1、高血壓優(yōu)化聯(lián)合治療方案,1,中國(guó)慢性病防治工作規(guī)劃（20122015年）,一、 背景 影響我國(guó)人民群眾身體健康的常見慢性病主要有心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等。 慢性病發(fā)生和流行與經(jīng)濟(jì)社會(huì)、生態(tài)環(huán)境、文化習(xí)俗和生活方式等因素密切相關(guān)。伴隨工業(yè)化、城鎮(zhèn)化、老齡化進(jìn)程加快，我國(guó)慢性病發(fā)病人數(shù)快速上升，現(xiàn)有確診患者2.6億人，是重大的公共衛(wèi)生問題。 慢性病病程長(zhǎng)、流行廣、費(fèi)用貴、致殘致死率高。慢性病導(dǎo)致的死亡已經(jīng)占到我國(guó)總死亡的85%，導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)已占總疾病負(fù)擔(dān)的70%，是群眾因病致貧返貧的重要原因，若不及時(shí)有效控制，將帶來嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題。,2,2000全球死亡: Impa

2、ct of Hypertension and Other Health Risk Factors,Attributable mortality in millions (total: 55,861,000),發(fā)展中國(guó)家 Developing region 發(fā)達(dá)國(guó)家 Developed region,0,8,7,6,5,4,3,2,1,高血壓,吸煙,高膽固醇l,Unsafe sex,High BMI,Physical inactivity,Alcohol,Underweight,Ezzati et al. Lancet 2002;360:134760,3,Average no. of antih

3、ypertensive medications,1,2,3,4,為血壓達(dá)標(biāo),需要多種降壓藥聯(lián)合治療,Trial (SBP achieved),Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806,ASCOT-BPLA (136.9 mmHg),ALLHAT (138 mmHg),IDNT (138 mmHg),RENAAL (141 mmHg),UKPDS (144 mmHg),ABCD (132 mmHg),MD

4、RD (132 mmHg),HOT (138 mmHg),AASK (128 mmHg),ACCOMPLISH* (132 mmHg),Initial 2-drug combination therapy,*Interim 6-month data,4,降壓藥數(shù)量與事件降低關(guān)系,1種藥 2種藥3種藥 腦卒中29（26-31） 49（42-55）63（55-70） 冠心病19（17-21）34（29-40）46（39-53） SBP6.7（6.1-7.2） 13.3（12.4-14.1） 19.9（18.5-21.3） DBP3.7（3.1-4.3） 7.3（6.2-8.3） 10.7（9.1-

5、12.4） 診室基線血壓150/90mmHg，年齡50-69歲。標(biāo)準(zhǔn)單藥劑量和聯(lián)療的降壓凈幅度； 推算降低心腦事件。 354個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)56000例高血壓患者，單藥標(biāo)準(zhǔn)劑量降血壓7.1/4.4mmHg。 （Law MR，BMJ 2003；326:1427-）,5,近年高血壓聯(lián)合治療試驗(yàn),試驗(yàn) 優(yōu)化組合對(duì)照組合 ADVANCEACEI + DPL O FEVERCCB + DD O HYVETD ACEIPL O ONTARGETACEI + ARBACEI O ASCOT CCB + ACEI BK + D ACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI + D CHIEF CCB +

6、 ARB CCB + D,6,2010年中國(guó)高血壓指南常用降壓藥的種類,鈣拮抗劑 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 血管緊張素II受體拮抗劑(ARB) 利尿藥 受體阻滯劑 低劑量復(fù)方制劑 以上5類降壓藥及固定低劑量復(fù)方制劑均可作為高血壓初始或維持治療的選擇藥物。,7,C+A A+D C+D C+B F,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C+B C+D C+A D+A F,C A D B,降壓治療初始小劑量單藥或兩種藥選用參考,確診高血壓,血壓160/100mmHg 低?；颊?血壓160/100mmHg ； 高?；颊撸ò樾哪X血管病或糖尿病）,對(duì)象：,第一步,第

7、二步,加其它降壓藥，如可樂定等,第三步,注：A：ACEI或ARB，B：阻滯劑 C：鈣拮抗劑 D：利尿劑 F: 復(fù)方制劑 ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；：阻滯劑 治療中血壓未達(dá)標(biāo)，可原藥加量或加另外一種藥,小劑量聯(lián)合治療,單藥治療,8,噻嗪類利尿劑,ARB,ACEI,-阻滯劑,-阻滯劑,鈣拮抗劑,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,ESC/ESH 2003,ESC/ESH 2007,已被證實(shí)有效的降壓組合 CCB + ACEI / ARB CCB + 阻滯劑 CCB + 利尿劑 利尿劑 + ACEI / ARB,

8、CCB 可以和其他所有不同種類降壓藥聯(lián)合用藥,9,降壓聯(lián)合治療方案推薦,優(yōu)先推薦一般推薦不常規(guī)推薦 D-CCB+ARB利尿劑+阻滯劑 ACEI+阻滯劑 D-CCB+ACEI阻滯劑+阻滯劑 ARB+阻滯 ARB+噻嗪利尿劑D-CCB+保鉀利尿劑 ACEI+ARB ACEI+噻嗪利尿劑利尿劑+保鉀利尿劑 中樞作用藥+阻滯劑 D-CCB+噻嗪利尿劑 D-CCB+阻滯劑 D-CCB：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑； ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑； ARB：血管緊張素受體拮抗劑。,10,2009年基層版中國(guó)高血壓指南表7 基層小劑量?jī)煞N藥聯(lián)合方案（范例）,價(jià)格低廉藥物的組合方案 價(jià)格中上藥物的組合方案 C+

9、D方案： 尼群地平+氫氯噻嗪；硝苯地平+氫氯噻嗪 氨氯地平+復(fù)方阿米洛利；非洛地平+氫氯噻嗪； A+C或 卡托普利+尼群地平；尼群地平+依那普利； 氨氯地平+替米沙坦； 氨氯地平+培哚普利； C+A方案： 硝苯地平+卡托普利；依那普利+硝苯地平； 非洛地平+卡托普利； 貝那普利+氨氯地平； 拉西地平+依那普利； 纈沙坦+氨氯地平； 左旋氨氯地平+氯沙坦；氨氯地平+依那普利； C+B方案： 尼群地平+阿替洛爾；硝苯地平+美托洛爾 氨氯地平+比索洛爾； 非洛地平+美托洛爾； A+D或 吲達(dá)帕胺+卡托普利；卡托普利+氫氯噻嗪 氯沙坦+氫氯噻嗪； 貝那普利+氫氯噻嗪 D+A方案： 纈沙坦+氫氯噻嗪；

10、厄貝沙坦+氫氯噻嗪 吲達(dá)帕胺+依那普利 吲達(dá)帕胺+替米沙坦； 注： A：ACEI或ARB；B：小劑量阻滯劑；C：鈣拮抗劑（二氫吡啶類）；D：小劑量利尿劑； ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑； 此表7僅為范例，其它合理組合方案仍可使用。,11,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,自治療開始的時(shí)間（月）,21%,17%,患者比率（%）,固定復(fù)方制劑 2片藥物同時(shí)服用,固定復(fù)方制劑較2片藥物同服依從性高,12,CCB苯磺酸氨氯地平聯(lián)合降壓治療 主要臨床試驗(yàn),13,ASCOT-BPLA: T

11、reatment algorithm for BP targets,19,342 patients 4079 ywithU N T R E A T E D SBP 160 mmHg and/orDBP 100 mmHg ORT R E A T E D SBP 140 mmHg and/or DBP 90 mmHg,In each arm, pts with total cholesterol 6.5 mmol/L randomized to atorvastatin (10 mg) or placebo daily(n = 10,297),RANDOMIZATION,Atenolol50 mg

12、,Amlo 5 mg,Amlo10 mg,Atenolol100 mg,Amlo 10 mg +peri 4 mg,Amlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg),Amlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg) +doxa 4 mg,Amlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg) +doxa 8 mg,Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+,Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 4 mg,Atenolol100 mg +BFZ 1.25 mg + K+,Atenolol100 mg

13、+BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 8 mg,5 Years or 1150 primary events,BP medication titrated to achieve target: No diabetes: 140/90 mm Hg Diabetes: 130/80 mm Hg,Sever PS et al. J Hypertens. 2001;19:1139-47.,Amlo = amlodipine; Peri = perindopril; Doxa = doxazosin GITS (Gastrointestinal Transport System); BFZ =

14、 bendroflumethiazide,14,ASCOT-BPLA: Reductions in BP over time,Dahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.,Mean difference = 1.9, P 0.0001,Time (years),Blood pressure(mm Hg),60,100,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Final visit (mean 5.7 SD 0.6, range 4.67.3),0,0.5,1.5,2.5,3.5,4.5,5.5,80,120,14

15、0,160,180,Mean difference = 2.7, P 0.0001,Systolic BP,Diastolic BP,137.7 136.1,79.2 77.4,BP,*Atenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prnAmlodipine 510 mg perindopril 48 mg prn,15,Secondary endpoints Nonfatal MI (excluding silent)7.4 8.5+ fatal CHD Total coronary endpoint14.6 16.8

16、Total CV events and procedures 27.4 32.8 All-cause mortality13.9 15.5 CV mortality4.9 6.5 Fatal/nonfatal stroke6.2 8.1 Fatal/nonfatal HF2.5 3.0 Tertiary endpoints Development of diabetes11.0 15.9 Development of renal impairment7.7 9.1,Rate/1000patient years,Amlodipine-based*(n = 9639),Atenolol-based

17、 (n = 9618),0.05 0.01 0.0001 0.05 0.001 0.001 NS 0.0001 0.05,P,Amlodipine-based better,Atenolol-based better,0.50,0.70,1.00,1.45,2.00,ASCOT-BPLA: Additional reductions in group receiving the amlodipine-based regimen,Unadjusted risk reduction,Rate/1000patient years,Dahlf B et al; ASCOT Investigators.

18、 Lancet. 2005;366:895-906.,*Amlodipine 510 mg perindopril 48 mg prn Atenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prn,16,ACCOMPLISH: 研究設(shè)計(jì),Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).,14 Days,Day 1,Month 1,Month 2,Year

19、 5,Screening,Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mg,Randomization,Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg,Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg,Free add-on antihypertensive agents*,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mg,Amlodipine 10 +benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5

20、mg,Titrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency,17,ACCOMPLISH收縮壓變化,mm Hg,Month,57315387520649994804428525201045 57095377515449804831428625941075,Patients,*Mean values are taken at 30 months F/U visit,129.3 mmHg,130mmHg,差值 0.7 mmHg p0.05*,DBP: 71.1,D

21、BP: 72.8,18,重要終點(diǎn)的分析,復(fù)合CV 死亡率/發(fā)病率 CV 死亡率 非致死性心梗 非致死性卒中 因不穩(wěn)定性心絞痛入院 冠脈重建術(shù) 心臟復(fù)蘇后猝死,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population),Risk Ratio(95%),Favors CCB / ACEI,Favors ACEI / HCTZ,0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.

22、87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17),中期 數(shù)據(jù) Mar 08,19,國(guó)家十一五科技計(jì)劃：高血壓綜合防治研究Chinese Hypertension Intervention EFficacy (CHIEF) study,課題牽頭單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院 指導(dǎo)委員會(huì)主席：劉力生 課題負(fù)責(zé)人： 王 文 主要合作者：朱鼎良 林曙光 黃峻 等 180家單位 研究立項(xiàng)資助： 國(guó)家科技部 組織管理： 國(guó)家衛(wèi)生部 研究藥品資助：東瑞制藥公司,20,-2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M

23、 24M 36M,Run-in period Randomization,A= 氨氯地平 （安內(nèi)真）; T= 替米沙坦 (安內(nèi)強(qiáng)) D= 復(fù)方鹽酸阿米洛利（ 安利亞）,CHIEF 研究方案,W: week； M: month,SBP/DBP target 140/90mmHg for general hypertensive 130/80mmHg for diabetes or nephropathy (Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension),Run-in,21,研究終點(diǎn)與指標(biāo),主要終點(diǎn): 重要心血管事件（非致命卒中、心梗、

24、心血管死亡） 次要終點(diǎn)：心血管聯(lián)合事件（非致命卒中、心梗、冠脈重建、心衰住院，不穩(wěn)定或加重AP住院、心血管死亡等） 其他指標(biāo)：血壓達(dá)標(biāo)率，新發(fā)糖尿病，腦血管病，冠心病、總死亡，房顫，生活質(zhì)量，行為方式變化等。,22,高血壓患者基線臨床特征(1),23,CHIEF 研究血壓下降趨勢(shì)圖兩組8周時(shí)平均血壓即已降到133/80mmHg（BP change）,A+T,A+D,TO：2008/7/15,SBP （mmHg）,DBP (mmHg),24,CHIEF 血壓控制率兩組8周時(shí)的雙期血壓控制率均超過70%（未加其他藥），治療3年血壓控制率均超過85%,Control rate,weeks,80% 7

25、0%,CCB+替米沙坦,CCB+利尿劑,TO：2008/7/15,25,主要終點(diǎn)事件,主要終點(diǎn)事件： 腦卒中：心梗 = 5 ：1 心腦血管病死亡150例 ； （腫瘤死亡 65例）,26,階段研究結(jié)果 (1),1.該研究是國(guó)際上第一個(gè)初始CCB+ ARB聯(lián)合降壓治療的大型隨機(jī)試驗(yàn)； 2.該研究是國(guó)內(nèi)第一個(gè)聯(lián)合降壓、適度調(diào)脂、生活方式綜合干預(yù)高血壓的臨床研究； 3.這是我國(guó)大型高血壓循證醫(yī)學(xué)研究, 為我國(guó)高血壓優(yōu)化降壓方案和指南修訂提供依據(jù)。,27,階段研究結(jié)果 (2),階段資料分析提示本研究的初始低劑量CCB為基礎(chǔ)的組合降壓方案是可行的； 降壓治療效果好，研究藥物治療8周，血壓較前下降24/12

26、mmHg； 副作用少，頭痛、水腫發(fā)生率較低； 隨機(jī)治療8周，血壓控制率超過70%；治療12周達(dá)80%，3年維持85%； 研究藥品（安內(nèi)真、安內(nèi)強(qiáng)、安利亞）均為國(guó)產(chǎn), 價(jià)格便宜, 為多數(shù)城鎮(zhèn)高血壓患者接受,有推廣價(jià)值；,28,三項(xiàng)試驗(yàn)治療組用藥比較,試驗(yàn)氨氯地平聯(lián)合藥 血壓 ASCOT510mg培哚普利 48mg 136/77 ACCOMPLISH510mg貝那普利 2040mg130/73 CHIEF2.55mg替米沙坦 40-80mg130/80 對(duì)象： 高血壓伴心血管危險(xiǎn)因素 方法：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法 樣本： 10000 例 終點(diǎn)：心血管事件 隨訪: 45 年,29,優(yōu)化聯(lián)合治療方案的證據(jù),

27、D+ACEIHYVET, ADVANCE ARB+DLIFE，VALUE D+CCBFEVER CCB+ACEIASCOT, ACCOMPLISH CCB+ARBCHIEF CCB+BK-,30,孫寧玲主編 .高血壓治療學(xué).北京;人民衛(wèi)生出版社:2009,ARB+D復(fù)方制劑： 安博諾(厄貝沙坦/氫氯噻嗪),厄貝沙坦,氫氯噻嗪,強(qiáng)效降壓,擴(kuò)張 外周血管,擴(kuò)張 外周血管,降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+含量,抑制醛固酮釋放 促進(jìn)排Na+,促進(jìn)水、Na+排泄 降低血容量,抑制水、Na+ 重吸收,阻斷AT1受體,安博諾,31,厄貝沙坦/氫氯噻嗪)治療9個(gè)月,厄貝沙坦/氫氯噻嗪治療3個(gè)月,安博諾治療各級(jí)高血壓

28、療效顯著,血壓降低值(mmHg),舒張壓,收縮壓,-35.7,-20.5,-16.4,-44.0,-8.6,-10.4,-15.4,-18.6,17. Schrader J, et al. Clin Drug Investig. 2007;27(11):783-96,舒張壓,舒張壓,收縮壓,收縮壓,-11.8,-14.6,-28.7,-23.5,輕度高血壓 收縮壓140-159mmHg 或舒張壓90-99mmHg,中度高血壓 收縮壓160-179mmHg 或舒張壓99-109mmHg,重度高血壓 收縮壓180 mmHg 或舒張壓110mmHg,32,谷峰比值(T/P比值)：是指藥物降壓的谷效應(yīng)值與峰效應(yīng)值之間的比值，是長(zhǎng)效降壓的判斷指標(biāo)。 谷峰比值大于50%的藥物才能在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)作用。 美國(guó)FDA要求將要藥物的谷峰比值大于50%才能采用1天1次的給藥方式。,20. Coca A et al. Clin Ther 2003;25 28492864,安博諾24小時(shí)持久平穩(wěn)降壓谷峰比值(T/P)高,33,安博諾24小時(shí)持久平穩(wěn)降壓平滑指數(shù)高,20. Coca A et al. Clin Ther 2003