1、侵襲性真菌病（IFD）診斷與治療,1,內(nèi)容,感染與免疫 免疫低下人群IFD診斷 IFD臨床流行病學(xué) IFD治療,2,感染與免疫,感染-疾病,3,免疫功能低下人群感染與中毒癥狀,4,IFD與發(fā)熱,我們統(tǒng)計(jì)69例急性白血病化療期間確診、臨床診斷和擬診肺部IAD患者。19例無發(fā)熱，僅5例病人表現(xiàn)輕微寒戰(zhàn)。6例患者無任何不適，常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)肺部異常。 59例allo-HSCT后IFD原發(fā)感染或再激活患者，6例念珠菌敗血癥均有高熱，53例曲霉菌中有18例無發(fā)熱,5,內(nèi)容,感染與免疫 免疫低下人群IFD診斷 IFD臨床流行病學(xué) IFD治療,6,IFD診斷的四個(gè)組成部分,組織病理學(xué)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,7,I

2、FD診斷的四個(gè)級別,8,侵襲性真菌病(IFD)診斷分層標(biāo)準(zhǔn),血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂)，2013,9,宿主因素,血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂)，2013,10,臨床標(biāo)準(zhǔn),血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂)，2013,11,微生物標(biāo)準(zhǔn),直接檢查(細(xì)胞學(xué)、直接鏡檢或培養(yǎng)) 在痰、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷取物、竇吸取物中發(fā)現(xiàn)至少以下一項(xiàng)提示霉菌感染 發(fā)現(xiàn)真菌成分顯示為霉菌 培養(yǎng)提示霉菌 痰或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)培養(yǎng)新型隱球菌陽性或經(jīng)直接鏡檢細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌 間接檢查(檢測抗原或細(xì)胞壁成分)

3、 曲霉菌 血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液檢測半乳甘露聚糖抗原陽性 侵襲性真菌病(隱球菌病、接合菌病除外) 血清1，3-BD一葡聚糖檢測陽性 隱球菌莢膜多糖抗原陽性,血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂)，2013,12,目標(biāo) 證據(jù)遠(yuǎn)落后實(shí)踐,現(xiàn)在,將來,13,air crescent sign,halo sign,nodules,肺部曲霉菌典型的CT特征,cavity,cavity,air crescent,halo,2002,2007,sphenoid,14,Imaging in Hepatosplenic Candidiasis,A, coronal PE

4、T; B, coronal noncontrast CT; C, coronal PET/CT fusion; D, transaxial contrast CT.,15,Etiology for invasive fungal infection diagnosis,Culture-based methods Almost never diagnostic for invasive Aspergillus infections Helpful only with Candida, but even then 10% false negative Non-culture based metho

5、ds G , GM, PCR Still high false，negative rate,16,Diagnostic tools are available,17,真菌感染的非培養(yǎng)診斷方法,種特異性,屬特異性,真菌通用,18,G試驗(yàn)的評價(jià),診斷念珠菌感染 敏感性：84.4-100% 特異性：88% 診斷曲霉菌感染 敏感性：100% 假陽性: 紗布，某些血液透析的濾過器等,19,GM-test 曲霉感染檢測的影響因素,半乳甘露聚糖在血中存在時(shí)間短，建議： 高危人群每周至少檢測2次，動(dòng)態(tài)觀察 結(jié)合影象學(xué)、培養(yǎng)結(jié)果綜合分析診斷,哌拉西林/他唑巴坦 與其它細(xì)菌或真菌成分有交叉反應(yīng) 腸道中定植的曲霉釋

6、放GM進(jìn)入血液循環(huán) 多種含有谷物的食物中存在GM抗原，通過受損的腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致抗原血癥，化療并且出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎的更易發(fā)生這種吸收,假陰性,假陽性,20,標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化產(chǎn)物檢測 敏感性 特異性 標(biāo)本 全血 血清 活檢組織 BAL CSF,PCR檢測DNA,21,HRCT、PCR及GM試驗(yàn)對IA診斷的敏感性及特異性比較,CID 2007;45:e101-4,22,Histopathology,23,Puzzle diagnosis“,Culture,Microscopic Examination,Serology tests,Clinical features,CT,24,內(nèi)容,感染與免疫

7、 免疫低下人群IFD診斷 IFD臨床流行病學(xué)與診斷 IFD治療,25,嗨 Bud!,嗨 pal!,主要的參與者,機(jī)會(huì)感染,26,IFD-宿主因素,機(jī)會(huì)性疾病 免疫低下人群 原發(fā)病與病原菌,27,感染途徑,28,Epidemiology of invasive fungal infections in the intensive care unit,Infection. 2013 June; 41(3): 645653.,29,Risk factors associated with systemic candidiasis,Ann Med Health Sci Res. 2013 Apr-Ju

8、n; 3(2): 238244.,30,Results of autopsy after fluconazole prophylaxis for hematological malignancies,Kami et al. Brit J Haematol 2002; 117:40-6,31,血液系統(tǒng)惡性腫瘤,EORTC 1996,中性粒細(xì)胞減少時(shí)的念珠菌血癥 - 潛在疾病的影響,實(shí)體腫瘤,32,惡性血液病患者IFD的主要致病菌,Jutta Auberger,et al.Int J Hematol (2008) 88:508-515,33,侵襲性曲霉菌病的常見感染部位,34,臨床流行病學(xué)IFD診

9、斷的啟示,35,內(nèi)容,感染與免疫 免疫低下人群IFD診斷 IFD臨床流行病學(xué) IFD治療,36,IFI的分級治療策略（2009）,搶先治療(Probable) 具有實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（抗原/DNA/CT等） 而無臨床疾病的證據(jù)?,預(yù)防性治療 高危人群,經(jīng)驗(yàn)性治療(Possible) 持續(xù)的粒細(xì)胞缺乏伴有發(fā)熱 應(yīng)用廣譜抗生素?zé)o效,目標(biāo)治療(Proven) 具有感染和臨床疾病的證據(jù),37,IFD的分級治療策略（2013）,診斷驅(qū)動(dòng)治療 具有微生物學(xué)標(biāo)志（G/GM/PCR） 及影像學(xué)標(biāo)志而未達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),預(yù)防性治療 高危人群,經(jīng)驗(yàn)性治療(Possible) 持續(xù)的粒細(xì)胞缺乏伴有發(fā)熱 應(yīng)用廣譜抗生素?zé)o效,

10、目標(biāo)治療(Proven) 達(dá)到臨床診斷和確診標(biāo)準(zhǔn),38,侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)和 臨床抗真菌治療策略,39,預(yù)防分級,N. Stute, T. Zabelina, N. Fehse,et al., Caspofungin as secondary prophylaxis or therapy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation with a prior or ongoing history of systemic or invasive fungal infections. Cellular Therapy

11、 and Transplantation (CTT), Vol. 1, No. 2, 28 November 2008,40,預(yù)防分級,具有發(fā)生IFD高危因素的患者中，在出現(xiàn)感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染的發(fā)生 接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者 急性白血病初次誘導(dǎo)或挽救化療的患者 預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)大于1周(如骨髓增生異常綜合征)的患者 伴有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治療及造血干細(xì)胞移植的重癥再生障礙性貧血(再障)患者,對既往有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在真菌感染達(dá)到完全或部分緩解后再接受化療或造血干細(xì)胞移植并會(huì)導(dǎo)致長期中性粒細(xì)胞缺乏或重度免疫抑制時(shí)，給

12、予能夠覆蓋既往感染真菌的廣譜抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染的復(fù)發(fā)或新發(fā)IFD 再次預(yù)防的療程應(yīng)涵蓋患者中性粒細(xì)胞缺乏期、移植后至少3個(gè)月或至停用免疫抑制劑。 再次預(yù)防推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效的藥物,初級預(yù)防 (primary antifungal prophylaxis）,再次預(yù)防 (secondary antifungal prophylaxis),血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂)，2013,41,預(yù)防治療-針對IFD高危人群,造血干細(xì)胞移植受者 強(qiáng)化化療后伴中性粒細(xì)胞減少患者 實(shí)體器官移植受者(肺移植) 危重患者(ICU) 入住新生兒病房的早產(chǎn)兒

13、接受皮質(zhì)類固醇慢性治療的患者 艾滋病患者,Paolo Grossi. Prevention of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients: Universal or Targeted Prophylaxis? Presented at TIMM-4,18 - 21 October 2009,Athens, Greece,42,早期治療,早期治療包括經(jīng)驗(yàn)性治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療 早期治療十分重要，是降低IFD死亡率的關(guān)鍵因素 抗真菌藥物無效在誘導(dǎo)程度上與有藥晚有關(guān)？,43,134例念珠菌血癥,起始抗真菌治療與念珠

14、菌血癥預(yù)后的關(guān)系,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645,44,Lancet 355;423,2000.CID 1996,23; 608;Eur J Clin Micro Inf Dis 1999,18:42.Lancet 2000,35:423,早期經(jīng)驗(yàn)性治療顯著降低曲霉病死亡率,45,2009 NCCN 指南,不明原因發(fā)熱,持續(xù)4天以上經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療無效 的發(fā)熱患者，應(yīng)考慮加用具有抗霉菌 活性的抗真菌藥物,46,對于具有IFD危險(xiǎn)因素的患者在出現(xiàn)廣譜抗生素治療4-7天無效的持續(xù)不明原因的粒缺發(fā)熱或起初抗細(xì)菌有效但

15、3-7天后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，給予抗真菌治療 經(jīng)驗(yàn)治療以發(fā)熱為起始點(diǎn)，不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù),經(jīng)驗(yàn)性治療策略,47,72h應(yīng)用是否更好,48,經(jīng)驗(yàn)向目標(biāo)治療轉(zhuǎn)化,尋找證據(jù) 定期療效評估 無證據(jù)者以非特異性表現(xiàn)做為終止治療指針,49,Antifungal Therapy:The Last 50 Years,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,# of drugs,Year,2006,50,Timeline of systemic antifungal dr

16、ugs,Mayo Clin Proc. 2011 August; 86(8): 805817,51,Sites of action and mechanisms of systemic antifungal agents,Mayo Clin Proc. 2011 August; 86(8): 805817,52,Spectrum of action of systemic antifungal agents,AMB = amphotericin; ANID = anidulafungin; CAS = caspofungin; 5-FC = flucytosine; FLU = fluconazole; ITRA = itraconazole; MICA = micafungin; POSA = posaconazo