1、.,1,2010-3-12,第十八章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,antipyretic analgesic and anti-inflammatory,drugs,非甾體抗炎藥,non-steroidal anti-inflammatory drugs，,NSAIDs,.,2,發(fā)展簡史, 1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid）, 1899年Bayer 藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NS AIDs發(fā)展 的先河, 20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類 20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類, 20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯 乙酸類等,2010-3-12,.,

2、3,2010-3-12,主要作用,解熱 鎮(zhèn)痛 抗炎,抗風(fēng)濕,廣義抗炎藥概念,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,糖皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥） 抗風(fēng)濕病藥 抗痛風(fēng)藥,H1受體拮抗藥,.,4,2010-3-12,NSAIDs按結(jié)構(gòu)分類,水楊酸類,苯胺類：不具有抗炎和抗風(fēng)濕 吡唑酮類,吲哚乙酸類,鄰氨基苯甲酸類 芳基烷酸 苯乙酸類,共同作用機(jī)制,抑制環(huán)氧酶（環(huán)氧合酶, COX） 減少前列腺素（PGs）合成,.,5,2010-3-12,.,6,2010-3-12,Lllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme,.,7,2010-3-12,表18-1 環(huán)氧酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義

3、以及藥物分類 環(huán)氧酶 (cyclooxygenase),COX-1,COX-2,亞 來,型 源,固有型 絕大多數(shù)組織,誘生型 炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主,生 成 條 件 生理學(xué)功能,刺激后誘導(dǎo)生成 細(xì)胞間信號傳遞 骨骼肌細(xì)胞生長 分娩,自然存在 保護(hù)胃粘膜 調(diào)節(jié)血小板功能 調(diào)節(jié)外周血管阻力 調(diào)節(jié)腎血流量和腎功能,病理學(xué),損傷早期的疼痛、風(fēng)濕病,炎癥反應(yīng),.,8,2010-3-12,根據(jù)藥物對COX2的IC50 / COX1的IC50的比值進(jìn)行分類,COX無選擇性抑制藥,萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、雙氯芬酸(0.7)、,萘丁美酮(1.4),COX-1低選擇性抑制藥,布洛芬(15)、對乙酰氨基酚(

4、7.5),COX-1高選擇性抑制藥,阿司匹林(166) 、吲哚美辛(60) 、舒林酸(100),、吡羅昔康(250)、托美汀(175),COX-2選擇性抑制藥,塞來昔布(0.003)、羅非昔布(0.0018)、,尼美舒利(0.007),.,9,藥理作用與作用機(jī)制 1. 解熱作用 下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)控產(chǎn)、散熱過程，維持體溫。 病理：發(fā)熱激活物刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并釋放內(nèi) 生致熱原 內(nèi)生致熱原：引起下丘腦PGE合成和釋放增加，,（炎性CK）,升高體溫定點(diǎn)，引起發(fā)熱。,NSAIDs 抑制下丘腦COX ，阻斷PGE 合成，恢復(fù)正常體溫定 點(diǎn)。不影響正常人的體溫。 2010-3-12,.,10,發(fā)熱

5、,機(jī)體的一種防御反應(yīng) 診斷疾病的依據(jù)之一 不宜見熱就解,高熱,消耗體力，并引起頭痛、失眠、驚厥等， 應(yīng)用解熱對癥療法,退熱,小兒、年老體弱慎防虛脫。,2010-3-12,.,11,2010-3-12,.,12,2010-3-12,2. 鎮(zhèn)痛作用,組織損傷或炎癥引起的疼痛： 有效：中度鎮(zhèn)痛，慢性鈍痛；,無效：對急性銳痛、嚴(yán)重創(chuàng)傷的劇痛、平滑肌絞痛 長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生欣快感和成癮性。,致痛物：緩激肽、PGs，引起疼痛。,PGI2和PGE2提高痛覺感受器對致痛物質(zhì)的敏感,性。,NSAIDs抑制外周病變部位的COX，減少PGs合,成。（包括脊髓和其他皮質(zhì)下中樞 ）,.,13,痛覺,PGE1、,作用機(jī)制

6、,組織損 傷炎癥 刺激 刺激感 覺神經(jīng) 末梢,致炎致 痛物質(zhì) 釋放增 多 增敏 疼 痛,解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成,組織胺、 緩激肽 PG PGE2、 PGF2 2010-3-12,.,14,NSAIDs可能會加重組織損傷。,2010-3-12,抗炎作用強(qiáng)度相差很大；,對癥治療關(guān)節(jié)炎，緩解關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛,炎癥局部PGs：強(qiáng)致炎物質(zhì)，擴(kuò)血管和增加白細(xì),胞趨化性，協(xié)同其他致炎物質(zhì)(緩激肽、組胺）加 重炎癥。,NSAIDs抑制炎癥部位COX-2，間接抑制白細(xì)胞游,走、聚集；減少緩激肽形成；穩(wěn)定溶酶體膜并抑 制溶酶體酶釋放等多種作用。,PGI2和PGE2，抑制溶酶體酶釋放、抑制氧自由基產(chǎn),生、抑制淋

7、巴細(xì)胞激活的作用。長期使用,3. 抗炎作用,.,15,局部表現(xiàn): 紅、腫、熱、痛及功能障礙 2010-3-12,炎,癥,.,16,2010-3-12,Causes of Inflammation, 1、 physical agents（物理性因子） 2、 chemical injuries（化學(xué)性因子） 3、 biological pathogens（生物性因子）, 4、 necrotic tissue （壞死組織 ） 5、 Immnological reaction （變態(tài)反應(yīng)或異常免疫反應(yīng)）,.,17,2010-3-12,一、水楊酸類,阿司匹林：最常用,水楊酸鈉：抗真菌藥和角質(zhì)溶解藥 二氟

8、尼柳： 水楊酸：,.,18,2010-3-12,*阿司匹林aspirin,（乙酰水楊酸，acetylsalicylic acid）,代謝產(chǎn)物水楊酸以鹽的形式存在，具有藥理活性,用量1g，超過消除能力，按零級動力學(xué)消除,水楊酸鹽弱酸性，量過高中毒，碳酸氫鈉，堿化 尿液,增加其解離，減少重吸收，加速排泄，是解 救中毒。,.,19,2010-3-12,藥理作用與臨床應(yīng)用,1. 解熱鎮(zhèn)痛,作用較強(qiáng),適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié) 痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛和癌癥病人的 輕、中度疼痛等。,.,20,2010-3-12,2. 抗炎抗風(fēng)濕,作用較強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛劑量12倍，最好用 至最大耐受量（po,34g/d）。,急性風(fēng)

9、濕熱服用后2448h內(nèi)退熱，緩解,關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱 鑒別診斷。,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎: 關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。 藥量近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測病人的血藥濃度,.,21,2010-3-12,3. 抗血栓,減少血栓素A2（TXA2）合成, 抑制血小板聚集。,小劑量（40mg/d）, 共價修飾血小板COX活性,中心的絲氨酸，酶失活，減少TXA2 合成。成熟,血小板不再合成新的COX 。,大劑量抑制血管壁內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素（PGI2）,生成，易促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。,阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小劑量有,效；其他藥物則為可逆性抑制。,.,22,2010-3-12,小劑量阿司匹林,（4

10、050mg/日）,預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗,死，降低其病死率和再梗死率；,預(yù)防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓,傾向的一過性腦缺血等。,.,23,超過 200 個大規(guī)模隨機(jī)臨,床對照研究,參與人數(shù)超過 200 000 人 安全性可靠：經(jīng)過 110 年,臨床應(yīng)用驗(yàn)證,世界各國指南一致推薦阿 司匹林用于血管事件預(yù)防,美國新聞周刊 80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物,.,24,全世界各國指南均推薦阿司匹林 用于預(yù)防心腦血管事件,美國糖尿病協(xié)會 美國心臟協(xié)會 美國心臟病學(xué)會 歐洲高血壓協(xié)會,中華醫(yī)學(xué)會 美國醫(yī)師學(xué)會 歐洲心臟病協(xié)會 歐洲動脈粥樣 硬化協(xié)會 2010-3-12,.,2

11、5,確切的療效,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險下降約 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險下降約 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險下降約 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險下降約 1 / 6,.,26,推動阿司匹林廣泛使用，從我做起,“一天一片阿司匹林，,可以提高美國人民,的素質(zhì)”,1985年美國衛(wèi)生部部長 瑪格麗特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,.,27,2010-3-12,4. 其他,長期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌（可 能也包括直腸癌）風(fēng)險。,阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。

12、,放射誘發(fā)的腹瀉、驅(qū)除膽道蛔蟲。,.,28,2010-3-12,不良反應(yīng),1. 胃腸道反應(yīng)：上腹部不適，惡心、嘔吐及厭食,抗風(fēng)濕治療：易胃潰瘍、胃出血或誘發(fā)加重潰 瘍發(fā)作。 胃粘膜的直接刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)： 抑制胃粘摸PGs合成： （內(nèi)源性PGs具有保護(hù)胃粘膜的作用）,應(yīng)餐后服用，同服抗酸藥；,腸溶阿司匹林片；,合用米索前列醇,.,29,2010-3-12,2. 凝血障礙,一般劑量抑制血小板聚集；,長期抑制凝血酶原生成；出血時間和凝血時,間延長，易引起出血。維生素K可以預(yù)防。,肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用， 手術(shù)前一周停用。,.,30,2010-3-12,3. 水楊酸反應(yīng),水楊酸反

13、應(yīng),阿司匹林劑量過大（5g/日）或敏感者,頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力 減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)高熱、精神錯亂甚至昏迷、 驚厥。,停藥，加服或靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化尿液加,速排泄。,.,31,2010-3-12,4. 過敏反應(yīng),偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性,休克。,5. 阿司匹林哮喘,哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)的哮,喘，稱阿司匹林哮喘。,藥物抑制COX ，使PGs合成受阻，脂氧酶途徑,生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮 喘。腎上腺素僅部分對抗,.,32,2010-3-12,6. 瑞夷綜合征（Reyes syndrome）,病毒感染伴有發(fā)熱的兒童和青少年服用阿

14、司匹 林后，偶致瑞夷綜合征，表現(xiàn)為肝損害和腦 病，可致死。病毒感染時應(yīng)慎用。,.,33,2010-3-12,禁忌證,胃潰瘍,嚴(yán)重肝損害,低凝血酶原血癥,維生素K缺乏癥,血友病 哮喘,鼻息肉,慢性蕁麻疹,.,34,2010-3-12,二、苯胺類,* 對乙酰氨基酚acetaminophen,（撲熱息痛）,非那西丁的活性代謝產(chǎn)物 較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用。,抗炎抗風(fēng)濕作用很弱，無臨床實(shí)用價值。,.,35,2010-3-12,.,36,2010-3-12,藥理作用,解熱、鎮(zhèn)痛 與阿司匹林相似 不具有抗炎、抗風(fēng)濕作用,對血小板和凝血時間無明顯影響,.,37,2010-3-12,臨床應(yīng)用,感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛

15、、神經(jīng)痛和肌肉 痛等。,代替阿司匹林：阿司匹林過敏、消化性潰 瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者；,首選對乙酰氨基酚：兒童病毒發(fā)熱、 頭痛，不誘發(fā)潰瘍和瑞夷綜合征。,本藥不能單獨(dú)用于抗炎或抗風(fēng)濕治療。,.,38,2010-3-12,不良反應(yīng),治療量、短療程，不良反應(yīng)很少。,長期大劑量，造成腎毒性，如慢性腎炎 和腎乳頭壞死。,過量中毒造成肝壞死,.,39,2010-3-12,*三、吡唑酮類,氨基比林：致命性粒細(xì)胞缺乏癥，已不再,單獨(dú)使用,保泰松：抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，主要用于其他藥物,無效的風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直 性脊柱炎。不良反應(yīng)多且嚴(yán)重,羥布宗 ：保泰松的活性代謝產(chǎn)物 ；作用、,臨床應(yīng)用及不良反

16、應(yīng)相似,.,40,2010-3-12,* 四、吲哚乙酸類,吲哚美辛indomethacin（消炎痛） 是最強(qiáng)的COX抑制劑之一；,其抗炎及鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林； 對急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與保 泰松相似,還抑制磷脂酶A和磷脂酶C，以及抑制 T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖。,.,41,2010-3-12,急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 骨關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎,癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱,.,42,2010-3-12,不良反應(yīng),多見，發(fā)生率35%50%，20%病人需停藥。,1. 胃腸道 惡心、嘔吐、腹瀉、誘發(fā)或加重潰瘍，,嚴(yán)重者發(fā)生出血和穿孔。,2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 15%25%患者可發(fā)生頭痛、,眩

17、暈；偶見精神異常等。,3. 造血系統(tǒng) 引起粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等。 4. 過敏反應(yīng) 常見皮疹，嚴(yán)重者哮喘。阿司匹林,哮喘者禁用。,.,43,2010-3-12,五、鄰氨基苯甲酸類,甲芬那酸（mefenamic acid，甲滅酸） 氯芬那酸（chlofenamic acid，氯滅酸）,均能抑制COX，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。,其毒副作用大于阿司匹林,與其他NSAIDs相比，未見明顯優(yōu)點(diǎn)。,.,44,2010-3-12,*雙氯芬酸diclofenac（雙氯滅痛）,解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎,在關(guān)節(jié)滑液中蓄積，阿司匹林強(qiáng)2650倍。,主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié) 炎，強(qiáng)直性脊椎炎等。,不良反

18、應(yīng)發(fā)生率為20%，連續(xù) 1周。,.,45,2010-3-12,六、芳基烷酸類,布洛芬解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強(qiáng),與阿司匹林相似:,風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 一般解熱鎮(zhèn)痛。,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于阿司匹林、吲哚美,辛等其他多數(shù)NSAIDs。,少數(shù): 過敏、血小板減少和視力模糊，即停藥。,.,46,2010-3-12,萘普生naproxen,（甲氧萘丙酸）,解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎，阿司匹林的22倍、7 倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。,風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎 疼痛、發(fā)熱,特點(diǎn)：低毒性，禁用阿司匹林過敏者 胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),布洛芬 萘普生 阿司匹林、吲哚美辛,.,47,

19、2010-3-12,氟比洛芬（flurbiprofen）,抗炎阿司匹林的250倍， 鎮(zhèn)痛阿司匹林的50倍。,抗炎和鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于布洛芬，毒性更低。 耐受性較好，久用罕見誘發(fā)消化道潰瘍 適于阿司匹林無效或不能耐受者。,.,48,2010-3-12,*吡羅昔康piroxicam,吡羅昔康是非選擇性COX抑制藥。,很強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗痛風(fēng)。,風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與阿司匹林、吲 哚美辛及萘普生相同。,主要特點(diǎn)是t1/2長（3645h），每日給藥1次即可,.,49,2010-3-12,美洛昔康meloxicam,對COX-2具有一定的選擇性，抑制作用強(qiáng)于吡羅,昔康、雙氯芬酸和吲哚美辛。,口

20、服吸收較慢，t1/2約20h。臨床用于類風(fēng)濕性關(guān),節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。,胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于吡羅昔康和雙氯芬,酸。其他不良反應(yīng)與一般NSAIDs相似。,.,50,塞來昔布celecoxib 尼美舒利nimesulide,高選擇性COX-2抑制藥 臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎 其主要特點(diǎn)是消化性潰瘍發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)的 NSAIDs，對血小板聚集和出血時間無影響。 尼美舒利可致急性肝炎、重癥肝炎和重癥肝損 害，歐洲少數(shù)國家已停止使用。 2010-3-12,.,51,解熱鎮(zhèn)痛藥：,阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。,中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜,睡。,中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn),痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用。,抗組胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞,非那西丁久用可致腎乳頭壞死、腎盂癌等； 氨基比林和安替比林可誘發(fā)粒細(xì)胞減少；,已不再單獨(dú)使用，僅作為復(fù)方的一種成分。2010-3-12,八、解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑,.,52,2010-3-12,.,53,2010-3-12,第二節(jié) 抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng),體內(nèi)嘌呤代謝紊亂 血中