1、Meta分析的步驟與實(shí)例分析,曹邦偉 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 腫瘤科,1,Meta分析的步驟,選題 文獻(xiàn)檢索 數(shù)據(jù)提取 統(tǒng)計(jì)軟件應(yīng)用 結(jié)果判讀 論文書寫 相關(guān)的問(wèn)題與思考,2,Meta分析的基本要求,Meta分析的基本要點(diǎn)：對(duì)研究者既往知識(shí)面的要求 研究設(shè)計(jì)：需臨床專業(yè)知識(shí)及研究能力；需要計(jì)算機(jī)能力、文獻(xiàn)檢索能力、英語(yǔ)能力； 嚴(yán)格評(píng)價(jià)：需臨床流行病學(xué)知識(shí)； 統(tǒng)計(jì)分析：需既往選修數(shù)理統(tǒng)計(jì)課程或者有統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)； 結(jié)果解釋：需臨床專業(yè)及研究能力，客觀，理性； 基本原則與原始臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類似，原始試驗(yàn)以人為研究對(duì)象及單位，Meta分析以單個(gè)的臨床研究論文為研究對(duì)象及單位。,3,Meta分析的選

2、題,確定研究目的：注意事項(xiàng) 對(duì)于一些經(jīng)過(guò)大樣本、多中心合作的臨床試驗(yàn)已得到明確結(jié)論的，不必要再做Meta分析； 對(duì)已有明確結(jié)論，除非以后所發(fā)表的其他RCT文章有完全相反的結(jié)果，否則不必要再進(jìn)行此立題的Meta分析； 對(duì)于已經(jīng)驗(yàn)證明確的、或已經(jīng)成為定論的：HPV-宮頸癌、K-ras與西妥昔單抗、EGFR與TKIs等。 注意：要理解并承受最終的研究結(jié)果和最初的該研究目相反，甚至無(wú)意義的結(jié)果。,4,Meta分析的選題,確定研究目的：Meta-分析的條件 兩個(gè)以上的研究； 各研究之間的特性沒(méi)有可影響它們結(jié)果的差異； 各研究的結(jié)果采用相似的方法進(jìn)行測(cè)量； 各研究的資料都可用（當(dāng)有的資料僅部分可用時(shí)應(yīng)多加

3、小心）。,5,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：注意事項(xiàng) 全面性的概念以及不同層面的概念，例如地域、領(lǐng)域、方法等； 權(quán)威性、真實(shí)性、辛苦性與最終結(jié)果的可靠性，免遭自己與別人的質(zhì)疑； 熟練掌握文獻(xiàn)檢索的方法與技巧，包括各種文獻(xiàn)檢索網(wǎng)站、電子與傳統(tǒng)紙質(zhì)媒介。,6,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：中文網(wǎng)站，注意各個(gè)中文網(wǎng)站收集的文獻(xiàn)大部分重疊，但均未能全部覆蓋,7,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：中文網(wǎng)站，注意各個(gè)中文網(wǎng)站收集的文獻(xiàn)大部分重疊，但均未能全部覆蓋,8,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：中文網(wǎng)站，注意各個(gè)中文網(wǎng)站收集的文獻(xiàn)大部分重疊，但均未能全部覆蓋,9,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集

4、文獻(xiàn)：英文網(wǎng)站，Pubmed，未必有全文提供,10,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：英文數(shù)據(jù)庫(kù)，Elsevier，大部分有全文提供，但僅限于該集團(tuán)旗下雜志,11,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：英文數(shù)據(jù)庫(kù)， Springer，大部分有全文提供，但僅限于該集團(tuán)旗下雜志,12,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：英文數(shù)據(jù)庫(kù)， Wiley-Blackwell ，大部分有全文提供，但僅限于該集團(tuán)旗下雜志,13,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：英文數(shù)據(jù)庫(kù)， Nature Group，大部分有全文提供，但僅限于該集團(tuán)旗下雜志,14,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：英文數(shù)據(jù)庫(kù)， EBSCO ，大部分有

5、全文提供，但僅限于該數(shù)據(jù)庫(kù)旗下雜志,文獻(xiàn)最早可回溯至1975 年,15,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：英文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(首都醫(yī)科大學(xué)),16,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：英文文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(首都醫(yī)科大學(xué)),17,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：中文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(首都醫(yī)科大學(xué)),18,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：中文文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(首都醫(yī)科大學(xué)),19,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(首都醫(yī)科大學(xué)),20,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,文獻(xiàn)檢索：是一門專業(yè)，可在研究生階段選修相關(guān)課程，以及參加培訓(xùn)課程,21,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,收集文獻(xiàn)：藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，信息量大，更新迅

6、速,22,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,影響檢索效果的因素：影響查全率,從文獻(xiàn)存儲(chǔ)來(lái)看，主要有：文獻(xiàn)庫(kù)收錄文獻(xiàn)不全；索引詞匯缺乏控制和專指性；詞表結(jié)構(gòu)不完整；詞間關(guān)系模糊或不正確；標(biāo)引不詳；標(biāo)引前后不一致；標(biāo)引人員遺漏了原文的重要概念或用詞不當(dāng)?shù)龋?從情報(bào)檢索來(lái)看，主要有：檢索策略過(guò)于簡(jiǎn)單；選詞和進(jìn)行邏輯組配不當(dāng)；檢索途徑和方法太少；檢索人員業(yè)務(wù)不熟練和缺乏耐心；檢索系統(tǒng)不具備截詞功能和反饋功能，檢索時(shí)不能全面地描述檢索要求等。,23,Meta分析的文獻(xiàn)檢索,影響檢索效果的因素：影響查準(zhǔn)率,索引詞不能準(zhǔn)確描述文獻(xiàn)主題和檢索要求；組配規(guī)則不嚴(yán)密；選詞及詞間關(guān)系不正確；標(biāo)引過(guò)于詳盡；組配錯(cuò)誤； 檢索時(shí)所

7、用檢索詞（或檢索式）專指度不夠，檢索面寬于檢索要求；檢索系統(tǒng)不具備邏輯“非”功能和反饋功能； 檢索式中允許容納的詞數(shù)量有限；截詞部位不當(dāng)，檢索式中使用邏輯“或”不當(dāng)?shù)鹊取?24,Meta分析的文獻(xiàn)檢索后的納入,為使用當(dāng)前最佳證據(jù)而檢索：充分檢索,如對(duì)治療證據(jù)進(jìn)行檢索，一般： 首選Cochrane Library（CDSR） 不滿意 DARE， ACP Journal Club，EBM指南, Bandolier等 仍不滿意 MDELINE，EMBASE，CBMdisc等 還不滿意 指南、專業(yè)雜志、會(huì)議錄數(shù)據(jù)庫(kù)等,25,Meta分析的文獻(xiàn)檢索后的納入,影響納入文獻(xiàn)質(zhì)量的因素：很多,檢索到的文獻(xiàn)少，

8、因而遷就性納入； 部分文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)未在電子數(shù)據(jù)庫(kù)，未進(jìn)行圖書館的紙板雜志檢索； 立題寬泛不精確導(dǎo)致納入文獻(xiàn)龐雜，隨意刪除、舍棄文獻(xiàn)； 研究者就該立題專業(yè)把握度不夠，文獻(xiàn)納入有出入性偏倚； 原文取得困難的文獻(xiàn)沒(méi)有納入，可向作者M(jìn)ail索取原文； 非漢語(yǔ)、英語(yǔ)語(yǔ)種文獻(xiàn)的缺失。,26,Meta分析的文獻(xiàn)檢索-實(shí)例,文獻(xiàn)檢索：具體操作實(shí)例,中文檢索關(guān)鍵詞：準(zhǔn)確、無(wú)遺漏 英文檢索關(guān)鍵詞：部分中文期刊是英文版的，如中華-英文版等。,27,文獻(xiàn)的納入和排除： 經(jīng)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)得到139 篇文獻(xiàn)，閱讀文摘和標(biāo)題, 初步排除文獻(xiàn)81篇； 剩余58篇經(jīng)閱讀全文, 排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)39篇； 總共納入研究19篇

9、； 其中英文文獻(xiàn)4 篇，中文文獻(xiàn)15篇，發(fā)表年限為1996-2008。,Meta分析的文獻(xiàn)檢索-實(shí)例,28,Meta分析的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),影響Meta分析結(jié)果的重要因素：質(zhì)量評(píng)價(jià),使用低質(zhì)量方法可改變研究的結(jié)果； Meta-分析中納入低質(zhì)量研究有可能夸大治療效果； 評(píng)估偏倚對(duì)納入研究的質(zhì)量的影響及由此而造成的對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的影響； 如果被評(píng)價(jià)的文章在設(shè)計(jì)及執(zhí)行方面質(zhì)量太差，最好刪除；因?yàn)閷?duì)于這些有偏倚的資料和沒(méi)有意義的資料，不能寄托于Meta分析會(huì)得到可信的結(jié)論，反而會(huì)引起誤導(dǎo)； 如果納入文獻(xiàn)的質(zhì)量均較差，則建議放棄，否則辛辛苦苦做的工作被審稿人拒稿，會(huì)極大地浪費(fèi)時(shí)間和精力。,29,Meta分析的數(shù)

10、據(jù)提取,Meta分析數(shù)據(jù)的提取：一般原則,將原始研究中可用的資料提取出來(lái)，以免混亂，便于集中分析； 在提取過(guò)程中，對(duì)資料進(jìn)行質(zhì)量分析和評(píng)價(jià)； 將原始資料條理化，便于Meta分析作者對(duì)文獻(xiàn)中的具體工作進(jìn)行評(píng)價(jià)，以評(píng)估系統(tǒng)評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性； 多個(gè)Meta分析作者應(yīng)對(duì)質(zhì)量分析的一致性進(jìn)行自測(cè)； 根據(jù)立題時(shí)的目標(biāo)設(shè)計(jì)制定詳細(xì)的資料錄入表格。,30,Meta分析的數(shù)據(jù)提取,Meta分析數(shù)據(jù)的提取：基本要求,研究編號(hào)study ID 納入研究的一般信息 研究者的姓名authors 發(fā)表信息publication information 研究名稱title 納入研究的設(shè)計(jì)方法：平行設(shè)計(jì)(parallel des

11、ign)、交叉設(shè)計(jì)(cross-over design)、安慰劑對(duì)照（placebo control)；隨機(jī)方法adequate; unclear; inadequate 是否采用盲法（blind）； 有無(wú)失訪/丟失/退出（loss of follow-up/withdraw/drop-out),31,Meta分析的數(shù)據(jù)提取-實(shí)例,HPV與食管癌Meta分析數(shù)據(jù)的提?。夯緮?shù)據(jù),觀察對(duì)象(Participants) 總?cè)藬?shù)（食管癌、正常人） 亞組人數(shù)（高低發(fā)區(qū)、HPV不同檢測(cè)方法、不同對(duì)照、HPV亞型） 基線情況（年齡、性別等） 總結(jié)果Outcomes：總?cè)巳褐卸嗌倮净际彻馨⒍嗌傥搭净?亞

12、組結(jié)果Outcomes：亞組人群中多少例罹患食管癌、多少未罹患 列出原始研究的所有測(cè)量指標(biāo)，也可能是最后舍棄的（本研究中食管腺癌資料最終從表格中被舍棄）,32,Meta分析的數(shù)據(jù)提取-實(shí)例,33,Meta分析的數(shù)據(jù)提取,影響數(shù)據(jù)提取的因素：資料不全,對(duì)每篇進(jìn)入分析的文章主要內(nèi)容進(jìn)行描述，如治療方法的可比性、病人特點(diǎn)、疾病程度、并發(fā)癥、取材手段、檢測(cè)方法等； 不建議用文字描述記錄，建議略微復(fù)雜的表格登記，便于查找、補(bǔ)充、甄別； 務(wù)必注重整個(gè)立題文獻(xiàn)納入與數(shù)據(jù)提取過(guò)程的時(shí)效性，及時(shí)完成論文，否則滯后性的研究結(jié)果可能對(duì)臨床指導(dǎo)性的作用會(huì)推后。,34,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件

13、：很多,基礎(chǔ)級(jí)：Revman； 提高級(jí)：Meta-Disc、Meta-win、MetaLab、SPSS； 專業(yè)級(jí)：Stata、SAS。 應(yīng)根據(jù)個(gè)人的時(shí)間、實(shí)際學(xué)習(xí)操作能力、和對(duì)結(jié)果展示的期待作出適當(dāng)?shù)倪x擇。,35,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：基礎(chǔ)級(jí),36,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：提高級(jí)-Meta-View 3.1,37,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：提高級(jí)-Meta-Win,38,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：提高級(jí)-NCSS,39,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：提高級(jí)-SPS

14、S for windows,SPSS做Meta需要自己建模編程,40,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：提高級(jí)-Meta-DiSc,41,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：提高級(jí)-MATLAB(Matrix Laboratory),42,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：專業(yè)級(jí)-Stata,43,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算軟件：專業(yè)級(jí)-SAS (Statistics Analysis System),44,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,45,Met

15、a分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,46,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,47,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,48,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,49,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,50,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manage

16、r 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,51,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,52,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,53,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-軟件,Review Manager 5.0 (RevMan 5.0)：使用教程,54,異質(zhì)性檢驗(yàn)： Meta-分析前先做異質(zhì)性分析； 一般說(shuō)來(lái)，異質(zhì)性資料不能合并； 如合并分析顯示異質(zhì)性時(shí)，仔細(xì)分析異質(zhì)性原因和來(lái)源； 無(wú)異質(zhì)性資料合并采用固定效應(yīng)模型； 有異質(zhì)性資料合并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。,Meta分析

17、的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-異質(zhì)性分析,納入Meta分析研究的第一步：異質(zhì)性分析,55,異質(zhì)性檢驗(yàn)： 總20項(xiàng)研究之間異質(zhì)性檢驗(yàn)(X2= 94.78, P0.001)，說(shuō)明各研究之間存在異質(zhì)性； 各亞組之間異質(zhì)性檢驗(yàn)(P值均0.001)，說(shuō)明各亞組研究之間同樣均存在異質(zhì)性； 因此，總體或亞組分析研究均采用校正后的隨機(jī)效應(yīng)模型(REM, D-L法)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，計(jì)算合并OR值及其95%CI(表2) 。,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-實(shí)例,56,異質(zhì)性檢驗(yàn)： 總20項(xiàng)研究之間異質(zhì)性檢驗(yàn)(X2=94.78, P0.001), 說(shuō)明各研究之間存在異質(zhì)性；,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-實(shí)例,57,異質(zhì)性檢驗(yàn)： 各亞組之間異質(zhì)性檢

18、驗(yàn)(P值均0.001)，說(shuō)明各亞組研究之間同樣均存在異質(zhì)性； 因此，總體或亞組分析研究均采用校正后的隨機(jī)效應(yīng)模型( REM, D-L法)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，計(jì)算合并OR值及其95%CI(表2) 。,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-實(shí)例,58,Meta分析結(jié)果： 納入分析的20項(xiàng)研究資料中，食管癌患者HPV 陽(yáng)性感染率為52.95%、對(duì)照組HPV陽(yáng)性感染率為34.83% ； 綜合OR值為3.30( 95% CI: 2.13-5.11) ，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果(Z=5.36, P0.0001) ； 結(jié)果表明HPV 感染與食管癌的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；食管癌發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-實(shí)例,59,M

19、eta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算-實(shí)例,60,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,偏倚性檢驗(yàn)結(jié)果：發(fā)表性偏倚,識(shí)別方法: 漏斗圖 (funnel plot) 線性回歸法(Eggers test) 秩相關(guān)檢驗(yàn)(Beggs test) 剪補(bǔ)法 (trim and filling ) 失安全數(shù)等(fail-safe number)：需多少個(gè)陰性試驗(yàn)?zāi)苁菇Y(jié)果逆轉(zhuǎn),61,Meta分析的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算,偏倚性檢驗(yàn)結(jié)果：發(fā)表性偏倚,發(fā)表偏倚的可能原因: 雜志不愿發(fā)表陰性結(jié)果； 作者不愿發(fā)表陰性結(jié)果； 醫(yī)藥公司不愿發(fā)表陰性結(jié)果； 選擇某些易于出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的療效判斷指標(biāo)，發(fā)表機(jī)會(huì)增多； 陰性結(jié)果可能僅在學(xué)術(shù)會(huì)議公布一個(gè)結(jié)果摘要，不再發(fā)表全文（而這恰恰是應(yīng)該得到的文獻(xiàn)）。,62,偏倚性檢驗(yàn)結(jié)果： 采用Egger.s test方法進(jìn)行直線回歸，得出Egger.s偏倚系數(shù)( Bias coefficient)為1.215642(t=1.47, 95%CI:-0.5267296-2.958014