1、第三十四章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,內(nèi)分泌藥理的回顧,早期的替代療法 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 甲狀腺制劑：粘液性水腫 胰島素：糖尿病 非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 胰島素：精神分裂癥 甲狀腺制劑：肥胖 糖皮質(zhì)激素：抗炎，抗過敏,內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細胞組成的一個體內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)。 內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機體的各種功能活動，維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。,內(nèi)分泌藥理的回顧,類固醇激素類似物的研究 性激素類似物及避孕藥的研究 性激素類似物：睪丸素（同化作用） 苯丙酸諾龍 康力龍 避孕藥：控制人口,激素（hormone）由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細胞所分泌的高效能的生物活

2、性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。,內(nèi)分泌抑制劑：硫脲類化合物 口服降糖藥：磺酰脲類 激素對抗劑 安體舒通：醛固酮 三苯氧胺：雌激素 米非司酮：黃體酮,影響內(nèi)分泌藥物作用的因素,激素與血漿蛋白結(jié)合 激素受體的變化：激素耐受現(xiàn)象 激素抗體 其他藥物的影響 激素的給藥方式 激素的脈沖式分泌 (episodic secretion, ES),一、腎上腺皮質(zhì)激素分類(adrenocortical hormones)-甾體類化合物,（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮) （氫化可的松；可的松） （雄激素；少量雌激素）,外 內(nèi),1、掌握此類藥物的主要藥理作用、臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項。 2、了解如何正確

3、運用此類藥物的理論基礎(chǔ)，指導(dǎo)臨床應(yīng)用并充分發(fā)揮療效、避免或減少不良反應(yīng)。,二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu),腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團,基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基,8,15,11,6,5,4,1,7,10,9,21,18,20,14,13,12,16,19,17,D,C,B,A,C,O,CH2OH,O,鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián),糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽

4、代謝作用更弱,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,一、作用機制,經(jīng)典甾體激素作用原理 基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 非經(jīng)典作用原理 快速效應(yīng),糖皮質(zhì)激素受體(GR),由約800個氨基酸構(gòu)成 其C端與GCS結(jié)合； 中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為 DNA結(jié)合區(qū) N端的功能區(qū) 1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān) 激素結(jié)合功能區(qū) 2與進入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān),GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合 組成：兩個分子的熱休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激 素與GR結(jié)合； 避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng),GR受體激活后的反應(yīng),GCS與GR

5、結(jié)合 Hsp90被解離 GCS-GR復(fù)合物活化 進入核內(nèi) 與靶基因啟動子序列的 正性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE） 負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE） 結(jié)合 相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少 通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成,圖34-2 糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響,非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng),非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏） 與細胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體 生化效應(yīng) 改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）,升高血糖 增加脂肪代謝 增加蛋白質(zhì)代謝 長期應(yīng)用潴Na+排K+作用,促進糖原異生；減慢葡萄糖分解，減少機體 組織對葡萄糖的利用。,促

6、分解，抑合成。久用能增高血膽固醇含量， 并激活四肢皮下的脂酶，使脂肪重新分布，形 成向心性肥胖和滿月臉。,促分解，抑合成，造成負氮平衡。久用可致 生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、 淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。,二、生理效應(yīng),(5)核酸代謝 誘導(dǎo)特殊mRNA合成 - 轉(zhuǎn)錄一種抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì) - 抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取,三、藥理作用,1、允許作用 (permissive action) 2、抗炎作用 3、免疫抑制作用與抗過敏作用 4、 抗毒抗休克作用 5、其他作用 退熱作用 血液與造血系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 骨骼,抗炎作用 對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)

7、、生物、免疫等） 炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成 同時可降低機體的防御功能，導(dǎo)致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合,作用機制 抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴細胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 導(dǎo)致PGs(擴管)與LTs(趨化)生成減少； 誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 降解緩激肽,抑制細胞因子的產(chǎn)生 細胞因子的作用機制(慢性炎癥); 促進白細胞的滲出、粘附 內(nèi)皮細胞、嗜中性細胞及巨噬細胞活化 血管通透性 ，成纖維細胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-

8、CSF等細胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng),抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1, E-選擇素等); 從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生 通過細胞因子反應(yīng)性作用 抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血漿滲出、水腫形成、組織損傷 對炎癥細胞凋亡的影響 細胞增殖相關(guān)基因(C-myc, C-myb)表達下調(diào) 特異性核酸內(nèi)切酶表達增高 細胞凋亡 （作用可被GR拮抗劑 RU38486所阻斷）,3. 免疫抑制作用與抗過敏作用 免疫抑制作用機制 誘導(dǎo)淋巴細胞DNA降解; 對淋巴細胞物質(zhì)代謝的影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成; 減少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 誘導(dǎo)淋巴細

9、胞凋亡（T、B淋巴細胞）; 抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細胞因子的生成）; NF-B過度激活可導(dǎo)致多種炎性細胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān) 抗過敏作用機制 抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等,4. 抗毒抗休克作用 作用機制 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。 擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加; 抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性擴管，改善微循環(huán); 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮,5. 其他作用 退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)

10、、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放 血液與造血系統(tǒng) 紅細胞、血紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間； 提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降； 嗜酸性粒細胞數(shù)量減少,消化系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性; 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼 骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松,四、體內(nèi)過程,口服、注射均可吸收 短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8 -12小時 90%以上與血漿蛋白結(jié)合 77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合 15%與白蛋白結(jié)合,影響CBG合成的因素,雌激素促進CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治療時CBG增高，

11、游離氫化可的松減少 肝、腎疾病時CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多,主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效 嚴重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍 與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量,五、臨床應(yīng)用,替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機能減退癥 腎上腺次全切除 嚴重感染或炎癥（合用足量抗生素） 嚴重急性感染，伴毒血癥； 防止某些炎癥后遺癥。,1、估計可產(chǎn)生較大的療效而不良反應(yīng)較小者； 2、病情嚴重而采取其它措施無效或效果不佳者； 3、 病情嚴重危及生命者 4、 慢性疾病急性發(fā)

12、作，需要短時應(yīng)用者。,自身免疫性疾病及過敏性疾?。?風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草熱、血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過敏性鼻炎、支氣管哮喘 過敏性休克等過敏性疾病,抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時、 大劑量突 擊治療； 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用 超大劑量皮質(zhì)激素 血液?。?急淋、再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等 局部應(yīng)用 皮膚病：皮炎、濕疹，肛門瘙癢等 眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎,皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng) 六、下丘腦-垂體前葉-腎上腺,反饋調(diào)節(jié)通路,正反

13、饋調(diào)節(jié) CRH，ADH促進垂體前葉分泌ACTH； ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素； 腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用 負反饋調(diào)節(jié) 長負反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH 垂體前葉分泌ACTH 短負反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放,七、不良反應(yīng),長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥； 誘發(fā)或加重感染； 消化系統(tǒng)并發(fā)癥； 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲； 精神失常。,其他：負氮平衡； 骨質(zhì)疏松； 食欲增加； 低血鉀； 高血糖傾向； 消化性潰瘍； 欣快（有時出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定）,停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮 （ 緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補充給藥） 反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重 （加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減 量、停藥）,八、禁忌癥,嚴重精神病和癲癇； 活動性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進； 嚴重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染等。,九、用法與療程,大劑量突擊療法 嚴重中毒性感染、休克 一般劑量長期療法 免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等 小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失 隔日療法,第二節(jié) 促皮質(zhì)