1、糖尿病診斷與治療,內(nèi)容提要,糖尿病基礎(chǔ)知識 胰島素的基礎(chǔ)知識 胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用 胰島素療法,糖尿病定義,糖尿病是胰島素分泌缺陷或和胰島素作用障礙導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,糖尿病分型,1型糖尿?。═1DM）：由于細(xì)胞受到破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏 2型糖尿?。═2DM）：由于胰島

2、素抵抗背景下進(jìn)行性的胰島素分泌缺陷 其他特殊類型糖尿?。杭从善渌?，如細(xì)胞功能的遺傳缺陷，胰島素作用的遺傳缺陷，胰腺外分泌疾病以及藥物或化學(xué)等原因引起的糖尿病 妊娠糖尿?。℅DM）：妊娠期間診斷的糖尿病,分為四種臨床類型：,ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,1型與2型糖尿病的比較,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學(xué)（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1254,內(nèi)分泌疾病 Cushing綜合征 肢端肥大癥 嗜鉻細(xì)胞瘤 胰高血糖素瘤 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 生長抑素瘤 其他,胰腺

3、外分泌疾病 胰腺炎 創(chuàng)傷/胰腺切除 腫瘤 囊性纖維化 血色沉積病 纖維鈣化性胰腺病 其他,特殊類型糖尿病,中國糖尿病防治指南2004版,指妊娠過程中初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常。包括妊娠前或剛懷孕時可能已存在的未察覺的糖耐量異常。,妊娠糖尿病（GDM）,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),有糖尿病癥狀并且隨機(jī)血漿葡萄糖濃度200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者 空腹血漿葡萄糖濃度 126mg/dl（7.0mmol/L

4、) 或 者 OGTT試驗2小時血漿葡萄糖濃度200mg/dl(11.1mmol/L),需要在另一天對上述結(jié)果進(jìn)行核實,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,葡萄糖調(diào)節(jié)受損（IGR）包括空腹血糖受損（IFG）和糖耐量受損（IGT） 將IFG與IGT命名為“糖尿病”前期，兩者都是糖尿病與心血管病的危險因素 IFG=FPG 100125mg/dl（5.66.9mmol/L） IGT=2hPG 140199mg/dl（7.811.0mmol/L）,糖調(diào)解

5、受損診斷標(biāo)準(zhǔn),ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41,血糖指標(biāo)圖示,糖尿病,IGR,空腹血糖 (mmol/L),OGTT2小時血糖(mg/dl),7.0,5.6,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,IGR=IFG+IGT,診斷時應(yīng)注意,除非有高血糖危象，否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn) 血糖為靜脈血漿葡萄糖 隨機(jī)是指任何時候，無須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系 空腹指無能量攝入至少8-14小時 隨機(jī)血糖不能用于診斷IGT 和IFG 診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在非應(yīng)激狀態(tài)（感染

6、、創(chuàng)傷、手術(shù)等）下進(jìn)行 尿糖測定不能用于診斷,中國糖尿病防治指南2004版,當(dāng)有以下情況時，易患糖尿病，請注意監(jiān)測血糖,無癥狀成人糖尿病篩查,年齡45歲，特別是BMI 25kg/m2者必須篩查，如正常則每3年復(fù)查 年輕超重（ BMI 25kg/m2 ）并有其他危險因素者 缺乏體力活動者 1級親屬為糖尿病者 高危種族（ （如非裔美國人、拉丁美洲人、土著美國人、亞裔美國人、太平洋島民）) 分娩9磅胎兒或診斷GDM 高血壓（140/90mmHg） HDL-C35mg/dl及或TG250mg/dl 有多囊卵巢綜合征（PCOS） 有過IGT或IFG 伴有其他胰島素抵抗臨床表現(xiàn)（如PCOS或黑棘皮病） 有

7、血管病病史,ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41,糖尿病的鑒別診斷,糖類吸收過快所致的高血糖 肝源性糖尿病 應(yīng)激性高血糖 妊娠期葡萄糖尿 腎糖閾降低所致的糖尿 藥物所致的尿糖假陽性反應(yīng) 非葡萄糖性糖尿,胡紹文主編.實用糖尿病學(xué)(第二版).人民軍醫(yī)出版社.P74,內(nèi)容提要,糖尿病基礎(chǔ)知識 胰島素的基礎(chǔ)知識 胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用 胰島素療法,胰島的基本解剖生理,正常胰島結(jié)構(gòu)模式圖,正常胰島結(jié)構(gòu),胰腺解剖位置,胰島中的細(xì)胞(綠色和橘色

8、),胰島素的分泌時相,第一時相：快速分泌相 細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降 第二時相：延遲分泌相 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,Time (mins),第一時相,第二時相,時間 (分鐘),血漿胰島素 mU/L,靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌, 糖尿病學(xué)許曼音, 2004；6465,節(jié) 律,24h,追加分泌,基礎(chǔ)分泌,基礎(chǔ)分泌量：24U， 進(jìn)餐刺激：24U, 糖尿病學(xué)許曼音, 2004；6465,胰島素的代謝與分解,結(jié)合 胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同

9、胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長。 半衰期 4-5分鐘 清除 主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解。 肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:2, 糖尿病學(xué)許曼音, 2004；56,胰島素的生物活性,胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素 促進(jìn)： 葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+進(jìn)入細(xì)胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成 抑制 糖原分解 糖異生 脂肪或蛋白質(zhì)分解 酮體產(chǎn)生, 糖尿病學(xué)許曼音, 2004；5457,內(nèi)容提要,糖尿病基礎(chǔ)知識 胰島素的基礎(chǔ)知識 胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用

10、 胰島素療法,胰島素的發(fā)現(xiàn),不同物種胰島素氨基酸組成上的差別,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,動物胰島素的副作用,免疫反應(yīng) 胰島素耐藥

11、血糖不穩(wěn)定 注射部位皮下脂肪萎縮或增生 胰島素過敏反應(yīng) 水腫（水鈉潴留） 80年代人類基因重組技術(shù)出現(xiàn)，制造出大量高純度的合成人胰島素，動物胰島素時代因此結(jié)束。,諾和靈人胰島素的特點,與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致 以酵母細(xì)胞為宿主進(jìn)行基因合成 免疫原性低 副反應(yīng)低 使用劑量少：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為諾和靈人胰島素，平均劑量減少1530 安全，不具有動物傳媒感染的危險性,中國糖尿病雜志, 1997；5（2）：127,目前常用的人胰島素制劑,餐時 短效人胰島素 例如諾和靈 R,餐時 短效人胰島素 例如諾和靈 R,預(yù)混制劑 例如諾和靈30R、 50 R,諾和靈系列基因重組人胰島素,短效 諾和靈R

12、黃色,中效 諾和靈N 綠色,預(yù)混 諾和靈30R 紅棕色,預(yù)混 諾和靈50R 灰色,人胰島素制劑的不足,- 短效胰島素 作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配,500,400,300,0,100,200,血漿胰島素濃度（pmol/L）,1,0,2,3,4,時間（小時）,短效胰島素的局限性,吸收緩慢,較長的作用時間,注射時間依從性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危險,中效人胰島素的缺陷,中效胰島素 為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定 有峰值，易發(fā)生低血糖,NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定,葡萄糖輸注率mg/(kg.min),中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗,皮下組織,Mol/l,擴(kuò)散,毛細(xì)血管膜,

13、103,104,105,108,Brange J, et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚體,雙體,單體,胰島素皮下注射后的解聚,速效胰島素類似物在單體相互作用區(qū)引入突變,1,20 28,1,28 20,諾 和 銳,商品名：諾和銳 通用名: 門冬胰島素注射液 活性成份:生物合成的人胰島素類似物（insulin aspart） 由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成,Pro,-Asp,諾和銳,門冬胰島素的解聚和吸收,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下組織,峰時 = 40-50 min,峰時 =

14、80-120 min,常規(guī)人胰島素,門冬胰島素 (諾和銳),毛細(xì)血管膜,諾和銳與人胰島素作用時間對比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血漿胰島素濃度,諾和銳,常規(guī)人胰島素,NPH胰島素,時間（小時）,門冬胰島素與人胰島素相比達(dá)峰更早，峰值更高,Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6,500,400,300,0,100,200,500,400,300,0,100,200,小時,小時,血漿胰島素（pmol/L）,葡萄糖輸注率（mg/min）,諾和銳更好地模擬餐時胰島素分泌,0,10,20,30,40,50,

15、60,70,胰島素 (mU/l),正常人胰島素 皮下注射門冬胰島素 +NPH 進(jìn)餐,Time of day,晚餐,NPH,早餐,午餐,組成,預(yù)混胰島素類似物-諾和銳30,30%,諾和銳30,精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素,門冬胰島素,30%,人胰島素30R,可溶性人胰島素,中效胰島素 (NPH),雙相混懸:,諾和銳 30：更為先進(jìn)的新一代預(yù)混胰島素類似物,Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,葡萄糖輸注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,時間 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,諾和銳30,人胰

16、島素30R,速效部分回落快 與中效部分疊加更少低血糖發(fā)生率更低,峰值更高，模擬第一時相分泌 更好控制餐后血糖,起效更快 緊鄰餐時注射,長效胰島素類似物,諾和平（Detemir） 來得時（Glargine）,長效胰島素的吸收模式,諾和平中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定，無明顯疼痛。 來得時酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不穩(wěn)定，疼痛。,諾和平（detemir）LysB29(N-tetradecanoyl十四烷酰)des(B30)human insulin,可溶性 自聚合 白蛋白結(jié)合,Thr,Glu,Lys,Val,Phe,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,C

17、ys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,Tyr,Cys,Asn,Lys,Pro,Thr,Tyr,Phe,Phe,Arg,Gly,Glu,Gly,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Asn,Gln,Leu,His,B1,A21,A1,B29,C14 fatty acid (Myristic acid),Thr,諾和平,特異的與白蛋白結(jié)合 白蛋白結(jié)合延長了: 從皮下注射點的吸收 循環(huán)中諾和平的時間 白蛋白結(jié)合緩沖了諾和平胰島素活性的變異 在安全性上無論諾和平分子結(jié)構(gòu)的改變還是與白蛋白結(jié)合都不會產(chǎn)生顧慮,在皮下注射點 六聚體的

18、穩(wěn)定性 白蛋白結(jié)合 六聚體間相互作用 在循環(huán)中 白蛋白結(jié)合 在組織間液 白蛋白結(jié)合,諾和平長效機(jī)理,諾和平胰島素在皮下，血液及外周的吸收延遲,內(nèi)容提要,糖尿病基礎(chǔ)知識 胰島素的基礎(chǔ)知識 胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用 胰島素療法,胰島素使用適應(yīng)證,1型糖尿病 2型糖尿病 口服藥無效者 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等) 嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病) 肝腎功能衰竭 妊娠糖尿病 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,胰島素治療的目的,緩解高血糖引起的癥狀 防治嚴(yán)重代謝紊亂 預(yù)防大血管和微血管并發(fā)癥 改善生活質(zhì)量，延長壽命,

19、胰島素治療的不良反應(yīng),低血糖反應(yīng) 水腫（4-6周） 眼屈光不正 2型糖尿病肥胖病人體重增加 皮下脂肪萎縮或肥大 過敏 胰島素耐藥,內(nèi)容提要,糖尿病基礎(chǔ)知識 胰島素的基礎(chǔ)知識 胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用 胰島素療法,1型糖尿病人胰島素治療方案,高度個體化 開始胰島素劑量為0.51U/公斤（體重）/天 每34天逐漸調(diào)整24單位，直到血糖滿意控制,1型糖尿病人胰島素治療方案,諾和靈R、諾和銳,諾和靈N、長效類似物,諾和靈R（諾和銳 ）20-45% 早餐前30分鐘（餐時立即注射） 諾和靈R （諾和銳 ） 20-30% 早餐前30分鐘（餐時立即注射） 諾和靈R （諾和銳 ）

20、20-30% 早餐前30分鐘（餐時立即注射） 諾和靈N （長效類似物）20-30% 睡前注射,每天總劑量減去諾和靈N量作為100%來分配早餐前,午餐前和晚餐前胰島素用量的百分?jǐn)?shù),基礎(chǔ)餐前加強療法,每日注射4次,2型糖尿病胰島素治療的方式分類,短期治療 胰島素補充治療 胰島素替代治療 胰島素靜脈治療,應(yīng)激性高血糖,無論有無糖尿病史，應(yīng)激條件下 隨機(jī)血糖11.1mmol/l即應(yīng)該開始胰島素治療,2型糖尿病胰島素治療短期治療,應(yīng)激性高血糖禁食狀態(tài),靜脈滴注速效胰島素類似物或短效人胰島素 起始劑量0.1 IU/Kg/h，每小時監(jiān)測血糖，如果1小時內(nèi)血糖無變化，下一小時的胰島素劑量倍增 血糖控制目標(biāo)：7

21、10（mmol/l）,注意：,高血糖狀態(tài)下機(jī)體對胰島素往往不敏感，初始胰島素需要量較大 一旦血糖降低到10mmol/l左右，機(jī)體的胰島素敏感型會突然增加（消除了高糖毒性），此時需要密切監(jiān)測血糖，胰島素輸注量可能需要快速下降,應(yīng)激狀態(tài)可進(jìn)餐,胰島素強化治療 三餐前立即注射速效胰島素類似物+ 睡前NPH 或三餐前30分鐘注射短效人胰島素+ 睡前NPH,磺脲類 雙胍類 諾和龍 噻唑烷二酮類 -糖苷 酶抑制劑 胰島素,2型糖尿病胰島素治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療,睡前胰島素劑量的確定,初始劑量0.2u/kg; 檢測空腹血糖 3天后調(diào)整胰島素劑量,每次增減2-4u 目標(biāo):控制空腹血糖在48mmol/

22、L 如控制不佳,改為每日2次胰島素 強調(diào)個體化,2型糖尿病實用目標(biāo)和治療.亞太地區(qū)2型糖尿病政策組,2型糖尿病胰島素治療胰島素替代治療,理由 口服降糖藥失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）,補充治療血糖仍不能達(dá)標(biāo) 胰島B細(xì)胞胰島素分泌的進(jìn)行性減退 血糖控制需更嚴(yán)格 出現(xiàn)口服降糖藥使用的禁忌證或不能耐受口服藥治療 出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,停用口服降糖 藥物，改為胰島素替代: 兩次早晚餐前預(yù)混胰島素（諾和靈30R、諾和銳30） 三次早中晚餐前預(yù)混胰島素（諾和銳30） 四次早中晚餐前速效胰島素+睡前基礎(chǔ)胰島素,2型糖尿病胰島素治療靜脈給藥,一.酮癥時： * 持續(xù)靜脈滴注RI,每小時每公斤體重0.1單位 血糖下降到250mg/dl時,應(yīng)輸注葡萄糖+RI：糖與RI的比例約為36克 :1 單位 RI * 尿酮未轉(zhuǎn)陰,RI劑量同上 * 尿酮已轉(zhuǎn)陰性,可每小時靜脈滴注23單位RI,夜間每小時靜脈滴注12單位 二.糖尿病病人需輸糖(昏迷、嘔吐、腹瀉、術(shù)后禁食等）,1.從小劑量開始：初始劑