1、ARB/HCTZ作為起始聯(lián)合用藥的療效，安全性及靶器官保護作用,固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥,1,2,ARB/HCTZ起始聯(lián)合治療高血壓,3,內(nèi) 容,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保護作用,4,43.9%的患者仍然接受單藥降壓治療,起始使用聯(lián)合降壓治療或單片復方制劑的患者僅21%,China STATUS人群藥物治療情況(66.1%為二級以上高血壓患者）,胡大一 等 中華心血管病雜志2010.3;230-8,依從性差、單藥療效不佳、未及時聯(lián)合治療等 是血壓難以達標的重要原因,注：一項對17個國家的1259位全科醫(yī)生進行的全球性調(diào)查研究,醫(yī)生比例 %,24,26,3

2、4,41,72,0,20,40,60,80,依 從 性 差,未及時聯(lián)合治療,單藥 療效 不佳,無法 耐受 加量 副作用,劑量 調(diào)整 繁瑣,血壓不達標原因調(diào)查,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,序貫治療 指采用不同機理藥物輪換治療，依據(jù)升壓機理尋找對具體患者進行針對性治療的一種藥物 存在問題 費時長 療效低 理論缺陷 治療依從性差,階梯治療 采用固定模式從單一藥物開始，逐步增量或/和聯(lián)合另一藥物進行治療。較序貫療法加快了達標速度 存在問題 個體化差 單純模式（理論缺陷）

3、治療依從性差,不合時宜的序貫治療和階梯治療,比較單藥加量或自由聯(lián)合FDC起始治療顯著提高達標率,30,40,50,60,70,80,達標患者比例 (%),52.7,64.7,固定復方制劑起始治療,單藥加量或 自由聯(lián)合,P=0.026,Feldman RD. et al. Hypertension 2009;53:646-53,血壓達標：糖尿病或腎病患者血壓130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,21%,F C+A A+D C+B C+D,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,2級以上高血壓患者或血壓超過目標值20/10mmHg推薦FDC

4、制劑作為起始聯(lián)合用藥,確診高血壓,血壓160/100mmHg 低?；颊?血壓 160/100mmHg ； 或高于目標血壓20/20mmHg的高?；颊?對象：,第一步,第二步,加其它降壓藥，如可樂定等,第三步,聯(lián)合治療,單藥治療,2010版中國高血壓防治指南,C+A A+D C+D C+B F,中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;39(7):579-616,ARB/HCTZ是眾多指南推薦的優(yōu)化組合,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.,Gradman AH, et al. Comb

5、ination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50.,Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.,中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;39(7):579-616,2010ASH聯(lián)合治療專家共識,ACEI+利尿劑 ARB+利尿劑 ACEI+CCB ARB+CCB,+,+,+,+,ACEI,利尿劑,ARB,CCB,ACEI,CCB,2009日本高血壓學會指南ARB+利尿劑是首選的聯(lián)合降壓方案之一,2010年中國高血壓防治指南,我國

6、臨床主要推薦應用的的聯(lián)合治療方案包括ACEI或ARB加噻嗪類利尿劑,2009ESH高血壓指南再評價： 有直接循證證據(jù)的組合,Preferred combination,固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥,1,2,ARB/HCTZ起始聯(lián)合治療高血壓,3,內(nèi) 容,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保護作用,4,Losartan/hydrochlorothiazide combination vs. high dose losartan in patients with morning hypertensiona prospective, randomized, open-lab

7、eled, parallel-group,multicenter trial,Tamenobu Ueda, Hisashi Kai and Tsutomu Imaizumi, on behalf of the MAPPY Study Investigators Hypertension Research (2012), 17,氯沙坦/HCTZ聯(lián)合用藥 對比大劑量氯沙坦 治療清晨高血壓,研究目的：比較氯沙坦/HCTZ聯(lián)合用藥和大劑量氯沙坦治療清晨高血壓的療效和安全性 試驗設計：多中心，前瞻性，隨機，盲終點，平行對照研究 入選患者：門診診治的清晨高血壓患者(不同日期，7日測量，測量家庭自測血壓SB

8、P135mmHg或/和DBP 85mmHg) 治療分組：50mg氯沙坦/12.5mgHCTZ組和100mg氯沙坦組,研究概述,氯沙坦/HCTZ起始聯(lián)合降壓顯著,清晨血壓下降 (mmHg),夜間血壓下降 (mmHg),診室血壓下降 (mmHg),P0.001,氯沙坦50mg/HCTZ 12.5mg，n=99,P0.001,P0.001,氯沙坦100mg，n=97,氯沙坦/HCTZ起始聯(lián)合達標率高,清晨血壓達標率 (%),夜間血壓達標率 (%),診室血壓達標率 (%),氯沙坦50mg/HCTZ 12.5mg，n=99,氯沙坦100mg，n=97,P0.001,P0.05,P0.01,氯沙坦/HCT

9、Z起始聯(lián)合降低尿蛋白,血尿酸mg/dL),氯沙坦50mg/HCTZ 12.5mg，n=99,氯沙坦100mg，n=97,P0.001 vs 高劑量組,8.0,6.0,4.0,2.0,基線,治療后,#,*,#,P0.001 vs 基線,尿蛋白排泄率 logUACR,P0.05 vs 高劑量組,2.5,2.0,1.5,1.0,基線,治療后,#,#,*,氯沙坦/HCTZ聯(lián)合用藥和大劑量氯沙坦單藥治療 更好降低清晨血壓、夜間血壓和診室血壓 降壓達標率更高 降低尿蛋白,研究結論,Expedited blood pressure control with initial angiotensin II an

10、tagonist/diuretic therapy compared with stepped-care therapy in patients with ambulatory systolic hypertension,Yves Lacourcire MD, Luc Poirier BPharm MSc, Jean Lefebvre BPharm MSc Can J Cardiol Vol 23 No 5 April 2007,ARB/HCTZ起始聯(lián)合治療比階梯治療 更快控制動態(tài)收縮壓,研究目的：針對動態(tài)收縮壓升高的2級和3級高血壓患者，氯沙坦/氫氯噻嗪固定復方初始治療,比常規(guī)階梯治療，是否

11、能更快控制血壓，是否可以使用更少種類的藥物 試驗設計：單中心，前瞻性，隨機，盲終點，平行對照研究 入選患者：121例，50歲以上的2級或3級高血壓（坐位收縮壓160-220mmHg），且平均日間動態(tài)收縮壓大于135mmHg,研究概述,用藥方案,（氯沙坦/氫氯噻嗪起始聯(lián)合，n=60）,（氫氯噻嗪階梯治療，n=61）,以平均日間動態(tài)收縮壓大于130mmHg為標準進行滴定加量或加用其他藥物,氯沙坦/HCTZ起始聯(lián)合起效更快,24小時動態(tài)收縮壓血壓下降 (mmHg),診室收縮壓血壓下降 (mmHg),6周,12周,18周,6周,12周,18周,氯沙坦/氫氯噻嗪起始聯(lián)合，n=60,階梯治療，n=61,*

12、P0.0001,*P0.01,*P0.5,氯沙坦/HCTZ起始聯(lián)合起效快，控制率高,達標率：平均日間動態(tài)收縮壓小于130mmHg的患者百分數(shù),P=0.02*,P=0.03*,P=0.008*,70,60,50,40,30,20,10,0,起始聯(lián)合，n=60,階梯治療，n=61,%,動態(tài)血壓達標率(%),6周,12周,18周,氯沙坦/HCTZ起始聯(lián)合控制血壓達標 使用降壓藥物種類更少,針對動態(tài)收縮壓升高的2級和3級高血壓患者， 氯沙坦/HCTZ固定復方初始治療,比常規(guī)階梯治療 能更快控制血壓， 降壓達標率更高 更少的患者使用第3種藥物,研究結論,收縮壓血壓達標率（%）,Shimosawa T,

13、et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,20,30,40,50,60,70,80,10,40%,38%,33%,63%,0,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,65歲以上,整體,氯沙坦/氫氯噻嗪 vs.ARB+CCB血壓達標率更高,a分級定義為基線ISH的嚴重程度； ISH 定義為平均收縮壓140 到 200 mmHg 而舒張壓為 70到 89 mmHg.B按需要50 mg氯沙坦 增至 50 mg氯沙坦 /氫氯噻嗪12.5 mg 或到氯沙坦 /氫氯噻嗪100/25 mg.,一級(140159 mmHg)a,12周后收

14、縮壓自基線改變(mmHg),氯沙坦/氫氯噻嗪b 安慰劑,n=32P=NS,n=31,n=98與安慰劑相比，P0.001,n=95,n=27與安慰劑相比，P0.001,n=25,二級(160179 mmHg)a,三級(180200 mmHg)a,35,30,25,20,15,10,5,0,10.6,4.6,8.3,19.2,8.2,28.4,Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101107.,氯沙坦/氫氯噻嗪使中至重度ISH患者血壓顯著下降,收縮壓,舒張壓,P0.001,P0.001,P=0.002,P0.001,

15、第12周,第16周,患者達標率(%),第12周,第16周,患者(%),0,20,40,60,100,80,0,20,40,60,100,80,65.4,75,43.6,38.5,67,76.4,49.5,38.1,(n=107),(n=110),(n=104),(n=104),(n=109),(n=106),(n=111),(n=105),氯沙坦/氫氯噻嗪100/12.5 mg,安慰劑,氯沙坦/氫氯噻嗪100/25 mg,安慰劑,氯沙坦/氫氯噻嗪100/12.5 mg,安慰劑,氯沙坦/氫氯噻嗪100/25 mg,安慰劑,氯沙坦起始劑量為50 mg每天一次，逐步增加至100 mg每天一次，氯沙坦

16、/氫氯噻嗪100/12.5 mg及氯沙坦/氫氯噻嗪100/25 mg。請參閱推薦增加劑量的完整信息,氯沙坦/氫氯噻嗪 使更多肥胖患者血壓達標,氯沙坦/HCTZ與ARB/CCB在 鹽敏感高血壓患者中的療效比較,Shimosawa, T et al. Hypertens Res 2007; 30（9）: 831-837.,-20,-15,-10,-5,0,-25,氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,SBP降(mmHg),氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,老年患者(65),全體,患者：坎地沙坦無應答(65歲以下患者BP130/8

17、5 ，65歲以上BP140/90) .n=31. 方案：坎地沙坦8mg轉換至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg(n=16) 或坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg(n=15) 治療16周,血壓達標率(%),固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥,1,2,ARB/HCTZ起始聯(lián)合治療高血壓,3,內(nèi) 容,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCTZ的靶器官保護作用,4,ARB + HCTZ,增強降壓療效,靶器官保護作用,抵消或減少不良作用,ARB降低利尿劑引起的低血鉀,血容量,心輸出量,腎血流量,RAS ,體位性低血壓,GFR ,腎前性氮質(zhì)血癥,腎小管尿酸和鈣的重吸收,醛固酮,低血鉀,糖耐量,LDL-C

18、 ,血尿酸,血鈣,ARB/ACEI,美國糖尿病學會(ADA 2010)指南推薦使用ARB+利尿劑聯(lián)合治療,糖尿病合并高血壓患者的藥物治療方案首選血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。 若其中的一種不能耐受，可以另一種替代。 為更好的控制血壓，當患者腎小球濾過率（GFR）30mlmin/1.73 m2，可加用噻嗪類利尿劑；當患者GFR30 mlmin/1.73 m2，可加用髓袢類利尿劑。,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Sup 1): S11-61.,氯沙坦/氫氯噻嗪不影響血鉀水平,與基線相

19、比，血鉀水平無顯著性差異,Saruta T, et al. Hypertens Res 2007;30:729-39.,Hamada T et al. Prog Med 2007;27 (2) :353-357.,*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline,7,6,5,0,8,5.7,5.7,*,6.3,5.3,基線,治療后,基線,治療后,替米沙坦40mg/ HCTZ12.5mg,氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg,纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg,基線,治療后,氯沙坦50mg/ HCTZ12.5mg,基線,治療后,患者：纈沙坦80mg/日治療4周以上未達標的高血壓患者

20、(n=25) 方案：纈沙坦80mg隨機轉換成氯沙坦 50mg/ HCTZ12.5mg (n=11) 或纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg (n=14) 并且觀察12周,*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline,患者：血清尿酸正常的原發(fā)性高血壓患者 (n=24) 方案：氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(n=12） 或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治療4-8周,Komatsu O. Ther Res 2010; 31(3) : 375-379.,與其他ARB /氫氯噻嗪相比氯沙坦/氫氯噻嗪不影響尿酸水平,海捷亞初始治療中度高血壓耐受性良好,Li Y, et

21、al. IJCP. 2003; 57(8): 673-7.,氯沙坦/HCTZ與氯沙坦單藥治療的不良反應相似，患者均能良好耐受，無患者因臨床不良事件退出治療，也未發(fā)生嚴重不良事件,臨床不良事件,氯沙坦/HCTZ,(n=89),氯沙坦,(n=90),患者，n(%),一次或更多不良事件,藥物相關不良事件,嚴重不良事件,由于不良事件停藥,實驗室不良事件,氯沙坦/HCTZ,(n=86),氯沙坦,(n=87),患者，n(%),一次或更多不良事件,藥物相關不良事件,嚴重不良事件,由于不良事件停藥,33(37.1),7(7.9),0,0,28(31.1),3(3.3),1(1.1),2(2.2),12(14.

22、0),8(9.3),0,1(1.2),17(19.5),7(8.0),0,0,海捷亞初始治療重度高血壓安全性與單藥治療相似,Salerno CM, et al. J Clin Hypertens. 2004;6:614620.,氯沙坦/HCTZ的臨床不良事件、嚴重不良事件、腎不良事件(血肌酐升高)(0.5% vs 1.1%)發(fā)生率低于氯沙坦單藥治療,氯沙坦/HCTZ,(n=393),氯沙坦,(n=192),患者數(shù)量,一次或更多不良事件,藥物相關不良事件,嚴重不良事件,由于不良事件停藥,(43.3),n,(%),n,(%),由于藥物相關不良事件停藥,首次給藥后總臨床不良事件,170,(6.6),

23、26,(15.8),62,(1.0),4,(1.8),7,(0.8),3,(52.6),101,(8.9),17,(16.7),32,(3.6),7,(3.6),7,(1.6),3,-9.35(-17.79 to-0.74),估計差異 (95%CI),-2.24(-7.52 to 2.12),-0.89(-7.65 to 5.17),-2.63(-6.37 to -0.19),-1.86(-5.66 to 0.76),-0.80(-3.77 to 0.98),固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥,1,2,ARB/HCTZ起始聯(lián)合治療高血壓,3,內(nèi) 容,ARB/HCTZ的安全性,ARB/HCT

24、Z的靶器官保護作用,4,氯沙坦/HCTZ逆轉左室肥厚,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,相對基線改變值 (%),氯沙坦,阿替洛爾,P0.0001,P0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦/HCTZ逆轉左室肥厚 優(yōu)于氨氯地平,相對基線改變值,左心室重量(g),左心室重量指數(shù)(g/m2),相對基線改變值,P=0.003,P=0.01,NS,NS,氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg),氨氯地平(10mg),B. Martina et al Car

25、diology 1999;92:110114,J Am Coll Cardiol 2005;45:712-9,氯沙坦/HCTZ減少新發(fā)房顫,Adding thiazide to a renin-angiotensin blocker improves left ventricular relaxation and improves heart failure in patients with hypertension,Hiroshi Ito, Katsuhisa Ishii, Hajime Kihara, et al Hypertension Research (2012) 35, 9399;

26、,RAS阻斷劑加用噻嗪利尿劑改善高血壓患者的左室心肌松弛性和心衰狀態(tài),研究目的：高血壓伴舒張功能不全患者，把ACEI或ARB換為氯沙坦/HCTZ后對左心室前負荷和松弛性的影響 試驗設計：入選20-80歲，1級或2級原發(fā)性高血壓病史，服用ACEI或ARB至少4周以上但血壓未達標(130/80mmHg)，超聲心動圖結果顯示伴有舒張功能不全的患者(二尖瓣環(huán)舒張期速度8 cms-1)。 用藥方案：把ACEI或ARB換為氯沙坦50mg/HCTZ 12.5mg，治療24周。 主要終點：舒張期二尖瓣環(huán)間隔部運動速度(e)的改變和二尖瓣口流速與e的比值(E/e)的改變。,研究概述,ARB或ACEI換用氯沙坦/HCTZ 改善降壓效果及心臟功能,ARB或ACEI換用氯沙坦/HCTZ 心功能改善與收縮壓下降的關系,收縮壓下降值區(qū)間 Q1：7235mmHg in，Q2：3422mmHg， Q:3：2113mmHg ，Q4：1227mmHg,e和E/e的改變與 NYHA分級和HsCRP水平有關,高血壓伴舒張功能不全患者， ACEI或ARB不能達標后換用氯沙坦/HCTZ - 顯著降低血壓 - 顯著改善左室心肌松弛性 - 顯著改善心衰狀態(tài),研究結論,氯沙坦/HCTZ(5