1、大腸癌化療,概 述 全球每年大約100萬新發(fā)病例，占所有腫瘤的10-15%。25%診斷時(shí)已有肝轉(zhuǎn)移，25%日后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，晚期50-70%有肝轉(zhuǎn)移，發(fā)病情況的變化：發(fā)病率趨上升 美國占惡性腫瘤的第二位，上海第四位年齡趨向老齡化 70年代中位年齡50歲，90年代65歲,中國十大惡性腫瘤致死率,惡性腫瘤 死亡率(110萬) 第一位 肺癌 46.42 第二位 肝癌 30.39 第三位 腸癌 11.29 第四位 胃癌 11 第五位 鼻咽癌 8.48 第六位 食管癌 5.82 第七位 乳腺癌 4.7 第八位 白血病 4.17 第九位 膀胱癌 2.4 第十位 宮頸癌 0.75,結(jié)、直腸癌發(fā)病率占全部惡性腫

2、瘤的第4位，而且有逐漸增加的趨勢。 上海市是我國大腸癌發(fā)病率和死亡率最高的城市。,1997年，上海大腸癌的發(fā)病率 男性 37210萬 女性 35510萬,2003年08月統(tǒng)計(jì),大腸癌的發(fā)病趨勢,概念需要改變,50%的大腸癌可通過直腸指檢發(fā)現(xiàn)。 75-80%的大腸癌可通過硬管乙狀結(jié)腸鏡查發(fā)現(xiàn)。 在任何有結(jié)腸癌癥狀的病人中必須行全結(jié)腸鏡檢查,大腸癌的分期,Stage 0 Stage IA IB Stage IIA IIB Stage IIIA IIIB IIIC Stage IV,Tis, N0, M0 T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0 Any

3、 T, N1, M0 T1/2 N1 Any T, N2, M0 T3/4 N1 Any T N2 Any T, Any N, M1,新分期,延長中位生存期 1990年代 2000-至今 2008以后 12個(gè)月 20-25個(gè)月 ？,晚期大腸癌的治療目標(biāo),可切除之病灶,手術(shù)加輔助治療,不可切除之病灶,5-FU為基礎(chǔ)的 化療,改善生活質(zhì)量,常用藥物,1. 氟尿嘧啶及其衍生物: 5-Fu替加氟卡培他濱S1 奧沙利鉑(Oxaliplatin) 伊立替康(Irinotecan),常用藥物,靶向治療藥物 ： 西妥昔單抗(Cetuximab;C225） 貝伐單抗(Bevacizumab;Avastin) 吉

4、非替尼(Gefitinib) 泊尼單抗（panitumumab）,晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療,晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療,化療是主要手段 可以延長患者的生存期 提高生活質(zhì)量 改善預(yù)后,常用化療方案,5-Fu/CF （）有效率大約20%左右 （）從最佳支持治療的的6個(gè)月延長到11個(gè)月 （）5-Fu的連續(xù)靜滴用藥方法，除了手足綜合征的 發(fā)生率增加外，血液系統(tǒng)和消化道副作用明顯 減輕，且療效較前提高。 （）近年來更傾向于5-Fu全部靜脈滴注的用法。 2007版的NCCN指南中，不再推薦使用靜脈推 注5-Fu的方式。,FOLFOX4方案,5-Fu/CF奧沙利鉑 與5-Fu/CF相比 有更高的有效率 更長的無疾

5、病進(jìn)展時(shí)間 更高的生活質(zhì)量 但是兩組總生存期的差別無顯著性差異,FOLFOX4方案,美國FDA批準(zhǔn)了FOLFOX4方案作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案并將其作為首選標(biāo)準(zhǔn)方案 ,3.FOLFIRI方案,2000年Saltz首次報(bào)道的伊立替康聯(lián)合5-Fu/ CF（IFL方案）與單獨(dú)用5-Fu/ CF一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效比較 有效率分別為39%和21%，中位生存期分別為14.8個(gè)月和12.4個(gè)月（P0.05）,4. FOLFIRI方案,Douillard報(bào)道的FOLFIRI方案與5-Fu/ CF的療效比較，有效率分別為49%和31%，中位生存期分別為17.4個(gè)月和14.1個(gè)月（P=0.0

6、31） EORTC40986研究報(bào)告應(yīng)用FOLFIRI獲得的生存期是20.1個(gè)月。 以上研究肯定了FOLFIRI方案的療效，使FOLFIRI方案成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。,5-FU/FA+/-開普托一線治療轉(zhuǎn)移性大腸癌,FOLFIRI方案,以上研究肯定了FOLFIRI方案的療效，使FOLFIRI方案成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。,FOLFIRI還是FOLFOX6更好？,（ GERCOR多中心前瞻性III期臨床試驗(yàn)）,FOLFIRI,FOLFOX6,Tournigand C et al, J Clin Onc 2004,隨機(jī)入組,FOLFOX6,FOLFIRI,直至進(jìn)展,A組

7、,B組,直至進(jìn)展,直至進(jìn)展,直至進(jìn)展,GERCOR 研究結(jié)果,p 值: 無差異 Tournigand C et al, J Clin Oncol 2004,GERCOR 研究結(jié)果,在藥物毒性方面有不同之處 FOLFIR：較多的3/4度黏膜炎、惡心/嘔吐和脫發(fā) FOLFOX6：更多的3/4度粒細(xì)胞減少和神經(jīng)毒性。,GERCOR 結(jié)論提示,無論那種方案在先，其療效相等，最后生存期相似，雖然毒副作用有差異，但可以耐受，所以兩種順序并無定論。根據(jù)病人的情況選擇。 兩種方案互為一、二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 根據(jù)病人身體狀況、病情可選擇高、低強(qiáng)度的治療，具體情況，下表給出了臨床上可選擇的治療方案。,高強(qiáng)度治療,

8、FOLFIRI+貝乏單抗,西妥昔單抗+伊立替康,FOLFOX+貝乏單抗,FOLFOX,伊立替康單藥,FOLFIRI,西妥昔單抗+/-伊立替康,FOLFOX,西妥昔單抗+/-伊立替康,一線治療,二線治療,三線治療,或,或,或,低強(qiáng)度治療,貝乏單抗+5FU/LV,西妥昔單抗+/-伊立替康,FOLFOX,西妥昔單抗+/-伊立替康,FOLFOX,伊立替康單藥,伊立替康單藥,伊立替康,FOLFOX,FOLFOX,FOLFIRI,伊立替康,西妥昔單抗,一線治療,二線治療,三線治療,四線治療,或,或,或,或,或,希羅達(dá)的聯(lián)合方案,希羅達(dá)治療轉(zhuǎn)移性大腸癌 III 期臨床,一線治療,希羅達(dá) (n=603),5-

9、FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004 Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20,希羅達(dá):5-FU/LV,Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,0510152025,4.6,4.7,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,概率,希羅達(dá) (n=603) 5-FU/LV (n=604),時(shí)間（月）,疾病進(jìn)展時(shí)間,12.8,12.9,希羅達(dá) (n=603) 5-FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Br

10、it J Cancer 2004,051015202530354045,時(shí)間（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,概率,希羅達(dá): 5-FU/LV,相同的總體生存率,希羅達(dá) (n=596) 5-FU/LV (n=593),病人 (%),*p0.0001,*,*,*,3/4 級治療相關(guān)副反應(yīng),希羅達(dá)對5-FU/FA: 安全性,*,40 30 20 10 0,粒細(xì)胞減少,粒缺性發(fā)熱和敗血癥,嘔吐,惡心,手足綜合癥,黏膜炎,腹瀉,Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:56675 Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 200

11、4,希羅達(dá)的聯(lián)合方案,臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)希羅達(dá)至少與5-Fu/ CF療效相當(dāng)，因此希羅達(dá)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療也進(jìn)入臨床應(yīng)用。 做為一線方案，尤其適應(yīng)年老體弱的病人 有兩項(xiàng)期臨床試驗(yàn)的研究表明，希羅達(dá)聯(lián)合伊立替康（XELIRI）或奧沙利（XELOX），結(jié)果有效率分別為44%和55%，中位TTP分別為6.7個(gè)月和7.6個(gè)月支持XELIRI 和XELOX方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。,XELOX 與 FOLFOX4 之療效比較,1Van Cutsem E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 2Goldberg R et al. J Clin Oncol 20043

12、de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000,XELIRI 與 FOLFIRI 或 IFL 的比較,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 20032Goldberg R et al. J Clin Oncol 20043Douillard JY et al. Lancet 2000,XELOX最新資料,2007年ASCO年會公布的數(shù)據(jù)顯示，XELOX (口服希羅達(dá)聯(lián)合靜注奧沙利鉑)不但與靜脈劑型同樣有效，而且可以減少患者的醫(yī)院或診所的復(fù)診、往返及逗留時(shí)間，尤其是使XELOX的大腸癌患者將省時(shí)160小時(shí)以上的靜脈注射治療時(shí)間。 對一項(xiàng)大型期國際間

13、的試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析顯示，患者使用XELOX的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于傳統(tǒng)靜注5-Fu和奧沙利鉑，而療效則相同.,結(jié)論,XELOX和XELIRI方案也可作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案.,S-1 的應(yīng)用,S-1 是一種新型的氟尿嘧啶衍生物的口服 制劑，其中吉美嘧啶的成分能夠抑制5-Fu 的分解代謝，有助于長時(shí)間維持血液和腫 瘤組織中5-Fu的有效藥物濃度。,S-1 的應(yīng)用,一項(xiàng)期研究以奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療失敗的病人為研究對象，應(yīng)用S-1做二線治療。 在26個(gè)可評價(jià)病例中，有效率為14.3%，疾病控制率為42.9%，中位TTP為91天，總生存期為414天。副作用可以耐受.,NCCN推薦的晚期大腸

14、癌的化療方案,（1）FOLFOX4 奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2小時(shí),第1天 LV 200 mg/m2靜脈滴注2小時(shí),第1天和第2天 5-Fu 400 mg/m2靜脈推注,然后600 mg/m2持續(xù)靜脈輸注22小時(shí), 第1天和第2天 每2周重復(fù) （2）FOLFOX6 奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2小時(shí),第1天 LV 400 mg/m2靜脈滴注2小時(shí),第1天 5-Fu 400 mg/m2靜脈推注,然后1200 mg/m2/d2持續(xù)靜脈輸注(總量2400 mg/m2,輸注46-48小時(shí)) 每2周重復(fù),NCCN推薦的晚期大腸癌化療方案,（3）CapeOX (XELOX) 奧沙利鉑130mg/m

15、2,第1天 卡培他濱850-1000 mg/m2,每日2次,持續(xù)14天 每3周重復(fù) （4）FOLFIRI 伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30-120分鐘, 第1天 LV 400 mg/m2與伊立替康同時(shí)輸注,持續(xù)時(shí)間相 同,在5-Fu之前, 第1天和第2天 5-Fu 400 mg/m2靜脈推注,然后600 mg/m2持續(xù)靜 脈輸注22小時(shí), 第1天和第2天 每2周重復(fù),NCCN推薦的晚期大腸癌化療方案,（5）伊立替康180mg/m2靜脈滴注30-120分鐘,第1天 LV 400 mg/m2與伊立替康同時(shí)輸注,持續(xù)時(shí)間相同, 第1天; 5-Fu 400 mg/m2靜脈推注, 第1天,然后24

16、00 mg/m2,輸注46-48小時(shí);每2周重復(fù) （6）貝伐單抗5 mg/kg靜脈滴注, 每2周重復(fù)+ 5-Fu +LV 或FOLFOX 或FOLFIRI （貝伐單抗+含5-Fu 的方案）,NCCN推薦的晚期大腸癌化療方案,（7）貝伐單抗7.5 mg/kg靜脈滴注, 每3周重復(fù)+ CapeOX 卡培他濱2000-2500 mg/m2/d分兩次口服,第1-14天,隨后休息7天;每3周重復(fù) (8)Roswell-Park方案 LV500 mg/m2靜脈滴注2小時(shí),第1,8,15,22,29和36天 5-Fu 500 mg/m2在LV滴注開始1小時(shí)后靜脈推注, 第1,8,15,22,29和36天 每

17、8周重復(fù),NCCN推薦的晚期大腸癌化療方案,(9)雙周方案 LV 400mg/m2靜脈滴注2小時(shí), 第1天和第2天 5-Fu 400 mg/m2靜脈推注,然后600 mg/m2持續(xù)靜脈輸注22小時(shí), 第1天和第2天 每2周重復(fù) (10)5-Fu/LV(sLV 5Fu2) LV400 mg/m2靜脈滴注2小時(shí), 第1天簡化的雙周靜脈Fu/LV(sLV 5Fu2) 序貫5-Fu400 mg/m2靜脈推注,然后1200 mg/m2/d持續(xù)靜脈輸注2持續(xù)靜脈輸注(總量2400 mg/m2,輸注46-48小時(shí)) 每2周重復(fù),NCCN推薦的晚期大腸癌化療方案,(11)單周方案 LV20mg/m2靜脈滴注2

18、小時(shí) 5-Fu500 mg/m2在LV滴注開始1小時(shí)后靜脈推注 每周重復(fù) （12）伊立替康 伊立替康125mg/m2靜脈滴注30-90分鐘,第1,8,15,22天 每6周重復(fù) 伊立替康300-350mg/m2靜脈滴注30-90分鐘,第1天 每3周重復(fù),NCCN推薦的晚期大腸癌化療方案 (13)西妥昔單抗伊立替康 西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2輸注,然后每周250 mg/m2 伊立替康300-350mg/m2靜滴,每3周重復(fù) 或180mg/m2靜滴,每2周重復(fù) 或125 mg/m2靜滴,每周1次4次 每6周重復(fù) (14)帕尼單抗 帕尼單抗6mg/kg靜脈滴注超過60分鐘,每2周重復(fù),術(shù)后輔

19、助化療共識,5Fu/CF或5Fu/Lev術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù) 5Fu/CF優(yōu)于5Fu/Lev方案 5Fu/CF輔助化療以6個(gè)月為宜 輔助化療應(yīng)用5Fu/CF以低劑量CF為好 Xeloda效果相當(dāng)于5Fu/CF,且副作用小,使用方便 FOLFOX方案優(yōu)于5Fu/CF FOLFIRI有優(yōu)于5Fu/CF的趨勢 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助化療(減瘤化療)聯(lián)合二期手術(shù)效果顯著,2007年NCCN指南,（1）5-Fu推注/ CF/伊立替康不能用于輔助治療 （2）目前尚無資料支持使用5-Fu滴注/ CF/伊立 替康（FOLFIRI）或卡培他濱聯(lián)合方案 （3）在期患者中，卡培他濱與5-Fu推注/ CF的療效相當(dāng)

20、。 (4) FOLFOX方案在期患者中療效更好，但無資料證實(shí)在期患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,大腸癌的輔助治療方案,（1）5-Fu/ LV LV 500 mg/m2靜脈滴注2小時(shí),每周1次6 5-Fu500 mg/m2在LV滴注開始1小時(shí)后靜脈滴注, 每周1次6 每8周重復(fù),共4個(gè)周期 （2）5-Fu 370-400 mg/m2+ LV 400 mg/m2, 每日1次5,每28天重復(fù),共6個(gè)周期 （3）卡培他濱 卡培他濱1250 mg/m2每日2次口服,第1-14天, 每3周重復(fù),共8周期,大腸癌的輔助治療方案,（4）FOLFOX4 奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2小時(shí),第1天 LV 200 mg/m

21、2靜脈滴注2小時(shí), 第1天和第2天 5-Fu400 mg/m2靜脈推注,然后600 mg/m2持續(xù)靜脈輸注22小時(shí), 第1天和第2天 每2周重復(fù) （5）mFOLFOX6 奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2小時(shí),第1天 LV 400 mg/m2靜脈滴注2小時(shí),第1天 5-Fu 400 mg/m2靜脈推注, 第1天,然后1200 mg/m2/d2持續(xù)靜脈輸注(總量2400 mg/m2,輸注46-48小時(shí))，每2周重復(fù),生物分子靶向治療,（一）西妥昔單抗（C-225）,是一種針對表皮生長因子受體（EGFR） 的單抗，可以阻斷EGFR胞膜外配基誘導(dǎo)的磷酸化。,EMR 62202-007,（二）貝伐單抗

22、Bevacizumab,貝伐單抗（ Bevacizumab 、Avastin）是第一個(gè)用于人類腫瘤的具有抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）作用的單抗，它可以結(jié)合VEGF胞膜外配體，阻斷VEGF的活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。,Bevacizumab聯(lián)合FOLFOX4二線治療轉(zhuǎn)移性大腸癌(Study E3200),829名曾用5Fu/CPT-11治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌病人隨機(jī)分為3組,J Clin Oncol JT - Journal of clinical oncology,貝伐單抗（Avastin）,IFL方案聯(lián)合貝伐單抗與單用IFL方案相比,中位生存期分別為20.3個(gè)月和15.6個(gè)月。貝伐單抗的應(yīng)用使中位

23、生存期延長了4.7個(gè)月 FOLFOX方案聯(lián)合貝伐單抗二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFOX方案聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗和單獨(dú)應(yīng)用FOLFOX方案相比，中位生存期延長了1.8個(gè)月（12.5個(gè)月和10.7個(gè)月，P0.01） FOLFOX方案聯(lián)合貝伐單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的總緩解率為52%，對照組只有41%，試驗(yàn)組中位TTP為9.9個(gè)月,貝 伐 單 抗,化療聯(lián)合貝伐單抗的應(yīng)用進(jìn)一步延長了患者的生存，改善了患者的生活質(zhì)量。,（三）吉非替尼Gefitinib Iressa),是一種小分子量的口服EGFR胞內(nèi)域酪氨酸激 酶抑制劑，已用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。 在聯(lián)合FOLFOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸

24、癌的研究中，得到了令人滿意的結(jié)果，和FOLFOX4方案聯(lián)合有效率為78，而和改良FOLFOX6方案聯(lián)合可得到74的有效率，這些方案的近期療效結(jié)果較好，但是生存結(jié)果尚未完全正式公布。,（四）Panitumumab,是一種抗EGFR單抗，亦稱為ABX EGF，可阻斷EGFR胞外區(qū)域的完全人化IgG2型單克隆抗體，和EGFR具有高度親和力，能夠阻斷EGF和TGF-a與受體的結(jié)合，臨床前數(shù)據(jù)表明panitumumab在人類胰腺、腎臟、乳腺和前列腺來源的異種移植瘤顯示出抗腫瘤活性。,Panitumumab,在二線或三線治療中，Panitumumab的單藥有效率15左右 在對伊替康或奧沙利鉑耐藥的患者中得到的有效率和生存期類似于西妥昔單抗的單藥研究。,分子靶向治療,化療聯(lián)合靶向治療進(jìn)一步增加療效.延長了患者的生存期，改善了患者的生活質(zhì)量。,基因蛋白組學(xué)的個(gè)體化藥物治療,一些影響疾病預(yù)后和藥物療效的分子標(biāo)記物也可作為治療的參考指標(biāo)。例如，如果患者伴有UGT1A1啟動區(qū)TATA序列7/7多態(tài)現(xiàn)象（UGT1A128），這預(yù)示著伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38滅活的速度減慢，那該患者發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少和膿