1、.,1,第2節(jié) 免疫缺陷病與 自身免疫性疾病,.,2,* 免疫缺陷?。↖DD） 免疫系統(tǒng)因先天發(fā)育不全或后天因素所致免疫功能障礙所引起的疾病。 * 分類： 按其發(fā)病原因可分為：原發(fā)和獲得性免疫缺陷病 免疫缺陷病的共同特點： 對各種感染的易感性增加； 惡性腫瘤的發(fā)病率增高； 伴發(fā)自身免疫性疾?。?遺傳傾向,一、免疫缺陷病,.,3,1 原發(fā)性B細胞缺陷 2 原發(fā)性T細胞缺陷 3 聯(lián)合免疫缺陷 4 補體系統(tǒng)缺陷 5 吞噬細胞缺陷,(一) 原發(fā)性免疫缺陷病,.,4,1 原發(fā)性B細胞免疫缺陷,1）X-聯(lián)鎖無丙種球蛋白血癥 性聯(lián)無丙種球蛋白血癥 首先由Bruton報道，故又稱Bruton病。 * X連鎖隱

2、性遺傳，女性為攜帶者，男性發(fā)病； * X染色體上的Bruton酪氨酸激酶基因異常； *血清中各類Ig 水平明顯降低或缺失（IgG2g/L） *反復化膿性細菌感染,.,5,* 選擇性IgA缺陷是最常見的一種選擇性Ig缺陷，常染色體顯性或隱性遺傳 * 血清IgA50mg/L，分泌型IgA極低，IgG、IgM水平正?；蚵愿?* 臨床癥狀不明顯，可伴自身免疫或超敏反應,2）選擇性IgA缺陷,.,6,* X染色體上CD40L基因突變T細胞與B細胞協(xié)同作用受阻，B細胞不能增殖和Ig類型轉換，只能產生IgM。 *性聯(lián)高IgM綜合征（ HIM）患者多為男性 * 血清IgM增高或正常，但對TD-Ag 僅有弱的I

3、gM應答，IgG、IgA、IgE均明顯降低或缺乏，IgD正?；蛟龈?* 反復胞外細菌感染和某些機會感染 Ig類別轉換障礙,3）性聯(lián)高IgM綜合征,.,7,2 原發(fā)性T細胞缺陷,孕娠早期第III、IV咽囊神經嵴發(fā)育障礙，胸腺、甲狀旁腺、主動脈弓、唇和耳等發(fā)育不全。,1）DiGeorge綜合征（先天性胸腺發(fā)育不全）,.,8,* 胸腺上皮細胞發(fā)育不全，T細胞發(fā)育障礙，細胞免疫和T細胞依賴的抗體產生缺陷 * 易發(fā)生胞內寄生菌、病毒和真菌感染 * 胚胎胸腺移植治療該病有效,.,9,3 聯(lián)合免疫缺陷,（1）重癥聯(lián)合免疫缺陷病 （2）毛細血管擴張性共濟失調綜合征 4 吞噬細胞缺陷 粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥

4、 * 粒細胞減少癥：外周血嗜中性粒細胞1500/mm2 粒細胞缺乏癥：外周血嗜中性粒細胞幾乎缺如 * 病因：髓樣干細胞分化障礙 * 臨床表現(xiàn)：嚴重咽炎，多死于敗血癥或腦膜炎,.,10,吞噬細胞功能缺陷 * 趨化功能缺陷（懶白細胞綜合征） * 粘附功能缺陷（ 白細胞粘附缺陷LAD） * 殺菌功能缺陷（慢性肉芽腫病和Chediak-Higashi綜合征） 例： 慢性肉芽腫病，CGD 編碼NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷 吞噬細胞缺乏NADPH氧化酶 殺菌作用受阻 抗原持續(xù)存在 CD4+T細胞介導的DTH 形成肉牙腫,.,11,5 補體系統(tǒng)缺陷,補體固有成分缺陷 抗感染能力低下 易發(fā)化膿菌感染 補體調

5、節(jié)分子缺陷（C1NH缺陷） C2裂解失控，C2a蓄積 血管通透性增高 皮膚粘膜水腫 補體受體缺陷（DAF受體缺陷） 紅細胞缺乏DAF受體 對補體介導的溶解作用敏感 陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿,.,12,許多因素可以影響細胞免疫和體液免疫，導致免疫功能低下。常見的引起繼發(fā)性免疫缺陷的因素包括：營養(yǎng)不良；感染；藥物；腫瘤等。,（二）獲得性免疫缺陷病,繼發(fā)于某些疾病的免疫缺陷病 感染性疾病 非感染性疾病 醫(yī)源性免疫缺陷病,.,13,（二）獲得性免疫缺陷病 1、感染導致的免疫缺陷病,2、腫瘤 3、營養(yǎng)不良 4、醫(yī)源性因素,.,14,繼發(fā)性免疫缺陷綜合征 （AIDS）,.,15,* 發(fā)生在其他疾病基礎上或某些

6、理化因素、生物因素所致的免疫功能障礙，如照射、化療、某些病原微生物及寄生蟲感染、免疫系統(tǒng)惡性增生等。,* 獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)：是由HIV引起的免疫缺陷病，病人以CD4+細胞減少為主要特征，同時伴有反復機會感染、惡性腫瘤以及中樞神經系統(tǒng)退化。,概 述,.,16,傳染原 AIDS患者；HIV感染者； 傳播途徑 *性傳播:同性戀傳播多，約60% 70%；異性轉播較少，約20%； *注射途徑：靜脈吸毒約20%、輸血、血液制品3%； *母嬰垂直傳播； *其他：如器官移植、人工受精、醫(yī)護等；,.,17,AIDS的發(fā)病機理及免疫性 1. HIV易感細胞： * 主要是CD4+細胞，如 CD4+T

7、細胞、單核巨噬細胞、HIV在細胞內增殖，引起這些細胞病變或死亡，造成以CD4+T細胞缺損為中心的嚴重免疫缺陷。 * DC、神經膠質細胞以及神經元細胞等可少量表達CD4,亦可被HIV侵犯，并在細胞中輕度增殖，常造成相應系統(tǒng)感染致??；,.,18,2. HIV感染細胞機制 * CD4分子是HIV的主要受體，HIVgp120羧基端與CD4+細胞表面CD4分子的V1區(qū)高親和力結合； * 輔助受體的作用：融合因子(LESTR/CC-CKR)； * 親T細胞HIV 株進入靶細胞的輔助受體是LESTR,親MHIV株的輔助分子是CC-CKR-5或CC-CKR-4,均屬7tm受體家族。輔助受體與CD4 共同在HI

8、V感染的不同階段起著重要作用。 * 融合受體與HIV感染CD4-細胞有關； *FcR和補體受體的作用；,.,19,3. AIDS時CD4+細胞減少的機制 (1)HIV及其胞膜蛋白的直接致病作用 破壞靶細胞； *大量病毒芽生破壞細胞膜細胞溶解； *感染細胞內非整合性病毒DNA、mRNA和病毒核心抗原干擾細胞功能； *感染細胞表達的gp120與未感染細胞CD4分子結合細胞融合，形成合胞體多核巨細胞細胞膜通透性改變、細胞代謝異常細胞死亡； *病毒復制加速宿主淋巴樣組織破壞HIV釋放和外周血感染AIDS;,.,20,(2)對HIV感染細胞的特異性胞毒作用 * CTL的胞毒效應：CD8+CTL; CD4

9、+CTL; 可通過旁觀效應殺傷未感染的細胞； * ADCC及CDC效應殺傷HIV感染的靶細胞： CD4+T細胞吸附gp120+抗gp120抗體/補體 CD4+細胞溶解。,.,21,(3)HIV誘導細胞凋亡 * gp120或gp120-抗gp120抗體復合物使CD4分子交聯(lián)激活鈣通道胞內Ca+細胞凋亡； * gp120與未感染HIV的T細胞表面CD4分子交聯(lián)旁鄰CD4+ T細胞凋亡； * HIVgp160與CD4交聯(lián)fas表達靶細胞凋亡； * tat蛋白誘導HIV感染細胞對Fas介導凋亡敏感性； * HIV感染增加內源性細胞因子(TH2)分泌活化的TH細胞凋亡； * II型細胞因子(IL-4,

10、IL-10)促進CD8+細胞凋亡。,.,22,* HIVgp120及gp41蛋白結構與MHC-II類分子有同源性，抗gp120及gp41抗體與MHC-II類分子有交叉反應性； * HIVgp120與IL-2具有同源性，產生交叉反應抗體； * CD4+細胞表面有gp120抗原性改變自身免疫。 5. gp120干擾T細胞的抗原識別與激活 * 干擾CD4分子與MHC-II類分子的結合。,4. 自身免疫機制,6. HIV超抗原作用激活多克隆T、B細胞 * 過度激活CD4+T細胞細胞無反應性或死亡； * 激活多克隆B細胞B細胞功能紊亂，體液免疫功能,.,23,7. HIV對其他免疫細胞的損傷 HIV可感

11、染單核巨噬細胞，可損傷其殺傷、粘附、趨化及其抗原提呈能力。 8. HIV感染的自限性 * CD4分子的下降阻止超感染； * CD4分子的負表達阻止CD4與gp120交聯(lián)防止凋亡的發(fā)生； * CD8+細胞分泌HIV抑制因子抑制HIV吸附及穿入細胞。,.,24,潛伏期長，病程發(fā)展緩慢，臨床表現(xiàn)復雜與多樣性。 1. 急性感染 一過性傳染性單核細胞增多癥、癥狀起病急、非特異性癥狀。 2.無癥狀性感染 持續(xù)210年，血中Ab+, 無任何癥狀。 3. 持續(xù)性全身淋巴結腫大綜合征 直徑1cm+，持續(xù)3個月，無其他原因。 4. AIDS相關綜合征 * 具有非特異性癥狀，淋巴結腫大，持續(xù)一月以上的不規(guī)則發(fā)熱、盜

12、汗，體重下降達10%，腹瀉、肝脾腫大等； * 以上癥狀+神經系統(tǒng)癥狀。,HIV感染的臨床表現(xiàn),.,25,5. AIDS * 病人主要表現(xiàn)為細胞免疫功能明顯低下，淋巴細胞減少； * CD4/CD8比值倒值，遲發(fā)型超敏反應減弱或消失； AIDS典型的臨床表現(xiàn)為機會性感染、腫瘤和神經系統(tǒng)異常； 1）機會性感染 *病毒：CMV、EBV、HBV、HSV； *真菌：白色念珠菌、隱球菌； *原蟲：卡氏肺囊蟲、弓形蟲； *細菌：烏胞內分支桿菌； 2）惡性腫瘤 Kaposi肉瘤、Sarcoma, 淋巴瘤等。,.,26,實驗室檢查 1. 查抗體； 2. 查病毒：培養(yǎng)分離； 測RTE及病毒Ag； 病毒核酸。 3.

13、查細胞免疫功能：CD4/CD8比值,.,27,AIDS的防治 1. 加強AIDS的衛(wèi)生防疫管理 * 切斷傳播途徑； * 加強衛(wèi)生宣教； * 建全監(jiān)測系統(tǒng)； * 嚴格邊境檢疫； * 血液制品檢測； * 解除歧視。,.,28,2. 特異性預防疫苗的研制 * 基因工程亞單位疫苗：gp120, gp160, gp41的克隆、表達與效果考核； * 合成寡肽疫苗，如gp41； * 重組病毒載體疫苗； * 存在最大問題是HIV胞膜蛋白的變異,特別是gp120；,.,29,3. 抗HIV的藥物治療 * HIV RTE抑制劑： 高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)。 * 阻斷或抑制HIV對細胞內成分的利用；,*

14、 2-3雙脫氧核苷酸類似物、疊氮脫氧胸苷(AZT)及雙脫氧肌苷等藥物能干擾病毒DNA的合成，抑制HIV在體內增殖；,.,30,* 可溶性CD4分子可結合病毒阻止其對細胞的感染； * 可溶性CD4與細菌毒素的結合物可選擇性地殺傷有gp120表達的細胞； * 抑制HIV調節(jié)基因tat的反式激活功能的化合物，可阻止病毒的復制。,4. 基因工程生物制劑,.,31,.,32,.,33,Many immunodeficiency diseases are rooted in defective cell interactions or signaling pathways,.,34,免疫缺陷病的治療原則,應用抗生素和抗病毒藥物 應用免疫制劑 移植免疫活性細胞 基因治療,.,35,.,36,自身免疫（autoimmunity） 是指機體針對自身抗原產生的免疫應答。 自身免疫?。╝utoi