1、藥理學(xué),1,2,第十四章 藥物效應(yīng)動力學(xué),Pharmacodynamics,.,3,一、藥理學(xué)（pharmacology） 研究藥物與生物體（organism）之間相互作用規(guī)律及其機制的學(xué)科。 藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics） （藥效學(xué)，PD） 藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics） （藥動學(xué)，PK）,基本概念,.,4,基本概念,二、藥物（drug） 改變或查明機體的生理功能及病理狀態(tài)，用以防治、診斷疾病的物質(zhì)。 （1）對象：人體、病原體。 （2）來源：天然藥物：植物、動物。 人工合成生物制品：干擾素、白介素。,.,5,新藥的開發(fā)與研究,.,6,新藥的開發(fā)與研究,

2、.,7,我國新藥臨床研究的內(nèi)容和要求,.,8,2015年全球十大藥物銷售榜,第四節(jié) 新藥的開發(fā)與研究,.,9,什么是藥物效應(yīng)動力學(xué)？,.,10,.,11,定義,藥物效應(yīng)動力學(xué)（ pharmacodynamics ; PD）： 研究藥物對機體的作用。在整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞及分子水平上闡明藥物及其作用機制，對指導(dǎo)臨床合理選用藥物、合理理解并盡可能減少藥物毒副作用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。,.,12,第一節(jié) 藥物的基本作用 藥物作用 藥理效應(yīng) 藥物作用兩重性 對癥治療 對因治療 不良反應(yīng) 第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系 量反應(yīng) 質(zhì)反應(yīng) 最小有效量 極量 半數(shù)有效量 半數(shù)致死量 效能 效價強度 治療指數(shù) 第三節(jié) 藥

3、物與受體 受體的概念和特性 激動藥 拮抗藥 受體類型及調(diào)節(jié),內(nèi)容提要,.,13,藥物與受體,藥物的量效關(guān)系,藥物的基本作用,提綱,.,14,藥物作用與藥理效應(yīng),.,15,特異性與選擇性,.,16,治療效果,對因治療 etiological treatment 對癥治療 symptomatic treatment,.,17,不良反應(yīng)（adverse reaction）,副反應(yīng)（side reaction） 由于藥物的選擇性低， 藥物效應(yīng)涉及多個器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng) 特點：無法避免， 作用輕微，可以預(yù)料 舉例：阿托品,.,18,毒性反應(yīng) (toxic reactio

4、n) : 劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng) 特點：后果嚴(yán)重，可以避免，可以預(yù)料 急性毒性反應(yīng)：循環(huán)/呼吸/神經(jīng)系統(tǒng) 慢性毒性反應(yīng)：內(nèi)臟，致癌/致畸/致突變,不良反應(yīng)（adverse reaction）,.,19,后遺效應(yīng):停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng) （巴比妥類） 停藥反應(yīng)：突然停藥后原有疾病加劇，反跳（可樂定） 特異質(zhì)反應(yīng)：少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)的嚴(yán)重程度與劑量成正比,不良反應(yīng)（adverse effect ）,.,20,變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) 特點：常見于過敏體質(zhì)患者，與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，藥理性拮抗藥解救無效，嚴(yán)

5、重程度差異大 臨床上常用皮膚過敏試驗來檢測,不良反應(yīng)（adverse effect ）,.,21,藥物的作用機制,藥物的量效關(guān)系,藥物的基本作用,提綱,.,22,一、量-效關(guān)系,劑量-效應(yīng)關(guān)系 dose-effect relationship 量效曲線 dose-response curve 量反應(yīng) (graded response): 效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示,.,23,最小有效量（minimal effective dose） 最大效應(yīng)（maximal effect, Emax） 半數(shù)最大效應(yīng)濃度（concentration for 50% of ma

6、ximal effect, EC50） 效價強度（potency） 效能（efficacy）,二、量效曲線中的特定位點,E(%),100,50,0,logC,Emax = efficacy,potency,50%Emax,logEC50,slope,cmin,.,24,三、效價強度和效能的比較,A：環(huán)戊噻嗪 B: 氫氯噻嗪 C：呋塞米 D：氯噻嗪,效價強度:氫氯噻嗪呋塞米,效能:呋塞米氫氯噻嗪,.,25,四、質(zhì)反應(yīng),藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性變化，而是表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化,.,26,五、質(zhì)反應(yīng)量效曲線特定位點,半數(shù)有效量（median effective dose, ED50

7、） 半數(shù)致死量（median lethal dose, LD50）,.,27,六、劑量概念,.,28,七、藥物的安全性評價,治療指數(shù) (therapeutic index): TI=LD50/ED50 安全范圍 (margin of safety): ED95 LD5 間距 可靠安全系數(shù) (certain safety factor): CSF=LD1 /ED99,.,29,藥物與受體,藥物的量效關(guān)系,藥物的基本作用,提綱,.,30,定義,受體（receptor） 一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥

8、理效應(yīng)。,.,31,受體的特性,特異性（specificity）：一種特定的配體只與其特定的受體結(jié)合而產(chǎn)生特定的效應(yīng) 靈敏性（sensitivity）：低濃度 飽和性（saturability）：劑量反應(yīng)曲線，競爭現(xiàn)象 可逆性（reversibility）：非共價鍵（氫鍵/離子鍵/范德華力）結(jié)合，可以解離 多樣性（multiple-variation）：不同細(xì)胞、不同效應(yīng),.,32,受體與藥物的相互作用,占領(lǐng)學(xué)說,親和力(affinity)： KD 平衡解離常數(shù) 藥物與受體親和力指數(shù)： pD2 pD2 = -logKD pD2值越大，親和力越強,.,33,內(nèi)在活性(intrinsic acti

9、vity)：,0 1,藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對量效曲線的影響,受體與藥物的相互作用,.,34,作用于受體的藥物分類,.,35,激動藥 (agonist) 0 完全激動藥 (full agonist）： =1 部分激動藥 (partial agonist）： 1 拮抗藥 (antagonist） =0 競爭性拮抗藥（competitive antagonist）: 拮抗參數(shù): pA2 非競爭性拮抗藥（ noncompetitive antagonist ）,作用于受體的藥物分類,.,36,a：完全激動藥； b、c:部分激動藥,競爭性拮抗藥 和激動藥合用,非競爭性拮抗藥 與激動藥合用,.,

10、37,.,38,.,39,G-蛋白偶聯(lián)受體 配體門控離子通道受體 酪氨酸激酶受體 細(xì)胞內(nèi)受體 其他酶類受體,受體的類型,.,40,受體脫敏 (receptor desensitization) 長期使用激動劑，受體敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。 特異性脫敏 非特異性脫敏 下調(diào) (down regulation) 只涉及受體密度降低,受體的調(diào)節(jié),.,41,受體增敏 (receptor hypersensitization) 長期使用拮抗劑或激動劑水平低于正常，受 體敏感性或反應(yīng)性增強的現(xiàn)象 上調(diào) (up regulation) 只涉及受體密度增大 長期使用受體拮抗藥普萘洛爾 突然停藥，可致“反跳”現(xiàn)

11、象,受體的調(diào)節(jié),.,42,要點,第一節(jié) 藥物的基本作用 藥物作用 藥理效應(yīng) 藥物作用兩重性 對癥治療 對因治療 不良反應(yīng) 第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系 量反應(yīng) 質(zhì)反應(yīng) 最小有效量 極量 半數(shù)有效量 半數(shù)致死量 效能 效價強度 治療指數(shù) 第三節(jié) 藥物與受體 受體的概念和特性 激動藥 拮抗藥 受體類型及調(diào)節(jié),.,43,1、幾種藥物相比較時，藥物的LD50越大，則其 A、毒性越大 B、毒性越小 C、安全性越小 D、安全性越大 E、治療指數(shù)越高,【正確答案】 B 【答案解析】質(zhì)反應(yīng)中藥物的LD50引起半數(shù)實驗動物死亡的劑量稱半數(shù)致死量。其數(shù)值越大證明毒性越小。,.,44,2、下列關(guān)于競爭性拮抗藥的敘述錯誤的

12、是 A、與激動藥的作用受體相同 B、可使激動藥量效曲線右移 C、不影響激動藥的量效曲線的最大效應(yīng) D、不影響藥物的效能 E、能與受體發(fā)生不可逆的結(jié)合,【正確答案】 E 【答案解析】競爭性拮抗劑與受體形成可逆性的結(jié)合，而阻止了激動藥與受體的正常結(jié)合，競爭性拮抗藥存在時，可以減少激動藥與受體的結(jié)合，使激動藥需要更大的劑量才能達(dá)到原有效應(yīng)。所以，整體的量效曲線會右移。,.,45,3、患者，男性，60歲，患充血性心力衰竭，采用利尿藥治療。藥物A和B具有相同的利尿機制。5mg藥物A與500mg藥物B能夠產(chǎn)生相同的利尿強度，這提示 A、藥物B的效能低于藥物A B、藥物A比藥物B的效價強度強100倍 C、藥

13、物A的毒性比藥物B低 D、藥物A比藥物B更安全 E、藥物A的作用時程比藥物B短,【正確答案】 B 【答案解析】 藥物效價強度是指達(dá)到某效應(yīng)的藥物劑量，5mg藥物A與500mg藥物B能夠產(chǎn)生相同的利尿強度，即相同的效應(yīng)，其劑量比為100倍，效價強度強100倍。,.,46,4、選擇性低的藥物，在臨床治療時往往 A、毒性較大 B、副作用較多 C、過敏反應(yīng)較劇烈 D、成癮較大 E、藥理作用較弱,【正確答案】 B 【答案解析】副作用指在藥物治療劑量時，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。副作用是由于藥物的選擇性低、作用廣泛引起的，一般反應(yīng)較輕微，多數(shù)可以恢復(fù)。,.,47,5、B藥比A藥安全的依據(jù)是 A、B藥

14、的LD50比A藥大 B、B藥的LD50比A藥小 C、B藥的治療指數(shù)比A藥大 D、B藥的治療指數(shù)比A藥小 E、B藥的最大耐受量比A藥大,【正確答案】 C 【答案解析】治療指數(shù)大的藥物安全性高。,.,48,6、某藥的量效關(guān)系曲線平行右移，說明 A、藥物用量變少 B、作用受體改變 C、效價增加 D、有競爭性拮抗劑存在 E、有非競爭性拮抗劑存在,【正確答案】 D 【答案解析】由于激動藥與受體的結(jié)合是可逆的，競爭性拮抗藥可與激動藥互相競爭與相同受體結(jié)合，產(chǎn)生競爭性抑制作用，可通過增加激動藥的濃度使其效應(yīng)恢復(fù)到原先單用激動藥時的水平，使激動藥的量-效曲線平行右移，但其最大效應(yīng)不變，這是競爭性抑制的重要特征。如阿托品是乙酰膽堿的競爭性拮抗藥，可使乙酰膽堿的量效曲線平行右移，但不影響乙酰膽堿的效能。非競爭性拮抗藥與受體形成比較牢固的結(jié)合，因而