1、.,1,第十二章腫瘤遺傳學(xué),.,2,腫瘤是指一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物。 腫瘤遺傳學(xué)是研究腫瘤發(fā)生與遺傳因素之間關(guān)系的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分支。,.,3,已知約1%是遺傳性腫瘤，99%發(fā)生在體細(xì)胞，為散發(fā)性腫瘤，所以這是一種體細(xì)胞遺傳病。 癌基因和腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)，是人們對(duì)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)理有了進(jìn)一步的了解。,.,4,第一節(jié)癌家族綜合征,癌家族綜合征 （cancer family syndrome） -是指一個(gè)家系中有多個(gè)成員患有惡性腫瘤，其原因可以是遺傳的，稱遺傳性癌；也可以是環(huán)境中致癌因素引起的。 法國(guó)醫(yī)生Broca最早進(jìn)行調(diào)查。,.,5,經(jīng)過(guò)80多年調(diào)查，7代842個(gè)成員95個(gè)患者，

2、共發(fā)113個(gè)癌，以結(jié)腸癌為主(48人)，此外有子宮內(nèi)膜癌18人 、胃癌等等，符合AD遺傳特點(diǎn).,.,6,Li-Fraumeni綜合征家族,（以乳腺癌和骨肉瘤為主）,.,7,第二節(jié) 染色體異常與腫瘤,一、腫瘤的染色體異常 （一）腫瘤的染色體數(shù)目異常 多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有染色體異常，多為非整倍體，且決定其預(yù)后。,.,8,（二）腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常 腫瘤細(xì)胞中形成的特殊結(jié)構(gòu)異常的染色體,能穩(wěn)定遺傳，稱為標(biāo)記染色體（marker chromosome）。,非特異性：少數(shù)腫瘤，無(wú)代表性 特異性：出現(xiàn)在某一類腫瘤，有代表性,.,9,1960年，Nowell等發(fā)現(xiàn)慢性髓細(xì)胞白血病，有一個(gè)小于G組的染色體，Ph染

3、色體(費(fèi)城染色體) 。 為9號(hào)染色體與22號(hào)染色體易位后重組的22號(hào)染色體。,二、Ph染色體及其意義,.,10,.,11,臨床意義： 慢性粒細(xì)胞性白血病有較強(qiáng)特異性，診斷依據(jù)。 早期診斷價(jià)值。 判斷治療效果的指標(biāo)。Ph-陰性預(yù)后差。,.,12,三、腫瘤中其他特異性的標(biāo)記染色體,Burkett淋巴瘤14q+ t(8;14)(q24;q32) 腦膜瘤22q-; -22 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q14- Wilms瘤del(11p1314),.,13,第三節(jié) 癌基因,癌基因（oncogenes）：是能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。 癌基因受到致癌因素作用被活化并發(fā)生異常時(shí)，才導(dǎo)致細(xì)胞癌變。,.,14,一、癌基因

4、的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別,最早是Rous發(fā)現(xiàn)的病毒：雞肉瘤病毒，稱Rous肉瘤病毒（Rous sarcoma virus，RSV）， 其中有特殊轉(zhuǎn)化基因，稱病毒癌基因v-oncogene 因此而獲1966年醫(yī)學(xué)和生理諾貝爾獎(jiǎng)。,.,15,1970年證實(shí)是Rous肉瘤病毒基因組有能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的基因， 即被稱為v-src (sarcoma gene)的病毒癌基因。是人類證明的第一個(gè)癌基因。 1976年，在正常雞細(xì)胞的基因組中有與v-src高度同源的細(xì)胞癌基因（c-src）。 研究表明，反轉(zhuǎn)錄病毒基因組所攜帶的癌基因順序并非起源于病毒本身，野生的病毒并不帶有癌基因，v- onc起源于c- onc 。

5、,.,16,細(xì)胞癌基因（c-onc）： 來(lái)自細(xì)胞的能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 原癌基因（proto-oncogene），正常細(xì)胞中的src基因，它們具有轉(zhuǎn)化的潛能，可被激活成為癌基因。,.,17,二、原癌基因的分類,（一）生長(zhǎng)因子 以sis為代表的生長(zhǎng)因子類。 刺激靜止期或G0期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化。 （二）生長(zhǎng)因子受體 是與生長(zhǎng)因子結(jié)合，激活受體內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，觸發(fā)細(xì)胞一系列反應(yīng)。,.,18,（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子 （四）轉(zhuǎn)錄因子 這些基因編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，可直接調(diào)節(jié)其它基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞增殖。 （五）細(xì)胞凋亡調(diào)控因子,.,19,包括點(diǎn)突變、移碼突變、基因重排。

6、 例如：膀胱癌，癌基因ras12位密碼子GGC（甘）GTC（纈），結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。,（一）基因突變：,三、細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制,.,20,（二）基因擴(kuò)增： 原癌基因數(shù)量增加或表達(dá)活性增強(qiáng)，產(chǎn)生過(guò)量的表達(dá)蛋白，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。 在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見(jiàn)到的雙微體（double minutes）就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。,.,21,.,22,（三）染色體重排：,易位導(dǎo)致癌基因的重排或融合，使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至某些強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被活化，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 1、原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活 如Burkitt淋巴瘤，85%患者腫瘤細(xì)胞中存在t（8；14）（q2

7、4；q32），使原癌基因MYC轉(zhuǎn)錄活性明顯增高。,.,23,染色體易位使原癌基因和其他基因重排產(chǎn)生融合基因，從而表達(dá)異常的蛋白使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。 例如慢性粒細(xì)胞白血病9；22易位，成Ph費(fèi)城染色體，形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。,2、融合基因產(chǎn)生,.,24,9q,22q,C-BCR基因(130kb),C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）,C-abl：一種淋巴細(xì)胞原癌基因 。bcr蛋白參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié),.,25,腫瘤抑制基因（tumor-suppressor gene）又稱為抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogenes）。,第

8、四節(jié) 腫瘤抑制基因,.,26,腫瘤抑制基因概念的提出： 正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合后的雜種細(xì)胞失去了腫瘤細(xì)胞表型。正常染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型。,.,27,一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn) 德國(guó)動(dòng)物學(xué)家Boveri曾提出有關(guān)假設(shè)，但無(wú)實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤抑制基因的研究遲遲無(wú)進(jìn)展。 1969年后，通過(guò)細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)才開(kāi)始尋找腫瘤抑制基因。,.,28,無(wú)惡性表型,有惡性表型,.,29,隨后，對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究，提出二次突變學(xué)說(shuō)，鑒定并分離了第一個(gè)腫瘤抑制基因,.,30,二、部分重要的腫瘤抑制基因 （一）p53基因 p53基因定位于17p13.1，含11個(gè)外顯子，編碼53kD蛋白，393個(gè)氨基酸。 p53為轉(zhuǎn)錄因子

9、，調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡。,.,31,p53基因失活機(jī)制： 基因自身突變 MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)（ MDM2 是p53蛋白的靶基因） p53蛋白與其他癌蛋白相互作用。,.,32,RB基因名稱來(lái)自Retinoblastoma，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。 RB基因位于13q14.1，全長(zhǎng)約200kb,有 27個(gè)外顯子，編碼928個(gè)氨基酸的核蛋白(RB蛋白)，分子量為110kD。 是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因。與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合而抑制細(xì)胞周期。,（二）RB基因,.,33,30%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中可見(jiàn)包括RB基因在內(nèi)的DNA缺失，甚至染色體片段的缺失。 RB基因的缺失或功能喪失不僅見(jiàn)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，而且還見(jiàn)于骨肉瘤、

10、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤中。,.,34,其他腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物,乳腺癌,12p13,p27,6p21.1,p21,結(jié)、直腸癌,參與細(xì)胞表面作用,18q21,DCC,神經(jīng)纖維病，型,GTP酶活化蛋白,17p11.2,NF1,急性淋巴細(xì)胞白血病,與MTS1有同源性,9p21,MTS2,Willm瘤,鋅指蛋白，結(jié)合DNA,11p13,WT1,基因異常引起腫瘤,基因產(chǎn)物及其功能,染色體 定位,腫瘤抑制基因,黑色素瘤、肺癌等,與CDK結(jié)合,9p21,MTS1,17q21,BRCA1,P53的靶蛋白,CDK抑制因子,乳腺腫瘤抑制因子,APC,5q21,家族性結(jié)腸息肉,p73,1p36,P53家族,17q

11、21,nm23,乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌,.,35,第六節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō),一、腫瘤的單克隆起源假說(shuō)： 腫瘤細(xì)胞群體來(lái)自單一細(xì)胞的克隆。,.,36,最初一個(gè)關(guān)鍵基因或一系列事件導(dǎo)致某一細(xì)胞向腫瘤方向轉(zhuǎn)化，形成不可控制的細(xì)胞增殖，最后形成腫瘤。 學(xué)說(shuō)的證實(shí)： 1、女性G6PD基因在腫瘤中表現(xiàn)出均失活或均不失活。 2、同一腫瘤所有細(xì)胞具有相同的標(biāo)記染色體。,.,37,細(xì)胞必須發(fā)生兩次突變才能形成腫瘤。遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞內(nèi)，并遺傳給后代，后代體細(xì)胞又一次發(fā)生突變，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。,二、Knudson二次突變假說(shuō)：,.,38,學(xué)說(shuō)的證實(shí)： 遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 雙側(cè)

12、 單側(cè) 早發(fā) 晚發(fā) 家族性 散發(fā)性 二次突變論在其他腫瘤的研究中也得到證實(shí)。,.,39,三、腫瘤的多步驟遺傳損傷學(xué)說(shuō),原癌基因,表達(dá)異常,細(xì)胞分裂分化失控,多階段演變,腫瘤細(xì)胞,量變質(zhì)變,.,40,是兒童眼內(nèi)惡性腫瘤，70%于2歲前發(fā)病，早期癥狀為斜視，后有眼部紅腫，疼痛，檢查眼底有灰白腫塊，貓眼，易擴(kuò)散。,（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （retinoblastoma RB）,第六節(jié) 臨床上的遺傳性腫瘤 一、AD遺傳惡性腫瘤綜合征,.,41,.,42,遺傳型：約40%，雙側(cè)發(fā)病多見(jiàn)20%25%， 1.5 歲前發(fā)病，有家族史，外顯率為10%， 符合AD。均有13qdel(13q14)。 非遺傳型：又稱散

13、發(fā)型，多為單側(cè)發(fā)病，2歲 以后發(fā)病。部分有del(13q14)。 RB基因是一種腫瘤抑制基因。,.,43,（三）Wilms瘤 又稱腎母細(xì)胞瘤(nephroblastoma) 有遺傳型和非遺傳型，AD遺傳。相關(guān)區(qū)域有11p13缺失， 11p13的WT1是腫瘤抑制基因。,.,44,二、 AR遺傳的惡性腫瘤綜合征,（一）Bloom綜合征 又稱侏儒面部毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征，東歐猶太人后裔中多見(jiàn)，矮小、對(duì)日光敏感，面部蝶形紅斑，免疫力下降。,.,45,又稱全血細(xì)胞減少癥，兒童期骨髓疾病。 AR，伴侏儒，畸形，皮膚牛奶咖啡斑或色素沉著，白血病發(fā)病率比一般人高20倍，可發(fā)生鱗狀上皮癌。其染色體自發(fā)斷裂率高，缺

14、少外切核酸酶，與DNA修復(fù)及細(xì)胞凋亡有關(guān)。,（二） Fanconi貧血（FA）,.,46,（三）毛細(xì)血管擴(kuò)張-共濟(jì)失調(diào)綜合征（AT） AR，多發(fā)兒童期，面，頸毛細(xì)血管擴(kuò)張，動(dòng)眼N障礙，免疫，走路不穩(wěn)，說(shuō)話不清，白血病，乳腺癌。 AT基因位于11q22q23，產(chǎn)物參與細(xì)胞調(diào)控。,.,47,（四）著色性干皮?。╔P） AR，皮膚對(duì)紫外線敏感，色素沉著，紅斑，水泡，結(jié)疤皮膚癌。缺少內(nèi)切核酸酶。 SCE高于正常人10倍，致病基因BLM已定位于9q22.3，BLM蛋白具有解旋酶的活性。,.,48,測(cè) 試:,腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)中，第二次突變發(fā)生在（ ）。 A、子代體細(xì)胞 B、配子 C、原癌細(xì)胞 D、親

15、代體細(xì)胞,A,B,C,D,.,49,測(cè) 試:,腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)中，第二次突變發(fā)生在（ ）。 A、子代體細(xì)胞 B、配子 C、原癌細(xì)胞 D、親代體細(xì)胞,A,B,C,D,.,50,測(cè) 試:,腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)中，第二次突變發(fā)生在（ ）。 A、子代體細(xì)胞 B、配子 C、原癌細(xì)胞 D、親代體細(xì)胞,A,B,C,D,.,51,測(cè) 試:,腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)中，第二次突變發(fā)生在（ ）。 A、子代體細(xì)胞 B、配子 C、原癌細(xì)胞 D、親代體細(xì)胞,A,B,C,D,.,52,測(cè) 試:,腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(shuō)中，第二次突變發(fā)生在（ ）。 A、子代體細(xì)胞 B、配子 C、原癌細(xì)胞 D、親代體細(xì)胞,A,B,C,D,.,53,測(cè) 試:,RB基因是（）。 A、癌基因 B、抑癌基因 C、原癌基因 D、