1、thegoodlaboratorypractice : w2h，bydr.chunqiwunationalingcenterfordrugsafetyevaluationandresearch，主題： 5w2h，What 世衛(wèi)十五； Where； 歷史記錄； 世界； How .主要參考文獻(xiàn)，seilejp.goodlaboratorypractice : thewhyandthehow.springer Berlin.2002.am.baldeshwiler，historyoffdagoodlabora 7，157161.oecdprinciplesofgoodlaboratorypracti

2、ce (asrevisedin 1997 ).FDA.21 cfrpart 58 goodlaboratorypracticesregulation : finance 33，768-33，782，1987，September 4.What: GLP是指與從操作規(guī)范：到Z GLP的定義GLP相關(guān)的術(shù)語(yǔ)，從操作規(guī)范：到z，操作規(guī)范是指以從事已經(jīng)成熟的某種操作的方式，以被很多人認(rèn)為合適的方式在化學(xué)物質(zhì)安全性研究領(lǐng)域，滿足GLP的管理要求具有最基本的重要性和必要性。 需要監(jiān)督政府管理機(jī)構(gòu)是否滿足GLP管理要求。 農(nóng)業(yè)操作規(guī)范、臨床操作規(guī)范、實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范、制藥操作規(guī)范、銷售藥操作規(guī)范、動(dòng)物學(xué)操作規(guī)范

3、。 GLP的定義、實(shí)驗(yàn)室的操作規(guī)范(GLP )與組織控制過(guò)程和條件有關(guān)，是非臨床健康和生態(tài)安全研究規(guī)劃、實(shí)施、監(jiān)督、記錄、檔案化和報(bào)告中必需達(dá)成的質(zhì)量系統(tǒng)。 GLP術(shù)語(yǔ)，非臨床研究品質(zhì)管理規(guī)范(goodlaboratorypracticesfornon-clinicallaboratorystudies )， 非臨床研究(GLP )非臨床安全研究(non-clical safety study )主要安全研究對(duì)照品(Test article，Test item )， 參考資料(Raw data )非臨床安全評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)(Testing facility )非臨床安全評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)責(zé)任者(Test

4、ing Facility Management，TFM，簡(jiǎn)稱機(jī)構(gòu)責(zé)任者)， GLP術(shù)語(yǔ)委托機(jī)構(gòu)(Sponsor )的專業(yè)責(zé)任者(SD )質(zhì)量保證部門(mén)(QAU )質(zhì)量保證管理(QAM )批號(hào)(baas ) 研究開(kāi)始日研究完成日標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP )賦形劑(溶劑、載體Vehicle Carrier )、標(biāo)本(Sample、specimen )實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(Test systems ) Study plan實(shí)驗(yàn)方案的修正、study plan ament實(shí)驗(yàn)方案的偏離、study plan deviation依從性定國(guó)家GLP依從性監(jiān)督檢查(nationalcomponitionminitionalm

5、onitionalmonitionalauthority )的主日程表，GLP術(shù)語(yǔ)， 關(guān)于Who:的哪些研究需要實(shí)行GLP，在試驗(yàn)的種類上根據(jù)GLP我國(guó)的GLP法律規(guī)范的規(guī)定，有關(guān)于單次給藥的毒性試驗(yàn)、反復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、基因毒性試驗(yàn)、致癌性試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)以及藥物安全評(píng)價(jià)的試驗(yàn)非臨床研究或臨床前研究是區(qū)別于人體的臨床研究安全性研究是區(qū)別于“有效性”和“質(zhì)量管理”的研究。 非臨床安全性研究是指通過(guò)人以外的動(dòng)物、植物、微生物等，使用毒理學(xué)的理論、技術(shù)和方法，進(jìn)行體內(nèi)、體外的實(shí)驗(yàn)研究，弄清毒性和安全性。 GLP還規(guī)定了GLP的免征試驗(yàn)，即有

6、效性試驗(yàn)和建立方法的實(shí)驗(yàn)，包括人體臨床試驗(yàn)和研究、獸藥治療效果的動(dòng)物現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)、藥效學(xué)試驗(yàn)、化學(xué)物質(zhì)理化分析等基礎(chǔ)研究。 When:在什么情況下需要實(shí)行GLP，對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果的使用，必須向行政管理部門(mén)申報(bào)GLP研究的總結(jié)報(bào)告，以達(dá)到產(chǎn)品注冊(cè)的目的。即使是非臨床健康和生態(tài)安全研究，如果不需要向行政管理部門(mén)申報(bào)資料，也不需要實(shí)行GLP。 Where:GLP的適用范圍、藥品、化妝品、農(nóng)藥、獸藥食品添加劑； 飼料添加劑； 工業(yè)化合物。 History:GLP的發(fā)展史，唐太宗李世民曾經(jīng)說(shuō)過(guò)：“以銅為鏡，以能正裝的歷史為鏡，以能知興代的人為鏡，就能明辨得失?！?說(shuō)明總結(jié)歷史的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，從以歷史為鏡子的過(guò)去了

7、解現(xiàn)在，可以面向未來(lái)。 目前，各國(guó)、各行政部門(mén)、各國(guó)際組織的GLP已在基本要素、主要條款、基本精神等方面與FDA首次制定的GLP法律規(guī)范發(fā)生了脫胎換骨。 FDA的GLP法律規(guī)范也并非毫無(wú)根據(jù)，不是管理部門(mén)對(duì)非臨床安全性研究施加的衙門(mén)作風(fēng)束縛，F(xiàn)DA在上世紀(jì)70年代中期對(duì)少數(shù)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到一定的質(zhì)量和完全性，采用聯(lián)邦立法形式提出的非臨床安全性研究必須達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)。 1906年的純食品和藥品法，到1906年為止，美國(guó)的藥物研究和食品加工還處于立法的空白期，無(wú)秩序、不靈活，依靠經(jīng)驗(yàn)工作。 1906年6月，國(guó)會(huì)終于通過(guò)了美國(guó)第一個(gè)醫(yī)療法律規(guī)范純食品和藥品法，進(jìn)入了標(biāo)識(shí)牌藥物研發(fā)可能的時(shí)代。 純食

8、品和藥品法的主要精神是在各州禁止銷售假藥食品和藥品的藥品標(biāo)簽條中標(biāo)明依賴藥物的含量和比例。 這種方法對(duì)藥品本身沒(méi)有限制，要求藥品標(biāo)簽條提供更準(zhǔn)確的信息，由消費(fèi)者自各兒決定。 1938年的食品、藥品和化妝品法、1935年至1937年的二硝基酚減肥致死事件和二六乙二醇磺胺類藥物事件(未進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn))直接促進(jìn)了1938年的食品、藥品和化妝品法的誕生。 與該法律規(guī)范相關(guān)的藥品研究的主要條款是：新藥上市前廠家應(yīng)申報(bào)新藥申請(qǐng)(New Drug Application，NDA )，描述藥品的成分，報(bào)告安全試驗(yàn)結(jié)果，描述藥品的生產(chǎn)工藝和控制。 對(duì)于免不得有毒物質(zhì)，必須確保安全和容錯(cuò)技術(shù)。 藥品的企業(yè)上市申報(bào)采

9、用基線批準(zhǔn)。 也就是說(shuō)，制造商向FDA申報(bào)NDA后，如果在60天內(nèi)沒(méi)有收到FDA的反對(duì)意見(jiàn)，這種藥就會(huì)自動(dòng)通過(guò)批準(zhǔn)。 1962年的kefaver-哈里斯修正案，1959年到1962年間發(fā)生的反應(yīng)停止的悲劇，直接引起了新的藥品監(jiān)督法，kefaver-哈里斯修正案。 首次在制藥廠上市新藥之前要求FDA提供臨床實(shí)驗(yàn)證明藥品安全性和有效性的信息，并要求制藥廠留下藥品的副作用記錄。 新藥企業(yè)上市的管理已經(jīng)由基線批準(zhǔn)變?yōu)樗幈O(jiān)部批準(zhǔn)，藥物安全性必須通過(guò)IND (調(diào)查性新藥)申請(qǐng)前的臨床前動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)和NDA申請(qǐng)前的臨床安全評(píng)價(jià)兩個(gè)階段。 kefaver-哈里斯修正案在法律層面提高了FDA在新藥承認(rèn)和臨床試

10、驗(yàn)的管理權(quán)限，為GLP的誕生奠定了基礎(chǔ)。 從此，新藥的安全評(píng)價(jià)研究已步入良性發(fā)展的軌道。 GLP誕生的歷史背景(1)，1960、70年代，隨著Carson環(huán)保安靜的春天的誕生，環(huán)境主義、對(duì)化學(xué)物質(zhì)的負(fù)面影響的恐怖等在世界范圍內(nèi)被廣泛轉(zhuǎn)播。 因此，在對(duì)事件作出反應(yīng)后，各國(guó)法律對(duì)各種化學(xué)物質(zhì)的測(cè)試要求也越來(lái)越嚴(yán)格，需要測(cè)試的化學(xué)物質(zhì)也越來(lái)越多。 為全新產(chǎn)品提供臨床前安全評(píng)價(jià)服務(wù)也越來(lái)越有利，各種能力參差不齊的實(shí)驗(yàn)室試圖獲得“臨床前安全評(píng)價(jià)研究”的金元寶，導(dǎo)致安全評(píng)價(jià)工作的混亂和質(zhì)量問(wèn)題，最終點(diǎn)燃了GLP立法的導(dǎo)火索。 GLP誕生的歷史背景(2) :工業(yè)生物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室(IBT )存在的問(wèn)題是，IBT

11、是總部位于伊利諾伊州諾布魯克市的合同實(shí)驗(yàn)室，在開(kāi)展業(yè)務(wù)的最后十年完成了全美3540個(gè)毒理學(xué)研究項(xiàng)目工程。全美乃至全球最大的科研詐騙事件：偽造數(shù)據(jù)，遵照委托人的意愿刪除總結(jié)報(bào)告中發(fā)現(xiàn)的毒性效應(yīng)，用未給藥的正常動(dòng)物替換研究中死亡的動(dòng)物，更改病理切片的關(guān)殘奧詞，改變總結(jié)報(bào)告的結(jié)論等。 沼澤地：自動(dòng)給水系統(tǒng)失靈，持續(xù)向籠子里的動(dòng)物噴水，地板水達(dá)到4英寸深，幾乎淹沒(méi)籠子里的動(dòng)物的技術(shù)人員必須穿著橡膠靴出入動(dòng)物室，戴口罩以避免腐爛動(dòng)物的惡臭。 許多動(dòng)物死于惡臭，很快腐爛。 死亡的動(dòng)物一般被換成對(duì)面動(dòng)物房間里的飼養(yǎng)動(dòng)物，當(dāng)然沒(méi)有記錄。 GLP誕生的歷史背景(2) :工業(yè)生物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室(IBT )存在的問(wèn)題與

12、研究資料中多次出現(xiàn)TBD(too badly decomposed，嚴(yán)重解剖)、TDA(technician destroyed animal，技術(shù)人員破壞的動(dòng)物)等縮略詞有關(guān)借用一種產(chǎn)品的研究資料，冒充與此無(wú)關(guān)的另一種產(chǎn)品的研究資料，其實(shí)這個(gè)研究工作是完全沒(méi)有過(guò)的。 1981年5月，IBT總經(jīng)理、大鼠毒理學(xué)系主任、毒理學(xué)主管1人、大鼠毒理學(xué)系高官1人在芝加哥接受了聯(lián)邦大陪審團(tuán)的審判。 法庭最后認(rèn)定3名被告有罪，1名被告因病免除起訴。 判處被告1人1年徒刑，緩期執(zhí)行4年，被告2人半年徒刑，緩期執(zhí)行2年。 GLP誕生的歷史背景(3):Searle公司存在的問(wèn)題，Searle公司生產(chǎn)減滴靈、螺內(nèi)酯

13、、阿斯巴甜等重要藥品和食品。 對(duì)Searle公司的懷疑是根據(jù)1972年提交的“長(zhǎng)期使用減滴靈”的毒理學(xué)報(bào)告書(shū)。 在JNCI發(fā)表了減滴靈引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物癌癥的論文后，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)sealerle公司提出的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告與原始記錄有很大差異后，sealerle公司再次提出了實(shí)驗(yàn)報(bào)告，但并非根據(jù)原始記錄修改總結(jié)報(bào)告，而是根據(jù)原始記錄修改總結(jié)報(bào)告1975年sealerle公司審查的螺內(nèi)酯報(bào)告了會(huì)引起動(dòng)物腫瘤，但是FDA對(duì)sealerle公司的申報(bào)資料進(jìn)行的獨(dú)立分析中也發(fā)現(xiàn)了很多不一致。 FDA對(duì)Searle公司進(jìn)行了“追因檢查”，共查閱了25份研究資料。 Searle公司在研究的科學(xué)完全性、品質(zhì)管理等

14、方面發(fā)現(xiàn)了很多問(wèn)題。 GLP的誕生，一九七九年4月，F(xiàn)DA通過(guò)了生物研究監(jiān)督計(jì)劃，Bioresearch Monitoring Program，BIMO，監(jiān)督了非臨床安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室，建立了606個(gè)相應(yīng)的崗位。 同年8月，以Searle公司的文件為基礎(chǔ)制定了GLP的法律規(guī)范方案，一九七九年11月19日在Federal Register上發(fā)表，為確保非臨床安全性研究的質(zhì)量和完全性提供了統(tǒng)一、主要對(duì)研究過(guò)程操作性強(qiáng)的方法。 在云同步，GLP法律規(guī)范還要求在非臨床安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室建立專業(yè)的質(zhì)量保證部門(mén)(QAU )，從內(nèi)部監(jiān)督評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)室對(duì)GLP法律規(guī)范、SOP等的依從性狀況，確保研究按試驗(yàn)方案有序進(jìn)行。

15、 各種GLP法律規(guī)范(1)、美國(guó)食品壓電石英藥品管理局“非臨床實(shí)驗(yàn)室研究的實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范”于1978年12月22日以聯(lián)邦管理法律規(guī)范第21條第58條(21 CFR 58 )的形式公布，該GLP法律規(guī)范于1979年7月20日生效。 1987年9月4日，美國(guó)食品藥品管理局修改了GLP法律規(guī)范，以減輕試驗(yàn)設(shè)施的管理負(fù)擔(dān)為目的，但沒(méi)有影響GLP法律規(guī)范的實(shí)施目標(biāo)。 各種GLP法律規(guī)范(2)、美國(guó)環(huán)境保護(hù)局的GLP標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)于農(nóng)藥及其安全性的聯(lián)邦殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑和老鼠藥法和有關(guān)一般化學(xué)品的毒物限制法兩個(gè)不同的立法項(xiàng)目。 1980年11月21日和1980年4月18日，公布了40 CFR 160和40 CF

16、R 792兩個(gè)法律規(guī)范。隨著美國(guó)在GLP法律規(guī)范建設(shè)中的領(lǐng)先，很快出現(xiàn)了國(guó)際調(diào)整各國(guó)GLP標(biāo)準(zhǔn)的必要性。 各種GLP法律規(guī)范(3)，1978年，經(jīng)合組織以化學(xué)物質(zhì)控制專項(xiàng)計(jì)劃的名義，由GLP專門(mén)人才組首次確定了GLP原則。 1981年，經(jīng)合組織理事會(huì)公布了GLP原則，正式推薦會(huì)員國(guó)錄用。 GLP專門(mén)人才組認(rèn)為，采用經(jīng)合組織化學(xué)物質(zhì)測(cè)試指南，執(zhí)行GLP原則，建立全國(guó)統(tǒng)一的GLP檢測(cè)流程，是確保資料相互承認(rèn)(MAD )的最基本要求。 1997年12月26日，經(jīng)本組織有關(guān)決策機(jī)構(gòu)的評(píng)價(jià)，經(jīng)經(jīng)合組織理事會(huì)最終正式通過(guò)了修訂的經(jīng)合組織GLP原則。 各種GLP法律規(guī)范(4)，在1970年代末期和1980年代初期，荷蘭、瑞士、英吉利和日本公布了各自的GLP國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。 歐盟也于1986年12月18日以理事會(huì)指令67/18/EEC的形式，正式采用了經(jīng)合組織的GLP原則。 中國(guó)大陸于1992年公布了第一國(guó)GLP標(biāo)準(zhǔn)(草案)。 經(jīng)過(guò)10年以上的試行，于2003年9月1日正式公布實(shí)施。 關(guān)于GLP原則在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中的應(yīng)用，英國(guó)政府于1989年發(fā)表了相關(guān)指南。 美國(guó)環(huán)境保護(hù)局也于1995年發(fā)行了實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化操作規(guī)范(GALP )的指導(dǎo)文件。 制定G