1、第十一章 單基因遺傳病,.,2,單基因遺傳病包括分子病(molecular disease)和先天性代謝缺陷(inborn error of metabolism)。 分子病血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病等。 先天性代謝缺陷又稱為遺傳性酶病，主要指代謝過程中酶缺陷所導(dǎo)致的疾病。 單基因遺傳病絕大多數(shù)屬于常染色體隱性遺傳，少部分為X連鎖隱性遺傳，極少部分為常染色體顯性遺傳。,.,3,第一節(jié) 血紅蛋白病,一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)極其遺傳控制, Alfa beta gama delta epsilon zita pusai theta,.,4,第一節(jié) 血紅蛋白病,血紅蛋白發(fā)育演變,.,5

2、,第一節(jié) 血紅蛋白病,1. 單堿基置換： HbS6(谷纈），AU：GAG GUG 單堿基置換除導(dǎo)致氨基酸替代外，也可能因終止密碼的提前出現(xiàn)或延遲出現(xiàn)，而導(dǎo)致肽鏈延長(zhǎng)或縮短。,二、血紅蛋白變異體與血紅蛋白病,（一）血紅蛋白變異體,2. 密碼子缺失或插入： （賴 纈) Hb Lyon 15 16 17 18 19 20 21 15 16 19 20 21 密碼子缺失或插入對(duì)肽鏈長(zhǎng)度影響取決于插入或缺失的密碼子數(shù)。,.,6,第一節(jié) 血紅蛋白病,3. 移碼突變： Hb tak146147位 CAC-UAA CAC-ACU-AA （終止） （蘇） 肽鏈由146aa變成157aa。 移碼突變有可能導(dǎo)致肽鏈

3、的延長(zhǎng)或縮短。,4. 融合基因：Hb Lepore,融合基因是由于減數(shù)分裂中同源染色體不等交換所致。,.,7,第一節(jié) 血紅蛋白病,（二）血紅蛋白病,1. HbS鐮形紅細(xì)胞貧血癥， 6(谷纈），純合子病情嚴(yán)重，雜合子低氧分壓下，紅細(xì)胞鐮變。 2. HbC6(谷賴），純合子輕度溶血性貧血，雜合子無(wú)癥狀。 HbS 和HbC之間的突變位點(diǎn)相同，因此為真等位基因，同一基因突變位點(diǎn)不同則位異等位基因。 3. HbM高鐵血紅蛋白血癥，（AD)，58(組酪)等，F(xiàn)e原子呈高鐵狀態(tài)，喪失了血紅素與氧的結(jié)合能力，導(dǎo)致組織缺氧。 4. Hb Bristol 67(纈天冬），血紅蛋白不穩(wěn)定，易變形沉淀而形成Heinz

4、小體。,.,8,第一節(jié) 血紅蛋白病,HbS,.,9,第一節(jié) 血紅蛋白病,三、珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）,由于珠蛋白合成減少或不能合成所致，分為型和型；缺失型和非缺失型。,(一)珠蛋白生成障礙性貧血 按照缺失的基因數(shù)目不同分為4種： 1. Bart胎兒水腫癥（-/-) 大部分珠蛋白為4，對(duì)氧親和力很高，致使組織嚴(yán)重缺氧，胎兒水腫。一般為流產(chǎn)或出生不久死亡。 2. Hb H?。?/-+） 患者發(fā)育早期部分珠蛋白為4，晚期部分為4，中度貧血。,.,10,第一節(jié) 血紅蛋白病,3. 標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血（-/+）（-+/-+） 輕度貧血。如果（-/+）（-/+）將有可能生出Bart胎兒水腫癥患兒。

5、4. 靜止型地中海貧血（-+/+） 無(wú)臨床癥狀。,Bart胎兒水腫癥患兒,.,11,第一節(jié) 血紅蛋白病,.,12,第一節(jié) 血紅蛋白病,（二） 珠蛋白生成障礙性貧血(AR) 1. 0珠蛋白生成障礙性貧血（-/-） 重型，出生時(shí)正常，半周歲發(fā)病，過剩的珠蛋白沉淀為包含體。 2. +珠蛋白生成障礙性貧血（-/+） 輕度貧血，無(wú)明顯臨床癥狀。,地貧患兒的地中海面容和肝脾腫大,.,13,第二節(jié) 血漿蛋白病,（一）血友病A(XR) 自發(fā)性、反復(fù)出血不止。由于AHC遺傳性缺乏所致。,凝學(xué)因子VIII,抗血友病球蛋白(VIII AHC) VIII因子相關(guān)抗原(VIII Agn) 促血小板粘附血管因子(VIII

6、 vWF),AHG位于Xq28，186kb，26個(gè)外顯子，編碼332個(gè)氨基酸，基因突變形式主要為核苷酸取代，缺失，倒位、插入和移碼突變。自1994年已報(bào)道的突變有174種，缺失有117種，插入有10種。,.,14,（二）血友病B(XR) 臨床癥狀與血友病A相同。 凝學(xué)因子IX功能喪失，編碼基因?yàn)镻TC基因，位于Xq27.1-q27.2。有8個(gè)外顯子，編碼415個(gè)氨基酸基因突變形式主要為核苷酸取代，缺失，插入和移碼突變。大部分為核苷酸取代。,（三）血友病C(AR) 由于第XI凝血因子缺乏所致，癥狀較輕，基因定位于15q11。,（四）血管性假性血友病 即促血小板粘附血管因子(VIII vWF)缺陷

7、所致，基因定位于12pter-p12，長(zhǎng)度為180kb，臨床癥狀較輕。,第二節(jié) 血漿蛋白病,.,15,第三節(jié) 膠原蛋白病,膠原占人體總蛋白20以上，由多種細(xì)胞合成。 組成膠原的多肽鏈有三種： 1、 2、3。 膠原蛋白病又稱為結(jié)締組織病，主要有： *成骨不全AD遺傳，發(fā)病率1/15000，分為I型和II型。 I型：骨質(zhì)疏松，易骨折，鞏膜藍(lán)色，牙生長(zhǎng)不齊，身材矮小。致病基因位于17q21.3和7q22.1，編碼的1蛋白178甘半胱，或末端移碼突變。 II型：致死性成骨不全。 1蛋白94甘半胱以及其他突變。,*Ehlers-Danlos綜合征(EDS)多種亞型，AD或AR，發(fā)病率1/5000，典型癥

8、狀是皮膚可過渡伸展，脆弱易碎，愈合差，骨關(guān)節(jié)易脫位。分子病因有多種。與多種膠原蛋白突變有關(guān)。,.,16,第四節(jié) 肌營(yíng)養(yǎng)不良,肌營(yíng)養(yǎng)不良,Duchenne muscular dystrophy, DMD Becker muscular dystrophy, BMD,DMD發(fā)病率為1/3300，呈XR遺傳，35歲開始發(fā)病，進(jìn)行性加重，20歲前死于呼吸衰竭和心力衰竭?；蛭挥赬q21.2，2500kb，是已知最大的基因，80個(gè)外顯子，蛋白質(zhì)分子量為427kD，稱為dystrophin。 DMD可發(fā)生多點(diǎn)缺失和突變。,BMD癥狀較DMD輕，和DMD同屬同一基因，但缺失范圍小，能合成一定量的dystro

9、phin。,DMD型患者腓腸肌肌肉切片顯示肌纖維大部分消失，而由大量脂肪和纖維組織所代替。,.,17,第五節(jié) 受體蛋白病,受體蛋白病是一類由于細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)受體缺陷，導(dǎo)致信號(hào)分子對(duì)細(xì)胞調(diào)節(jié)的變異，從而使機(jī)體產(chǎn)生的病理反應(yīng)。,家族性高膽固醇血癥AD, 19p13.1-13.2 家族性高膽固醇血癥（familial hyperchrolesterolemia，F(xiàn)H）是一種十分常見的脂類代謝失調(diào)的疾病?；颊哂捎诩?xì)胞膜上低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體遺傳性缺陷，導(dǎo)致血液中膽固醇含量升高，從而導(dǎo)致冠心病、心肌梗死。 此癥共有6種類型，分別決定于不同的位點(diǎn)。其中

10、2型是由于細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體缺陷而導(dǎo)致。,.,18,第五節(jié) 受體蛋白病,低密度脂蛋白受體與膽固醇合成,.,19,第六節(jié) 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病,肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilsons Disease)(AR) 1. 臨床癥狀：進(jìn)行性肝硬化，伴有基底神經(jīng)節(jié)豆?fàn)詈俗冃?，引起神?jīng)癥狀。 2. 病因：存在細(xì)胞膜上的與銅轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的ATP7B缺陷導(dǎo)致銅不能從細(xì)胞內(nèi)及時(shí)清除而在組織中沉積。 3. 基因定位：13q14.3,.,20,第七節(jié) 酶蛋白病,由于基因變異導(dǎo)致代謝酶的改變而引起的疾病。又稱先天性代謝病,.,21,第七節(jié) 酶蛋白病,氨基酸代謝病,.,22,第七節(jié) 酶蛋白病,1. 苯丙酮尿癥 (PKU)（AR） 193

11、4年首次發(fā)現(xiàn)，歐美地區(qū)發(fā)病率為1/16000。雜合子頻率為1/50-1/70。 主要癥狀：智力發(fā)育障礙，易激動(dòng)，好動(dòng)，肌張力高，共濟(jì)失調(diào)，小便和汗液有特殊氣味等。 PKU的檢查和防治: 患兒新鮮尿液可與氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)，形成綠色環(huán)，但陽(yáng)性率低。應(yīng)該應(yīng)用高效液相色譜法進(jìn)行血液苯丙氨酸濃度檢查。 早期確診后，應(yīng)給予低苯丙氨酸飲食，并維持終生。,.,23,第七節(jié) 酶蛋白病,惡性苯丙酮尿癥,二氫蝶呤還原酶的缺乏，使苯丙氨酸在體內(nèi)積累，導(dǎo)致惡性苯丙酮尿癥。,.,24,第七節(jié) 酶蛋白病,2. 尿黑酸癥(AR) 大量尿黑酸產(chǎn)生。機(jī)體中也積存了大量的尿黑酸，在結(jié)締組織中沉積，導(dǎo)致褐黃病，發(fā)展為關(guān)節(jié)炎。 基因

12、定位于3q21-23。發(fā)病率為1/250000。 3. 眼皮膚白化?。ˋR） 皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈淺蘭色。畏光，眼球震顫。暴露皮膚易生皮膚癌。 I型酪氨酸酶陰性。 II型酪氨酸酶陽(yáng)性。能合成褐黑色素，不能合成真黑色素，病因不明。 兩個(gè)白化病人婚配可能生出正常兒，因?yàn)橐粋€(gè)是I型，另一個(gè)為II型： aaBBAAbbAaBb,.,25,第七節(jié) 酶蛋白病,眼皮膚白化病,.,26,第七節(jié) 酶蛋白病,糖代謝病,.,27,第七節(jié) 酶蛋白病,半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因具有多態(tài)性：Gt+；GtD； gt，各種等位基因的組合酶活性不同。,患兒出生時(shí)正常，喂乳數(shù)天后發(fā)生嚴(yán)重吐奶，呈昏睡狀，繼而出現(xiàn)厭食和黃疸，生長(zhǎng)停滯，肝脾腫大。若繼續(xù)喂乳類和不及時(shí)治療，病情進(jìn)一步惡化，出現(xiàn)智力發(fā)育障礙，肝、腎損害加重，腹水，最終因肝功能衰竭或感染性休克而死亡。,.,28,第八節(jié) 1抗胰蛋白酶缺乏癥,1-抗胰蛋白酶(1-AT）廣泛存在于各種體液中，其作