1、貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療中的合理應(yīng)用,唐欲博 2015-8-18,1,.,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌確診時(shí)，大多數(shù)不可切除,50-60%的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，20-34%的結(jié)直腸癌患者伴有同時(shí)性肝臟轉(zhuǎn)移，其中80%-90%的患者為不可切除的肝轉(zhuǎn)移1-5,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012. 2. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Surg Onco

2、l. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006,2011年NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南,2,.,肝轉(zhuǎn)移灶切除是CLM患者獲得治愈的唯一機(jī)會(huì),肝轉(zhuǎn)移灶切除能顯著提高CLM患者的總生存率 未經(jīng)手術(shù)治療的CLM患者的5年生存率僅0-5%1,1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005,3,.,轉(zhuǎn)化治療使可接受根治性手術(shù)的mCRC患者增加一倍,85%的患者不

3、可切除,僅15%的患者可以切除,手術(shù)切除,轉(zhuǎn)化治療,轉(zhuǎn)化治療使接受手術(shù)切除的 mCRC患者 增加一倍,E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007,10-30% 轉(zhuǎn)化為可切,CLM,提高CLM患者手術(shù) 切除率、延長(zhǎng)生存期和改善預(yù)后,4,.,轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對(duì)手術(shù)安全性的影響,5,.,CLM灶切除率與接受轉(zhuǎn)化治療的有效率高度相關(guān),Folprecht G et al. Ann Oncol (2005),腫瘤轉(zhuǎn)移灶的切除率與接受治療后的有效率呈正相關(guān)。有效率越高，獲得手術(shù)

4、切除率也越高，患者獲得治愈的可能性也越高。,切除率,6,.,腫瘤微環(huán)境中的血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素,微環(huán)境（血管生成）對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用,7,.,貝伐珠單抗（Bev）首個(gè)抗血管生成藥物,重組、人源化 單克隆抗VEGF抗體,8,.,Bev作用于微環(huán)境,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏 組織壓，藥物遞送,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng),腫瘤血管的退化 切斷腫瘤細(xì)胞 營(yíng)養(yǎng)供給,安維汀,存活血管的正常化 血漿滲漏 組織間壓藥物遞送,抑制新生和再生血管的生長(zhǎng) 持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞,化療聯(lián)合安維汀 1 1 2 腫瘤治療的新理念,

5、Anti-angiogenesis 聯(lián)合抗細(xì)胞增殖的策略 （簡(jiǎn)稱(chēng) A+策略）,9,.,Bev聯(lián)合化療較單純化療提高CLM轉(zhuǎn)化治療的有效率,Hurwitz, et al. NEJM 2004; Hurwitz, et al. Oncologist. 2009 Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 ,Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010, Folprecht, et

6、 al. Lancet Oncol 2010, Garufi, et al. BJC. 2010,0%,20%,40%,60%,80%,100%,78%,60%,77%,82%,BOXER XELOX +Bev n=45,GONO FOLFOXIRI n=122,GONO+, FOLFOXIRI +Bev n=34,+ # 包括其他肝外轉(zhuǎn)移患者； 僅肝轉(zhuǎn)移患者；* ITT人群； :KRAS野生型人群；AVF2107研究為非選擇性人群的一線(xiàn)治療研究,45%,60%,43%,34%,40983 FOLFOX n=184,GONO FOLFIRI n=122,單純化療,化療+貝伐珠單抗,80%,GO

7、NO+,* FOLFOXIRI +Bev n=57,AVF2107* IFL+Bev n=402,AVF2107 IFL+Bev n=129,GONO FOLFOXIRI +Bev n=30,AVF2107研究,GONO研究,BOXER研究,10,.,Bev聯(lián)合化療提高CLM的R0切除率,* Bruera研究共納入50例非選擇性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，R0數(shù)據(jù)為所有非選擇性患者數(shù)據(jù) 術(shù)前最后應(yīng)用的化療方案中，70%為含奧沙利鉑方案，7%為含伊立替康方案，4%為同時(shí)含奧沙利鉑和伊立替康方案，12%為單用5FU/LV,Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberge

8、r, et al. JCO 2008 Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010,轉(zhuǎn)化治療的R0切除率,11,.,關(guān)注術(shù)前化療后病理反應(yīng)率的背景,在消化道腫瘤中，食管癌和直腸癌的術(shù)前治療與病人預(yù)后的關(guān)系已有明確的研究結(jié)果 術(shù)前化療后的病理反應(yīng)率能夠較為準(zhǔn)確的反映腫瘤對(duì)化療的反應(yīng) 術(shù)前化療后的病理反應(yīng)率與病人的DFS和OS可能呈正相關(guān) 關(guān)于CLM術(shù)前化療對(duì)預(yù)后的影響，目前正在引起廣泛的關(guān)注,12,.,病理緩解率CPR與預(yù)后相關(guān),Adam JCO 200

9、8;26(10):1635,完全病理緩解病人的生存,13,.,Adam的結(jié)論（引用研究原文）,CPR was observed in 4% of patients with CLM treated with preoperative chemotherapy. However, CPR may occur in almost one-third of objective responders age or= 60 years with metastases or= 3 cm and low CEA values. CPR is associated with uncommon high sur

10、vival rates.,Adam JCO 2008;26(10):1635,14,.,Bev聯(lián)合FOLFOX轉(zhuǎn)化治療顯著提高病理緩解率,42%,5%,32%,11%,9%,13%,59%,63%,病理緩解率 (%),p=0.007,p=0.011,FOLFOX,Bev+ FOLFOX,完全緩解: 無(wú)殘留細(xì)胞 大部分緩解: 149% 殘留細(xì)胞 微效: 50% 殘留細(xì)胞,大部分緩解 完全緩解,病理緩解率預(yù)測(cè)生存獲益2,1.Zorzi, et al. ASCO GI 2009; 2.Blazer, et al. JCO 2008; 3.Kishi , et al . Ann Surg Oncol.

11、 2010,15,.,Bev轉(zhuǎn)化療效小結(jié),提高有效率：70%80% 提高R0切除率：20%40% 提高病理緩解率：9%,16,.,轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對(duì)手術(shù)安全性的影響,17,.,轉(zhuǎn)化治療未必都能達(dá)到可切標(biāo)準(zhǔn),85%的患者不可切除,僅15%的患者可以切除,手術(shù)切除,轉(zhuǎn)化治療,仍有55%75%未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn),E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007,10-30% 轉(zhuǎn)化為可切,CLM,18,.,轉(zhuǎn)化治療藥物選擇的整體治療理念,在選擇治療藥物時(shí)，需要具備整體治療理念。 在制

12、定治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)事先計(jì)劃好在患者治療后病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或進(jìn)展情況下的更替治療方案； 應(yīng)制定好發(fā)生特定毒性反應(yīng)時(shí)的調(diào)整治療方案。 評(píng)價(jià)這些方案對(duì)個(gè)體患者的效果和安全性不僅僅必須考慮方案的組成，手術(shù)治愈的可能性，長(zhǎng)期生存、還需包括劑量、給藥計(jì)劃和途徑，以及患者的體力狀況。,19,.,mCRC轉(zhuǎn)化治療后可能存在多種轉(zhuǎn)歸,基于轉(zhuǎn)化治療后多種疾病轉(zhuǎn)歸 需從整體治療原則的角度考慮藥物選擇,化療 藥物,靶向 藥物,轉(zhuǎn)化治療方案,考慮選擇廣泛適用于各種轉(zhuǎn)歸的靶向藥物,NCCN guideline colon cancer 2012 v3,制定轉(zhuǎn)化治療策略，需要考慮轉(zhuǎn)化治療后各種轉(zhuǎn)歸的后續(xù)治療,20,.,MET

13、 Line 1st,Source: Synovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities,奧沙利鉑方案較常應(yīng)用于一線(xiàn)mCRC治療,21,.,根據(jù)整體治療原則，Bev廣泛適用于mCRC轉(zhuǎn)化治療各種轉(zhuǎn)歸的后續(xù)治療,NCCN指南指出， 如果轉(zhuǎn)化治療后達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后可繼續(xù)應(yīng)用原方案奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單 抗1治療； 如果未達(dá)可切標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)展，還可應(yīng)用原方案一線(xiàn)治療； 如果進(jìn)展可更換化療方案，繼續(xù)聯(lián)合貝伐跨線(xiàn)治療。,貝伐珠單抗可繼續(xù)用于轉(zhuǎn)化治療后行切除術(shù)患者術(shù)后治療,1.NCCN guideline coln cancer

14、2012 v3,22,.,Bev聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，中位無(wú)進(jìn)展生存超過(guò)10個(gè)月,10.7,10.4,10.8,11.2,中位無(wú)進(jìn)展生存期,臨床期試驗(yàn),臨床實(shí)踐 （大規(guī)模、前瞻性與觀察性試驗(yàn)）,CAIRO-21,NO169662,First BEAT3,BRiTE4,用藥方案,研究,貝伐珠單抗 +,FOLFOX /XELOX,XELOX,XELOX,XELOX,月,進(jìn)展前持續(xù)治療組,10個(gè)月,Tol, et al. NEJM 2009; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Kozloff,

15、 et al. Oncologist 2009,23,.,Bev聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，中位總生存達(dá)2129個(gè)月,觀察性研究,期臨床研究,貝伐珠單抗+,中位 OS (月),21.3,29.5,Saltz, et al. JCO 2008;2.Tabernero, et al. ASCO 2010；3.Kozloff, et al. Oncologist 2009； 4. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 5. Kubala, et al. ASCO GI 2010;,24,.,TML研究顯示

16、： Bev聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療方案交叉的二線(xiàn)化療方案顯著延長(zhǎng)PFS,PFS 估計(jì),時(shí)間 (月),06121824303642,處危險(xiǎn)患者 CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0,化療 (n=410) 貝伐珠單抗+化療 (n=409),4.1 個(gè)月,5.7 個(gè)月,未分層a HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p0.0001 (log-rank檢驗(yàn)),a主要分析方法；b根據(jù)一線(xiàn) 化療 (以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線(xiàn)PFS(9個(gè)月, 9個(gè)月)， 自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間 (42天, 42天), 基線(xiàn)EC

17、OG PS (0, 1)分層,25,.,TML研究顯示： Bev聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療方案交叉的二線(xiàn)化療方案顯著延長(zhǎng)OS,a主要分析方法；b根據(jù)一線(xiàn) 化療 (以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))，一線(xiàn)PFS(9個(gè)月, 9個(gè)月)， 自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間 (42天, 42天), 基線(xiàn)ECOG PS (0, 1)分層,中位隨訪(fǎng): 化療, 9.6個(gè)月 (范圍 045.5); 貝伐珠單抗+化療, 11.1個(gè)月 (范圍 0.344.0),26,.,轉(zhuǎn)化治療應(yīng)首先考慮療效 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備整體治療的理念 轉(zhuǎn)化治療應(yīng)考慮對(duì)手術(shù)安全性的影響,27,.,化療與肝臟損傷,Kneuertz et al. Ann Sur

18、g Oncol. 2011,化療時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，會(huì)導(dǎo)致,肝竇擴(kuò)張,脂肪變性,化療相關(guān)性脂肪性肝炎(CASH),28,.,Bev獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：減少化療誘導(dǎo)的mCRC患者肝竇損傷,Zorzi, et al. ASCO GI 2009,貝伐珠單抗不影響肝臟再生，保護(hù)患者使之不受化療誘導(dǎo)的肝臟毒性作用,100 80 60 40 20 0,肝竇損傷發(fā)生率(%),18 個(gè)周期,9個(gè)周期,18個(gè)周期,9個(gè)周期,FOLFOX,FOLFOX + 貝伐珠單抗,p=0.002,4/78(5%),4/24(17%),36/79(46%),22/38(58%),p=0.001,29,.,傷口愈合延遲和出血發(fā)生率,1. Ok

19、ines, et al. BJC 2009; 2. Gruenberger, et al. JCO 2008 3. Wong, et al. Ann Oncol 2011; 4. Kesmodel, et al. JCO 2008,30,.,正確選擇患者，規(guī)避不良事件發(fā)生,正確選擇合適的患者，對(duì)于具有下列情況的患者，不宜應(yīng)用貝伐珠單抗： 完全性腸梗阻 原發(fā)灶巨大潰瘍(4cm) 藥物無(wú)法控制的嚴(yán)重高血壓 活動(dòng)性消化道出血 具有先天性出血素質(zhì)或獲得性凝血病,31,.,合理應(yīng)用貝伐珠單抗，減少不良事件發(fā)生,臨床應(yīng)用時(shí)要注意貝伐珠單抗轉(zhuǎn)化治療時(shí)圍手術(shù)期的停藥，可有效避免或減少手術(shù)相關(guān)特殊并發(fā)癥如出血、血栓、傷口愈合障礙并發(fā)癥等的發(fā)生 手術(shù)前停藥不少于42天； 手術(shù)后不少于28天且需待傷口完全恢復(fù) 良好的監(jiān)測(cè)和管理，規(guī)避不良事件發(fā)生 如果出現(xiàn)腹痛，立即鑒別診斷，如診斷為胃腸道