1、超微粉碎技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用,1,醫(yī)療相關(guān),一、超微粉碎原理及分類(lèi),超微粉碎技術(shù)是20世紀(jì)80年代以后發(fā)展起來(lái)的一門(mén)跨學(xué)科、跨行業(yè)的高新技術(shù)，同時(shí)也是古老粉碎技術(shù)的發(fā)展和新應(yīng)用。 超微粉碎技術(shù)是利用機(jī)械或流體動(dòng)力的方法，將物料顆粒粉碎至微米級(jí)甚至納米級(jí)微粉的過(guò)程。,2,醫(yī)療相關(guān),（一）原理： 超微粉碎的原理與普通粉碎相同， 用物理方法來(lái)克服物料內(nèi)部的結(jié)合力， 使其達(dá)到一定的粒度。而超微粉碎對(duì)于 物料細(xì)度的要求更高，通常粒度在10m 以下，微粉體就具有高溶解性、高吸附 性、高流動(dòng)性。,3,醫(yī)療相關(guān),粉碎類(lèi)型,4,醫(yī)療相關(guān),（二）超微粉碎技術(shù)分類(lèi),1.化學(xué)合成法 產(chǎn)量低，加工成本高，應(yīng)用范圍窄

2、2. 機(jī)械粉碎 成本低，產(chǎn)量高，主要手段，現(xiàn)已大規(guī)模應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn),5,醫(yī)療相關(guān),二、超微粉碎技術(shù)的特點(diǎn),1.速度快，時(shí)間短，可低溫粉碎 超微粉碎技術(shù)采用超音速氣流粉 碎、冷漿粉碎等方法，與以往的純機(jī) 械粉碎方法不同。在粉碎過(guò)程不會(huì)產(chǎn) 生局部過(guò)熱現(xiàn)象，甚至可在低溫下進(jìn) 行粉碎，速度快，瞬間即可完成，因 而最大限度地保留粉體的生物活性成 分，有利于制成所需的高質(zhì)量產(chǎn)品。,6,醫(yī)療相關(guān),2.粒徑細(xì)，分布均勻 因?yàn)椴捎昧顺羲贇饬鞣鬯?，其?原料上外力的分布是均勻的。分級(jí)系統(tǒng) 的設(shè)置，既嚴(yán)格限制了大顆粒，又避免 了過(guò)碎，得到粒徑分布均勻的超細(xì)粉， 同時(shí)很大程度上增加了微粉的比表面 積，使吸附性、溶解

3、性等亦相應(yīng)增大。,7,醫(yī)療相關(guān),3.節(jié)省原料，提高利用率 物料經(jīng)超微粉碎后，超微粉一般 可用于制劑生產(chǎn)；而用常規(guī)粉碎方法 得到的產(chǎn)物，仍需一些中間環(huán)節(jié)才能 達(dá)到用于生產(chǎn)的要求，這樣很可能會(huì) 造成原料的浪費(fèi)。因此，該技術(shù)尤其 適合珍貴稀少原料的粉碎。,8,醫(yī)療相關(guān),4.減少污染 超微粉碎是在封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行的，既避免了微粉污染周?chē)h(huán)境，又可防止空氣中的灰塵污染產(chǎn)品，在食品及醫(yī)療保健品中運(yùn)用該技術(shù)，可控制微生物和灰塵的污染。,9,醫(yī)療相關(guān),5.提高發(fā)酵、酶解過(guò)程的化學(xué)反應(yīng)速度 由于經(jīng)過(guò)超粉碎后的原料，具有極大的比表面，在生物、化學(xué)等反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)接觸的面積大大增加了，因而可以提高反應(yīng)速度，在生產(chǎn)中

4、節(jié)約了時(shí)間，提高了效率。,10,醫(yī)療相關(guān),6.利于機(jī)體對(duì)食品營(yíng)養(yǎng)的吸收 超微粉碎的食品，由于其粒徑非常小，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不必經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間就能釋放出來(lái)，并且微粉體由于小而更容易吸附在小腸內(nèi)壁，這樣也加速了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的釋放速率，使食品在小腸內(nèi)有足夠的時(shí)間被吸收。,11,醫(yī)療相關(guān),超微粉碎在各領(lǐng)域中的應(yīng)用,.在食品領(lǐng)域中的應(yīng)用 例如：調(diào)味品、巧克力、豆類(lèi)固體飲料、速溶飲料 .在農(nóng)產(chǎn)品中的應(yīng)用 例如：蔬果類(lèi)干制品、糧油制品 .在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用 例如：名貴中藥材 .在生物制品中的應(yīng)用,12,醫(yī)療相關(guān),中藥超微粉碎技術(shù)的應(yīng)用概述,用特殊器械，將藥物粉碎， 使粒徑在一定范圍以?xún)?nèi)，以增 加表面積，加快溶解速度，提 高

5、吸收速度和吸收量，達(dá)到提 高療效的目的。,13,醫(yī)療相關(guān),概述,對(duì)超微粉碎技術(shù)的不同定義： 判斷藥物粒徑大小 細(xì)胞壁破壁率,14,醫(yī)療相關(guān),概述,資源匱乏的藥材以及珍貴 藥材 藥材中有熱敏成分存在 藥粉的混合均勻程度,15,醫(yī)療相關(guān),概述,細(xì)胞級(jí)微粉碎：即植物細(xì)胞中所含有的成 分只有透過(guò)細(xì)胞壁及細(xì)胞膜釋放出，才能 被吸收。而細(xì)胞級(jí)粉碎是以植物類(lèi)藥材細(xì) 胞破壁為目的的粉碎作業(yè)，并不以細(xì)度為 目的。粉碎過(guò)程中細(xì)胞壁被打碎，細(xì)胞內(nèi) 容物被釋放出來(lái)， 直接進(jìn)入溶媒，被人 體吸收，產(chǎn)生作用。,16,醫(yī)療相關(guān),目的,1、提高生物利用度 2、復(fù)方粉碎中的勻化和固體乳 化作用 3、在細(xì)胞級(jí)微粉碎中同時(shí)滅菌,1

6、7,醫(yī)療相關(guān),目的,1、提高生物利用度 細(xì)胞破壁后，破壁細(xì)胞 中的內(nèi)溶物可直接接觸溶 媒，其有效成份可以全部 直接進(jìn)入溶媒被人體吸收。,18,醫(yī)療相關(guān),靈芝孢子粉破壁,19,醫(yī)療相關(guān),松花粉破壁,20,醫(yī)療相關(guān),小球藻破壁,21,醫(yī)療相關(guān),目的,改造舊工藝，提高丸、膏、 散、膠囊、片劑、顆粒劑的 劑型的藥效，減少輔料的加 入量，縮短工藝時(shí)間。,22,醫(yī)療相關(guān),2、復(fù)方粉碎中的勻化和乳化作用,復(fù)方藥材混合粉碎，細(xì)胞破 壁后，細(xì)胞內(nèi)成分遷出 ，粒子 和粒子之間會(huì)形成穩(wěn)定的粒子團(tuán) （或稱(chēng)之為微顆粒），每一個(gè)粒 子團(tuán)都包含相同比例的中藥成份。,23,醫(yī)療相關(guān),3、滅菌作用,細(xì)胞級(jí)微粉碎中同時(shí)滅菌，與藥

7、材細(xì)胞尺度相當(dāng)?shù)募?xì)菌也就會(huì)被破壁殺死。,24,醫(yī)療相關(guān),25,醫(yī)療相關(guān),原理,按設(shè)備和工作原理分為 振動(dòng)磨和超音速氣流粉碎 兩種。,26,醫(yī)療相關(guān),原理,振動(dòng)磨：利用振動(dòng)介質(zhì)產(chǎn)生 的介質(zhì)沖擊及介質(zhì)回轉(zhuǎn)，使 被粉碎物料被正向撞擊的同 時(shí)又受到切向剪切，從而高 速、高能量地被粉碎。,27,醫(yī)療相關(guān),振動(dòng)磨 冷凍液,制冷機(jī),粉碎缸,電機(jī),28,醫(yī)療相關(guān),29,醫(yī)療相關(guān),特點(diǎn)：,粉碎率較高，損耗小。 加工對(duì)象適應(yīng)性強(qiáng)。 全封閉作業(yè)，無(wú)粉塵污染。 粉碎溫度低，避免高溫使 藥物變質(zhì)。,30,醫(yī)療相關(guān),缺點(diǎn)：容易出現(xiàn)粘壁現(xiàn)象。 金屬含量易超標(biāo)。 對(duì)物質(zhì)的含水量要求 較高。,31,醫(yī)療相關(guān),原理,氣流粉碎：凈

8、化干燥的壓縮空氣 加速后由噴管?chē)娙敕鬯槭?，物?由料斗送至粉碎室被各噴嘴氣流 加速，粉體自我碰撞粉碎，然后 經(jīng)分級(jí)機(jī)，在離心力的作用下進(jìn) 行分級(jí)。,32,醫(yī)療相關(guān),壓縮機(jī),冷卻器,分離器,干燥器,氣 缸,粉碎器,藥粉,分級(jí)機(jī),收集器,除塵器,33,醫(yī)療相關(guān),34,醫(yī)療相關(guān),缺點(diǎn)： 含有揮發(fā)性成分的藥材不能 用此法。 藥粉粉碎前需要一定的細(xì)度。,35,醫(yī)療相關(guān),應(yīng)用,1.超細(xì)粉體化飲片的研制與產(chǎn)業(yè)化 2.改造傳統(tǒng)的提取工藝 3.改善現(xiàn)有劑型的品質(zhì) 4.開(kāi)發(fā)中藥新劑型 5.對(duì)制劑工藝的影響,36,醫(yī)療相關(guān),應(yīng)用,1. 超細(xì)粉體化飲片的研制與產(chǎn)業(yè)化 對(duì)工業(yè)化提取工藝不適合的某些中藥，如礦物藥、貴重藥

9、、有效成分易受濕熱破壞的藥物、有效成分不明的藥物等,可粉碎后入藥。采用超細(xì)粉體工藝制得的產(chǎn)品起效迅速，生物利用度高，能提高療效，降低毒副作用，減少服用劑量，節(jié)約藥材。,37,醫(yī)療相關(guān),應(yīng)用的中藥材,鹿茸、珍珠、蜈蚣、羚羊角、鱉甲、龜板、螞蟻、雄黃、水蛭、地龍、白僵蠶、守宮、蟬蛻、雞內(nèi)金、牛黃、水牛角、穿山甲、石決明、桑螵蛸、蠶蛹、蝎子、牡蠣等；人參、三七、當(dāng)歸、黃芪、葛根、麥冬、西洋參、草烏、白芍、何首烏、郁金、黨參、丹皮等三棱、半夏、元胡、天麻、黃連、熟地、麻黃、貝母、川芎、知母等；甘草、山豆根、羌活、細(xì)辛、靈芝等；紅景天、靈芝孢子、花粉、復(fù)盆子、川楝子、蛇床子、羅漢果、沙棘、丁香、決明子、

10、馬錢(qián)子等；肉桂、杜仲、厚樸、黃柏、杭白菊、花椒等；生石膏、陽(yáng)起石、滑石、琥珀、寒水石等；茯苓、乳香、沒(méi)藥、血竭、蜂花粉、冬蟲(chóng)夏草、蘆薈等。 （細(xì)度在220m之間，）,38,醫(yī)療相關(guān),應(yīng)用的西藥,氨基酸、噴昔洛韋、硫糖鋁、阿昔洛韋、甲硝唑、克霉唑、硝苯地平、尼群地平、紅霉素、撲熱息痛、格列苯脲、蒽諾沙星、羅紅霉素、阿斯匹林、布洛芬、安定、撲爾敏、氟脲苷、鹽酸多西環(huán)素、甲氧嘧啶、黃體酮、左旋甲基快諾酮 、美洛昔康、奧美拉唑、煙酰胺、強(qiáng)的松、醋酸潑尼松、鹽酸二甲雙胍、硫酸偽麻等 （ 粉碎細(xì)度可達(dá)到15m）,39,醫(yī)療相關(guān),應(yīng)用,2. 改造傳統(tǒng)的提取工藝 中藥超細(xì)粉碎后，與溶媒的接觸面 積大大增加，可

11、縮短提取時(shí)間，提高 有效成分轉(zhuǎn)移率，節(jié)省能源，提高原 料的綜合利用度。,40,醫(yī)療相關(guān),應(yīng)用,3. 改善現(xiàn)有劑型的品質(zhì)， 某些中藥復(fù)方藥物在臨床上具有很好的療效，但原制劑采用常規(guī)粉碎，細(xì)胞大部分保持完整狀態(tài)，有效成分溶出慢，起效速度和生物利用度有待提高；對(duì)于以粉體為原料的散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等固體制劑，若將原料微粉化，不但可改變其外在性狀，還可改善其溶解度、溶出度、吸收率、附著力、生物利用度等多種藥學(xué)參數(shù)。,41,醫(yī)療相關(guān),應(yīng)用,4. 開(kāi)發(fā)中藥新劑型 ， 對(duì)于鹿茸、珍珠、海馬、冬蟲(chóng)夏草等珍貴中藥材，均可通過(guò)超細(xì)化，直接制成中藥口服散劑、膠囊劑、微囊等。而且還可研究將某些中藥材微粉化后直接

12、與基質(zhì)相混而制備透皮吸收制劑。此外還可將藥食同源的中藥品種經(jīng)超細(xì)后開(kāi)發(fā)成各種保健滋補(bǔ)品、食品添加劑。,42,醫(yī)療相關(guān),應(yīng)用,5、對(duì)制劑工藝的影響 對(duì)混合的影響 對(duì)分劑量的影響 對(duì)可壓性的影響 對(duì)片劑崩解的影響,43,醫(yī)療相關(guān),技術(shù)難題,1、設(shè)備參數(shù) 不同藥材本身的性質(zhì)不一 樣，因此所需的前處理方法 不同，相應(yīng)的在粉碎時(shí)的各 項(xiàng)參數(shù)也有不同。,44,醫(yī)療相關(guān),技術(shù)難題,振動(dòng)磨：粉碎時(shí)間和前處理 氣流粉碎 ：空氣壓力、空氣流速、 粉碎室直徑、耗氣量、 處理量、給料粒度、給 料速度 、粉體分級(jí)參數(shù),45,醫(yī)療相關(guān),技術(shù)難題,2、物料參數(shù) 粉體的各種性質(zhì)既受單個(gè)粒的 影響，也與粒子間的相互作用有重 要

13、聯(lián)系。粉碎時(shí)應(yīng)考慮粒徑、粒徑 分布、比表面積、濕潤(rùn)性、流動(dòng)性 等性質(zhì)。,46,醫(yī)療相關(guān),技術(shù)難題,3、鑒定 超細(xì)狀態(tài)下的中藥是否還具有 普通粉碎時(shí)所有的特性。如果原有 的性質(zhì)發(fā)生了改變，則又應(yīng)建立何 種更準(zhǔn)確的鑒別方法。,47,醫(yī)療相關(guān),技術(shù)難題,4、穩(wěn)定性 物料經(jīng)超細(xì)后比表面積顯著增加， 表面能很高且表面離子帶電，粒子處 于非穩(wěn)定狀態(tài)，因而有強(qiáng)烈的相互吸 引而達(dá)到穩(wěn)定的趨向。如何在制劑過(guò) 程中采取相應(yīng)的措施防止這種聚集的 發(fā)生；,48,醫(yī)療相關(guān),技術(shù)難題,5、藥效學(xué)差異性 超細(xì)粉體體外溶出度測(cè)定及藥效學(xué)評(píng) 估方法均與普通粉體有較大的不同，特 別是其有關(guān)生物藥劑學(xué)的研究，如何科 學(xué)、客觀、合理

14、地詮釋相關(guān)的藥物動(dòng)力 學(xué)參數(shù)，并用以指導(dǎo)新藥研制及臨床用 藥，都有待進(jìn)一步深入的研究。,49,醫(yī)療相關(guān),例子： 黃芪藥材飲片水提,以對(duì)黃芪超微粉碎前后主要有效成分提取率的變化 提取物制備的主要工藝參數(shù),50,醫(yī)療相關(guān),黃芪飲片與其超微粉水提物中有效成分提取量及浸膏得率,51,醫(yī)療相關(guān),總結(jié) 從以上結(jié)果表明，采用水回流法提取，飲片需要90min方可提取完全，而經(jīng)過(guò)超微粉碎后的微粉僅需要35min即可提取完全，其時(shí)間為飲片的1/3，其有效成分提取率分別為飲片的1.57、1.62、1.35、1.27倍。,52,醫(yī)療相關(guān),新技術(shù)不是都傳統(tǒng)工藝 的否定，反而是對(duì)傳統(tǒng)工藝 的補(bǔ)充和增效，使傳統(tǒng)工藝 發(fā)揮更

15、大的作用。,53,醫(yī)療相關(guān),知母藥材粗粉、細(xì)粉含量對(duì)照實(shí)驗(yàn),實(shí)例,54,醫(yī)療相關(guān),糖泰膠囊復(fù)方中粗、細(xì)分含量對(duì)比實(shí)驗(yàn),55,醫(yī)療相關(guān),稻牙超微粉碎（水溶解）,56,醫(yī)療相關(guān),稻牙超微粉碎（95乙醇溶解）,57,醫(yī)療相關(guān),58,醫(yī)療相關(guān),59,醫(yī)療相關(guān),超微粉碎技術(shù)在中藥所面臨的問(wèn)題,1.超微粉碎后的中藥缺乏可控指標(biāo)、藥效學(xué)和藥理學(xué)都需深入研究 其研究主要限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外溶出度實(shí)驗(yàn)等，臨床研究的報(bào)道較少； 從藥代動(dòng)力學(xué)角度研究的少，藥物毒副作用的角度研究不系統(tǒng)，藥理作用的研究尚需深入；如藥物粉碎到什么粒徑時(shí)，既能達(dá)到最佳的療效，同時(shí)又不產(chǎn)生新的主良反應(yīng)或毒副作用。,60,醫(yī)療相關(guān),2.超微粉碎

16、后的中藥在體內(nèi)檢測(cè)需加緊進(jìn)行 由于中藥超微制劑溶出度大，有效成分和其他成分的溶出同時(shí)增加，微米中藥顆粒十分小，是否會(huì)粘附在胃腸粘膜上，影響胃腸的蠕動(dòng)、粘膜吸收、胃腸激素分泌、細(xì)胞及細(xì)胞膜功能和離子通道、酶等。 中藥細(xì)胞壁破壞后細(xì)胞內(nèi)的活性成分是否會(huì)發(fā)生化學(xué)變化，在腎、肝、血液、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等器官或系統(tǒng)引起新的不良反應(yīng)或毒副作用。 如：蒲公英經(jīng)過(guò)超粉粉碎后，其薄層色譜鑒別發(fā)生明顯的改變。,61,醫(yī)療相關(guān),3.生產(chǎn)尚未規(guī)范化、質(zhì)量檢測(cè)尚未標(biāo)準(zhǔn)化 中藥超微粉碎的研究都在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的，但由 于缺少?lài)?yán)格的質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，此技術(shù)投入大規(guī)模 生產(chǎn)，進(jìn)入市場(chǎng)還需要一段時(shí)間。 中藥材生產(chǎn)規(guī)范化也還沒(méi)有完善。 多數(shù)單方及復(fù)方制劑的有效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不清楚，中藥產(chǎn)品缺乏一致的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 中藥經(jīng)過(guò)超微粉