1、1,藥物制劑的處方前設(shè)計(jì)工作,中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室,2,本章學(xué)習(xí)要求：,掌握藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作的內(nèi)容。 掌握藥物理化性質(zhì)的測定方法及各參數(shù)對(duì)處方設(shè)計(jì)的意義。 掌握藥物制劑穩(wěn)定性的概念和研究目的。 掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法。 熟悉藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法。,3,了解制劑中藥物化學(xué)降解的途徑。 了解制劑的有效期及其特殊藥物制劑的貯存。 熟悉藥物的吸收、分布、消除及體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性對(duì)處方設(shè)計(jì)的意義。 了解處方優(yōu)化的方法。 了解新藥制劑的研究與申報(bào)的基本內(nèi)容。,4,教學(xué)內(nèi)容,第一節(jié) 藥物制劑處方設(shè)前工作 第二節(jié) 藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計(jì) 第三節(jié) 新藥制劑的研究與申報(bào),5,第一節(jié) 藥物制劑處

2、方設(shè)前工作Preformulation Studies,一、概述 1、處方設(shè)計(jì)前工作包括通過實(shí)驗(yàn)研究或從文獻(xiàn)資料中得到所有的科學(xué)情報(bào)，測定藥物一系列物理、化學(xué)性質(zhì)，如藥物的物理性狀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系數(shù)、物理化學(xué)穩(wěn)定等。 2、處方設(shè)計(jì)前工作的內(nèi)容取決于藥物的種類、性質(zhì)和欲制備的劑型。,6,3、制劑設(shè)計(jì)的基本原則 (1)安全性(safety)； (2)有效性(effectiveness)； (3)可控性(controllability)； (4)穩(wěn)定性(stability)； (5)順應(yīng)性(compliance)； 此外，還應(yīng)考慮降低成本，簡化制備工藝。,7,處

3、方設(shè)計(jì)前工作流程圖,8,二、文獻(xiàn)檢索 文獻(xiàn)檢索是處方前工作首先面臨的一個(gè)非常重要的內(nèi)容。 檢索工具是指用于報(bào)道、存貯和查找文獻(xiàn)線索的工具。 分類： (1)按檢索手段 手工檢索：書卡式和卡片式。 機(jī)器檢索：機(jī)電、光電和計(jì)算機(jī)等。,9,(2)按出版形式： 書卡式、卡片式、縮微式、磁帶、磁盤和光盤等。 (3)按著錄形式： 目錄、索引、文摘等。 其中，計(jì)算機(jī)檢索具有存貯量大、檢索速度快、效率高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。,10,藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具 1、光盤檢索 (1) IPA光盤檢索： IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由ASHP(美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì))1970

4、年, 750 多種雜志, 在藥理學(xué)、藥物評(píng)價(jià)和藥劑學(xué)等方面有獨(dú)特優(yōu)勢。,11,(2) Drugs & Pharmacology光盤數(shù)據(jù)庫： Drugs & Pharmacology 光盤數(shù)據(jù)庫檢索是荷蘭愛爾塞維爾科學(xué)出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫, 共錄有關(guān)藥物和藥理方面文摘151.1萬條，每季更新約3萬條。 內(nèi)容：涉及藥物及潛在的藥物作用和用途，以及藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。,12,(3) Medline光盤數(shù)據(jù)庫： Medline光盤數(shù)據(jù)庫是美國國立醫(yī)學(xué)圖書館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫存，1966年， 70個(gè)國家和地區(qū)，

5、約 4000 種生物醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科期刊。,13,(4) 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)： CBMdisc是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫, 1983年, 900多種中國期刊。,14,(5) 中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫： 中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫是1989年中國科學(xué)情報(bào)所重慶分所建立，收錄期刊5000多種，其中醫(yī)藥期刊800多種，1994年對(duì)核心期刊做了文摘題錄。,15,2、網(wǎng)絡(luò)檢索 (1)Rxlist-the Internet Drug Index () Rxlist是Internet網(wǎng)上一項(xiàng)免費(fèi)服務(wù)，收錄了美國4000多種新上市或即將上市的藥物和產(chǎn)品。,16,

6、(2)Pharmacokinetics,Pharmacodynamics, and Biopharmaceutics homepage 該網(wǎng)址提供有關(guān)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、生物藥劑學(xué)的網(wǎng)上資源以及醫(yī)藥公司等方面的信息。,17,(3）Virtual Library Pharmay(虛擬藥學(xué)圖書館） () DrugDB(藥物數(shù)據(jù)庫):在開發(fā)過程中不斷加入新的和正在研制中的藥物，以每月23次的速度更新。 Journals: Virtual Library提供近50各藥學(xué)電子期刊。,18,三、分析方法的研究

7、 一般處方前工作的第一步是建立一個(gè)簡單、靈敏、專屬性強(qiáng)的分析方法，以便使以后所有測定都可定量化。 目前, 常用方法有UV光譜法、熒光分析法、高效液相法 (HPLC) 和薄層色譜法(TLC)等。,19,四、處方前工作中的藥物理化性質(zhì)的測定 主要內(nèi)容：pKa、溶解度、熔點(diǎn)、多晶型、分配系數(shù)、表面特性以及吸濕性等的測定。,20,(一) 溶解度（Solubility）和pKa 1、測定溶解度和pKa的意義 溶解度系指在一定的溫度下，測定達(dá)到平衡時(shí)藥物的濃度，在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑的研究成功與否。,21,藥物的pKa值可研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑的

8、穩(wěn)定性。 藥物溶解后主要以解離型和非解離型存在。 一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。,22,Kaplan于1972年提出，在 pH17范圍內(nèi) (37 )，藥物在水中的溶解度： 當(dāng) 1% (10mg/ml時(shí)，吸收不會(huì)受限； 在110 mg/ml時(shí)，可能出現(xiàn)吸收問題； 當(dāng)1 mg/ml時(shí)，需采用可溶性鹽的形式。,23,2、溶解度和pKa的測定 (1)溶解度的測定 特性溶解度(intrinsic solubility) 不含任何雜質(zhì)的純品在溶劑中既不發(fā)生離解又不和其它物質(zhì)發(fā)生相互作用所測的溶解度。 在一般情況下測定的溶解度是平衡溶解度(equil

9、ibrium solubility), 亦稱為表觀溶解度(apparent solubility),24,特性溶解度的測定,25,26,(2) pKa的測定,Handerson-Hasselbach公式 對(duì)弱酸性藥物： pH = pKa +log(ionized drug)/(un-ionized drug) 對(duì)弱堿性藥物： pH = pKa + log(un-ionized drug)/(ionized drug),27,pKa通?？梢杂玫味ǚy定。,28,(3) 注意項(xiàng) 對(duì)于胺類藥物，其游離堿常常很難溶，pKa測定可在含有機(jī)溶劑中進(jìn)行測定，以不同濃度的有機(jī)溶劑 (如5%、10%、15%、2

10、0%)進(jìn)行，將結(jié)果外推有機(jī)溶劑為0%時(shí)， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的測定一般測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，平衡時(shí)間6072小時(shí)。,29,溶解度的測定時(shí)需注意同離子效應(yīng)的影響。 對(duì)于可解離型藥物，溶解度S為解離部分與非解離部分之和，如S=SHA+SA-。 對(duì)于非解離藥物型藥物，可加入非極性溶劑改善其溶解度。,30,(4) 溶解度與介電常數(shù)有關(guān),31,(5) 在不改變藥理效應(yīng)的前提下提高溶出速度和溶解度的方法 減小粒徑，增大溶出表面積 采用研磨、機(jī)械粉碎或氣流粉碎等。 成鹽 成鹽如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成鈉鹽。,32,固體分散體（solid dispension) 藥粉+可溶性載體

11、低共熔混合物（固體溶液） 制備方法：熔融法、溶劑揮發(fā)法、溶劑共沉淀法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧（冷凍）干燥法、研磨法等。 載體材料： 水溶性如PEG、PVP、poloxamer188、膽酸、半乳糖、甘露醇等。 難溶性如乙基纖維素EC、聚丙烯酸樹脂Eudragit、膽固醇等。 腸溶性如醋酸纖維素酞酸酯CAP、羥丙甲纖維素酞酸酯HPMCP、羧甲乙纖維素CMEC、聚丙烯酸樹脂號(hào)及號(hào)等。,33,原理： 減小粒徑，提高溶出表面積； 藥物分子或微晶被水溶性載體包圍； 載體對(duì)藥物分子的浸潤作用，減少藥物粒子與介質(zhì)的表面張力； 熔融過程晶型發(fā)生改變。,34,潛溶 采用復(fù)合溶劑，如咖啡因在水中溶解度21.5mg

12、/ml，在乙醇中6.4mg/ml，當(dāng)兩者混合溶劑的介電常數(shù)為44時(shí)，其溶解度達(dá)69mg/ml。 助溶 定義：助溶系在溶劑中加入第三種物質(zhì)增加藥物的溶解度的現(xiàn)象。加入的第三種物質(zhì)稱助溶劑，一般為低分子化合物，但不包括膠體電解質(zhì)和表面活性劑。如碘化鉀對(duì)碘助溶、膽酸對(duì)苯佐卡因的助溶、環(huán)糊精對(duì)多種難溶性藥物的助溶等。,35,助溶的機(jī)理：形成可溶性復(fù)鹽、無機(jī)分子絡(luò)合物、有無機(jī)分子絡(luò)合物、配位物、螯合物、包合物。 增溶 表面活性劑在水溶液中達(dá)到臨界膠束濃度(critical micelle concentration, CMC)后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解解度可顯著增加并形成透明膠體溶液

13、，這種作用稱為增溶(solubilization) 。 凡能使液體表面張力下降的物質(zhì)都是表面活性劑(surface active agent, surfactant )。 使液體表面張力降低的性質(zhì)則稱為表面活性。,36,(二) 分配系數(shù)（Partition Coefficient ） 1、定義 油水分配系數(shù)P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子親脂性的量度,代表藥物分配在油相與水相中的比例。 Po/w=(Coil/C water )equilibrium 2、分配系數(shù)測定 Po/w=(CoilV oil /C water V water )equilibrium 查閱P值時(shí)，應(yīng)注意測定數(shù)據(jù)的來源，因

14、測定方法或溶劑不同，P值差別很大。,37,(三) 多晶型（polymorphism) 1、多晶型研究的重要意義 藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型。 多晶型是藥物很重要的一個(gè)物理性質(zhì)； 不同晶型引起物質(zhì)理化性質(zhì)的差異； 不同晶型引起物質(zhì)理化性質(zhì)的差異； 不同晶型可能存在穩(wěn)定性、溶解度進(jìn)而引起吸收和生物利用度等藥品質(zhì)量差異。,38,一些藥物的多晶型現(xiàn)象,奧沙尼奎 醋酸可的松 甲苯咪唑 無味氯霉素 黃體酮 頭孢呋新酯 那格列奈,39,2、晶形,晶形是指結(jié)晶的外部形態(tài)，受結(jié)晶條件和結(jié)晶環(huán)境的影響發(fā)生變化 晶型與晶形相互的關(guān)聯(lián)性質(zhì),40,3、晶型的基本分類,穩(wěn)定型 亞穩(wěn)定型：高能態(tài)，能常熔點(diǎn)低，溶

15、解度大，溶出速度亦大。 假晶型或溶劑化物 無定形,41,多晶型-分子不同的排列(堆積)方式或不同的構(gòu)像。 水化物或溶劑化物-水分子或溶劑分子以一定的計(jì)量比結(jié)合在化合物的晶格中。 無定形-分子的無序排列(堆積)形成，結(jié)晶度為零。,42,4、晶型轉(zhuǎn)變和制備,(1) 晶型的轉(zhuǎn)換的類型 單變型晶型轉(zhuǎn)變 互變型晶形轉(zhuǎn)變,43,5、晶型轉(zhuǎn)換的原理,結(jié)晶轉(zhuǎn)化的限速步驟是晶核的形成 亞穩(wěn)態(tài)晶型向穩(wěn)態(tài)晶型轉(zhuǎn)化的機(jī)制 在亞穩(wěn)態(tài)中分子間作用力變?nèi)醪⑵屏眩?形成無序態(tài)固體，類似于局部的無定形； 形成新的與更穩(wěn)定晶型相關(guān)的分子間作用力。,44,6、多晶型轉(zhuǎn)化的影響因素,濕度 水、溶劑 溫度 附加劑,45,多晶型的轉(zhuǎn)化,

16、46,7、研究多晶型的方法,(1)溶出速度法：,47,48,(2)X射線衍射法：每一種晶型代表不同的晶格排列，因而X射線譜不同。 (3)紅外分析法：不同的不同的晶格排列將影響分子中鍵的能量而改變紅外光譜。 (4)熱臺(tái)顯微鏡：當(dāng)加熱到相變點(diǎn)時(shí)，晶體出現(xiàn)雙折射現(xiàn)象和（或）外表變化。多晶型是化學(xué)藥物的普遍現(xiàn)象；,49,(5)差示掃描量熱法(DSC)與差示熱分析法(DTA)：,50,8、在制劑過程中的多晶型現(xiàn)象,溶劑的應(yīng)用 溶解和混懸 研磨和粉碎 制粒 干燥、噴霧干燥和冷凍干燥 固態(tài)分散技術(shù) 球形結(jié)聚,51,9、可能引起的問題,(1)在混懸劑和霜?jiǎng)┲薪Y(jié)晶的生成，使產(chǎn)品的均勻度、外觀和（或）生物利用度降

17、低，如注射用醋酸可的松混懸液，錯(cuò)用了多晶型物，就會(huì)結(jié)塊。 (2)不易溶解的多晶型物從液體劑型中沉淀出來。 (3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如穩(wěn)定態(tài)氟氫潑尼松植入劑比亞穩(wěn)態(tài)的吸收率低。,52,(4) 由于研磨或濕法制粒而引起的晶型轉(zhuǎn)變，使劑型的物理性質(zhì)與生物學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化。 (5) 化學(xué)穩(wěn)定性差，如無定形青霉素G的穩(wěn)定性比其結(jié)晶性鹽低。,53,（四）吸濕性（hygroscopicity),1、定義 吸濕性是指藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性，是每一化學(xué)結(jié)構(gòu)或每一結(jié)構(gòu)系列物質(zhì)的內(nèi)在性質(zhì)。,54,2、特性 不同輔料具有不同程度的吸濕性。常用稀釋劑中，如微晶纖維素（MCC）稍有吸濕性，磷

18、酸鈣、乳糖等；片劑崩解劑如淀粉、羧甲基淀粉鈉和水溶性粘合劑如HPMC、PVP都具有一定的吸濕性。 對(duì)某一藥物的鹽，其水溶性和相對(duì)吸濕性有關(guān)。如巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它們的溶解度很小，吸濕性也很小或不吸濕，但它們的鈉鹽溶解度都比母體藥物增大很多，其吸濕性也增大很多。 藥物的吸濕性與水溶性有關(guān)，但不完全一致。如苯佐卡因和鹽酸普魯卡因，二者溶解度相差很大，分別為0.6mgml-1和1000mgml-1, 但都不吸濕。,55,56,3、意義 處方前對(duì)藥物和各種輔料吸濕性研究，可以為優(yōu)良、穩(wěn)定的處方設(shè)計(jì)和輔料的選擇提供依據(jù)。,57,4、應(yīng)用 絕大多數(shù)吸濕性藥物，在RH30%45%（室溫）時(shí)與周圍大氣

19、中的水分達(dá)到平衡狀態(tài)，在此條件下貯存的物質(zhì)最穩(wěn)定，其水分含量不變，因此，藥物最好置于RH50%以條件。,58,泡騰制劑對(duì)水分特別敏感，RH應(yīng)在低于40%的條件下制備和貯存。 對(duì)于膠囊劑，使內(nèi)容物處方組成的吸濕性和膠殼的吸濕性相近，囊殼和其內(nèi)容物的相對(duì)吸濕性決定了水分轉(zhuǎn)移方向。,59,（5）粉體學(xué)性質(zhì),1、內(nèi)容 藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動(dòng)性、潤濕性和吸濕性等。,60,2、影響 對(duì)藥物制劑的處方設(shè)計(jì)、制劑工藝和制劑特性均產(chǎn)生極大的影響。如流動(dòng)性、含量、均勻度、穩(wěn)定性、顏色、味道、溶出速度和吸收速度等。 藥物的孔隙率、孔隙徑及孔隙的形狀對(duì)于水能否快速透入固體

20、制劑有影響，因而對(duì)其崩解、溶出乃至吸收有影響。,61,3、測定 粉末粒度測定常用方法有篩析法、顯微測定法、沉降法和電感應(yīng)法等。 在制劑研究中，采用壓汞孔度計(jì)測定孔隙率。 Washburn公式：ln=-q(1/r)cos 式中，P汞擠入孔隙所需壓力；q常數(shù)； 表面張力； 接觸角；r孔隙半徑。,62,五、藥物穩(wěn)定性研究,(一)概述 、定義 藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)是研究熱、氧氣、水分及光對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，同時(shí)也可用來確定合適的保管和貯存藥物的技術(shù)和方法。,63,2、研究范圍 化學(xué)穩(wěn)定性：含量色澤變化含量毒性外觀。 物理穩(wěn)定性：藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶增長、乳劑分層等。 生物學(xué)穩(wěn)定性：產(chǎn)品變質(zhì)，腐敗。,64,3

21、、影響藥物穩(wěn)定性因素 熱、光、氧、水分、pH及輔料等。 4、意義 通過對(duì)藥物本身穩(wěn)定性的研究，可對(duì)處方組成、制劑工藝、輔料和穩(wěn)定性附加劑的選用和合適的包裝設(shè)計(jì)起重要指導(dǎo)作用，同時(shí)，可保證研制出優(yōu)質(zhì)的制劑產(chǎn)品，確保臨床用藥的安全性、有效性。,65,(二)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 1、反應(yīng)級(jí)數(shù) 20世紀(jì)50年代初Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性： dC/dt=kCn 式中, dC/dt為藥物的降解速度；k為反應(yīng)速度常數(shù)；C為反應(yīng)物的濃度；n為反應(yīng)級(jí)數(shù)，n=0為零級(jí)反應(yīng)； n=1為一級(jí)反應(yīng)； n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。 多數(shù)藥物及其制劑的降解反應(yīng)可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。

22、,66,2、溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響 阿侖尼烏斯(Arrhenius)方程： K=Ae-E/RT 式中，k為速率常數(shù)；A為頻率因子；E為活化能；R為氣體常數(shù)；T為溫度。,67,(三) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑,降解反應(yīng)：水解、氧化、異構(gòu)體、聚合、脫羧。 1、水解(脂類，肟胺類)： (1) 脂類藥物的水解 脂類藥物醇+酸，如鹽酸普魯卡因的水解。 (2) 酰胺類藥物的水解： 酰胺類藥物酸+胺，如氯霉素、青霉素、頭孢菌素類、巴比妥類等的水解。,68,2、氧化：(鍵式反應(yīng))失去電子稱為氧化，脫氫也稱為氧化。 (1) 酚類藥物(酚羥基)：如腎上腺素、水楊酸鈉、左旋多巴、嗎啡等。 (2) 烯酚類(烯醇類)：如維

23、生素C。 (3) 其他類藥物，芳胺類如磺胺嘧啶鈉；吡唑酮類如氨基比林、安乃近；噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。,69,3、異構(gòu)化： (1)光學(xué)異構(gòu)化(Opitical isomenization) 外消旋化作用(racemization)： 左旋腎上腺素只有50%活性一級(jí)反應(yīng)。 差向異構(gòu)化(epimerization)： 四環(huán)素差向四環(huán)素（活性降低） (2)幾何異構(gòu)化(Geometric isomerization) 維生素A的活性形式為全反式(all-trans)2,6順式異構(gòu)化。,70,4、聚合(Polymeriztion) 如青霉素裂開物；青霉素青霉素的聚物 過敏反應(yīng)。 5、脫羧 如對(duì)

24、氨基水楊酸鈉間氨基酚。,71,（四）影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法,A、處方因素 (1) pH 脂類、酰胺類水解醇(胺)+酸 K=k0+kH+H+kOH-OH- 式中，k為參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+和kOH-分別為H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。 pH較低，以 H+值為主；pH較高，以O(shè)H-值為主。 pH中間范圍：可能與PH無關(guān)，也可能是OH-、H+共同作用。,72,Physiological pH values: Stomach 2 Kidneys 4.2 (variable) Small Intestine Fed 5.0 Fasted 6.8 Duodenal Mucus

25、 5.5,73,確定最穩(wěn)pH(pHm) 確定pHm是溶液型制劑的處方設(shè)計(jì)中首先要解決的問題。 1) 通過pH一速度圖可得到溶液型制劑最穩(wěn)定的pH 方法：成分不變，pH由低到高，以lgk對(duì)pH作圖，曲線最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)，即最穩(wěn)定pH值。 2) 通過計(jì)算求pHm pHm=(pkw +pkOH- -pkH+)/2 調(diào)PH值同時(shí)考慮：穩(wěn)定性、溶解性、療效。,74,(2) 廣義酸堿催化的影響 Brnsted-Lowry的酸堿理論。 酸：給出質(zhì)子的物質(zhì)。 堿：接受質(zhì)子的物質(zhì)。 為了觀察緩沖液對(duì)藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度，而保持鹽與酸的比例不變(pH恒定)的方法，配制一系列緩沖液，觀察藥物的分

26、解情況。 (3) 溶劑的影響 lgk=lgk-kZAZB/ 式中，k為速度常數(shù)； 為介電常數(shù)；k為溶劑趨向于時(shí)的速度常數(shù)； ZAZB為離子或藥物所帶電荷。 此式適合于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)。,75,(4) 離子強(qiáng)度的影響 lgk=lgk0+1.02ZAZB1/2 式中，k為降解速度常數(shù)； 為離子強(qiáng)；k0為溶液無限稀(=0)時(shí)的速度常數(shù)； ZAZB為溶液中藥物所帶電荷。 (5) 表面活性劑的影響 某些藥+表面活性劑膠團(tuán)穩(wěn)定，如苯佐卡因+十二烷基硫酸鈉； 有些藥+表面活性劑穩(wěn)定，如維生素D+聚山梨酯80。 (6) 處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 如PEG使乙酰水楊酸分解；糖粉和淀粉使維生素U片變色。

27、,76,B、外界因素,生產(chǎn)工藝條件；包裝設(shè)計(jì) 1、溫度的影響 一般說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。 Vant Holf規(guī)則：溫度每升高10，反應(yīng)速度約增加2-4倍。 2、光線 藥物分子分子活化降解(Photodegradation)，如硝普鈉。,77,3、 空氣(氧) (1)大氣中氧進(jìn)入制劑的途徑 O2在水中有一定溶解度： 0，10.19ml/L； 25， 5.75ml/L； 50， 3.85ml/L； 100 ， 無。 在藥物容器空間的空氣中也存在著一定量的氧。,78,(2)防止藥物氧化的方法 液體：通入惰性氣體；固體：真空包裝。 抗氧劑(antioxidants) 強(qiáng)還原劑本身氧化穩(wěn)定藥物。

28、阻化劑與游離基結(jié)合阻斷鏈反應(yīng)。 分類：水溶性抗氧劑；油溶性抗氧劑(阻化劑、用于油溶性制劑)。 協(xié)同劑(Synergists) 25%VitC+半氨酸鈉貯存期延長。 (3)注意：抗氧劑能否與主藥發(fā)生相互作用。,79,4、金屬離子 (1)來源：原輔料；溶劑；容器；工具。 (2)方法： 選用純度高的原料輔料。 不使用金屬器具。 加入螯合劑，EDTA、枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等。,80,5、溫度與水分 (1)固體藥物液膜水解反應(yīng)。 (2)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：怎樣考察水分對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。 藥物無機(jī)鹽飽和溶液器皿恒溫測指標(biāo)(反應(yīng)速度)。,81,6、包裝材料 (1)作用 藥物貯藏于室溫環(huán)境主要受熱、水、水汽

29、、空氣(氧)的影響。 (2)材料 玻璃： 特點(diǎn)：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與品物作用，氣體不透過。 缺點(diǎn)：釋放堿性物質(zhì)，脫落不溶性玻璃碎片。 棕色：可避免光，阻礙波長小于470nm的光線透過。,82,塑料 高分材料：聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。 問題：透氣性(乳劑破裂；硝酸甘油揮發(fā)逸失)；透濕性(0.03mm厚的聚氯乙烯膜，在40，RH90%的透濕速度100g/m2d)。 一般片劑、膠囊劑的包裝可采用高密度聚乙烯定型容器。 橡膠藥物污染,83,C、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 1、改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 (1)制成固體劑型，水溶不穩(wěn)定藥物固體藥劑； (2)制成微囊或包合物； (3)采用

30、直接壓片或包衣工藝。 2、制成難溶性鹽,84,(五) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn),A、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn) 1、固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn) (1)分解較慢，需要較長時(shí)間和精確的分析方法； (2)氧化作用多發(fā)生于表面； (3)系統(tǒng)不均勻性，含量差異大，分析結(jié)果很難重現(xiàn)； (4)多相系統(tǒng)，相組成常發(fā)生變化，實(shí)驗(yàn)困難。,85,2、藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系 晶態(tài)(Crystal habit，晶癖，結(jié)晶習(xí)性，或晶形)：結(jié)晶的外部形態(tài)。 晶型(Crystal form)：結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類別。 藥物的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系， 研究晶型的方法：差熱分析法；差示掃描量熱法；X線單晶結(jié)構(gòu)分析；X線粉末

31、衍射；紅外光譜；核磁共振譜；熱顯微鏡；溶出速度法。,86,3、固體藥物之間的相互作用 如乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)。 4、固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象 可用Vant Holff方程來處理： lnk=-H/RT+。 式中， k為平衡常數(shù)； H為反應(yīng)熱， 為常數(shù)。,87,B、固體劑型化學(xué)降解動(dòng)力學(xué) 1、成核理論(nucleation theory) 2、液層理論 液層理論的基本觀點(diǎn)是假設(shè)固體藥物分解反應(yīng)在固體表面液膜相進(jìn)行。 根Clausius-Clapeyron方程和Raoult定律可得： lnX= -H/R(1/T-1/Tm) 式中，X為液相藥物的摩爾分?jǐn)?shù)； Tm為藥物熔點(diǎn)；T為加

32、熱溫度； H為熔化熱；R為氣體常數(shù)。 3、局部化學(xué)反應(yīng)原理(topochemical reaction) 處理局部化學(xué)反應(yīng)分解的模型為圓柱體模型(cylinder model)。,88,(六)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 A. 原料藥 (1) 影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)化試驗(yàn)，stress testing) 目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、 貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。,89,方法：供試品可用一批原料藥,將其置于適宜的容器中，攤成mm厚的薄層，疏松原料藥攤成mm厚的薄層。 高溫試驗(yàn) 供試品開口置于適宜的密封潔凈的容器中, 60溫

33、度下放置10天, 于第5天和第10天取樣, 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。,90,若供試品有明顯變化 (如含量下降5%)，則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若60無明顯變化，則不再進(jìn)行40試驗(yàn)。,91,高濕試驗(yàn) 供試品開口置于恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)RH90%5% 條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時(shí)考察吸濕潮解性能。,92,若吸濕增重5%，則在RH75%5%條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，具其它考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。,93,強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品開口置于裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi), 于照度為4500lx500lx的

34、條件下放置10天,于第5天和第10天取樣， 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測, 特別要注意供試品的外觀變化。,94,此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探討pH值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。 創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。,95,(2) 加速試驗(yàn)(accelerated testing) 目的: 通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。,96,方法：供試品要求三批，按市售包裝，在402、RH755 的條件下放置6個(gè)月。 在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、 3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢

35、測。,97,若6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在302、605的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。 對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)在冰箱中(48)保存，可在252、6010的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。,98,(3) 長期試驗(yàn)(long-term testing) 目的：為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 方法：供試品要求三批,按市售包裝, 在252、RH6010的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣1次,分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。 12個(gè)月后, 分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察, 取樣進(jìn)行測定。,99,對(duì)溫

36、度特別敏感的藥物, 可在62的條件下進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 將結(jié)果與0月比較,以確定藥物的有效期。,100,B. 藥物制劑 (1) 影響因素試驗(yàn) (stress testing) 查閱原料藥穩(wěn)定性資料，了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響，在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)藥物性質(zhì)，進(jìn)行必要的穩(wěn)定性的影響因素試驗(yàn)，同時(shí)考察包裝條件。,101,(2) 加速試驗(yàn)(accelerated testing) 目的：通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。,102,方法：供試品要求三批，按市售包裝，在402、 RH755 的條件下放置6個(gè)月。

37、在試驗(yàn)期間第個(gè)月、個(gè)月、 個(gè)月、 6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。,103,若6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在302、605的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。 對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)在冰箱中(48)保存，可在252、6010的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。,104,3)差別: 溶液、混懸劑、 乳劑、 注射劑可不要求相對(duì)濕度。 乳劑、混懸劑、軟膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度在302、相對(duì)濕度RH605的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)。 對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液、塑料瓶裝滴眼劑和滴鼻劑等，則應(yīng)在RH202的

38、條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)。,105,(3) 長期試驗(yàn)(long-term testing) 目的：為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。 方法：供試品要求三批，按市售包裝，在252、RH6010 的條件下放置 12個(gè)月。每3個(gè)月取樣1次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個(gè)月后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行測定。,106,對(duì)溫度特別敏感的藥物，可在62的條件下進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。,107,C. 有效期確定的統(tǒng)計(jì)分析方法 (1)統(tǒng)計(jì)分析方法,一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理，通常根據(jù)藥物的含量變化計(jì)算

39、，按照長期試驗(yàn)測定數(shù)值，以標(biāo)示量（%）對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸。得回歸方程，求出各時(shí)間點(diǎn)的標(biāo)示量計(jì)算值（ ），然后，計(jì)算標(biāo)示量（ ）95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間（ z ）。,108,式中tN-2為概率0.05，自由度N-2的t單側(cè)分布值；N為數(shù)組；X0為給定自變量； 為自變量的平均值； ；Q=Lyy-bLxy； Lyy=y2-(y)2/N；Lxy=xy-(x)(y)2/N；Lyy為y的離差平方和； Lxy為xy離差乘積之和。,109,(2)有效期的確定 方法 將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限（根據(jù)各品種實(shí)際限度確定）與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間，即為藥物的有效期

40、。,110,111,要求 由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。 有時(shí)試驗(yàn)沒有取得足夠的數(shù)據(jù) (例如只有18個(gè)月)，也可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以確定有效期。,112,若3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大，則取其最短的時(shí)間為有效期。 若3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大，則取平均值為有效期。 若測定結(jié)果變化小，表明藥物很穩(wěn)定，則不作統(tǒng)計(jì)。,113,任何一個(gè)藥物制劑產(chǎn)品都應(yīng)至少達(dá)到年有效期，在所要求的貯存條件下，藥物的含量或效價(jià)都應(yīng)保持在標(biāo)準(zhǔn)要求的限度以上。,114,D. 經(jīng)典恒溫法 (1)理論依據(jù)： Arrhenius的指數(shù)定律K=exp(-E/RT), 其對(duì)數(shù)形式為logK=-E/2.3

41、03RT+logA。,115,(2)方法 將樣品放入各種不同溫度下，以藥物濃度C對(duì)時(shí)間t作圖，以判斷反應(yīng)級(jí)數(shù)。 若為一級(jí)，則可通過logC-t圖的斜率求出各溫度的速度常數(shù)K。 以logK對(duì)1/T作圖，通過斜率-E/2.303R求出活化能E，再將直線外推至室溫求出速度常數(shù)K25。然后由 K25求出分解10%所需時(shí)間t0.9 。,116,E.飽和溶液的相對(duì)濕度 NaCl飽和溶液，15.560, RH75%1%； KNO3飽和溶液，25, RH92.5； NaNO2飽和溶液, 2540, 6461.5%； CH3COOK3/2H2O ，25, RH22.5。,117,F. 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目,118

42、,G. 固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法 (1)特殊要求： 由于水分對(duì)固體制劑穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測定水分。 樣品必須密封容器，但為了考察材料的影響，可用開口與密封容器同時(shí)進(jìn)行，以便比較。 測定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。,119,樣品含量要均勻，以避免測定結(jié)果的分散性。 藥物顆粒的大小，對(duì)結(jié)果有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號(hào)過篩，并測其粒徑；固體比表面積是微粉的重要性質(zhì)，必要時(shí)可用吸附法（BET法）測定。 實(shí)驗(yàn)溫度不宜過高，以60以下為宜。 注意賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性影響。,120,六、藥物的配伍研究,1、目的 藥物與輔料的互相的配伍研究有助于處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇合適的輔料，使藥

43、物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。,121,2、固體制劑的配伍研究 (1) 賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性影響的實(shí)驗(yàn)方法 藥物與賦形劑按1:5配料，藥物與潤滑劑按20:1配料。 配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，亦用小瓶密封。然后在5、25、50、60和4000lx光照下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，定期取樣測定含量或薄層分析，并觀察外觀、色澤等變化，以判斷賦形劑是否影響藥物穩(wěn)定性。,122,(2) 藥物與賦形劑相互作用的檢測方法 TCL或HPLC：測定分解物質(zhì)，測出雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。 漫反射光譜法：測定藥物的顏色變化，檢測藥物與輔料的相互作用。 熱分析法：探測熔融吸熱的變化，研究多晶

44、型物、溶劑化及藥物與輔料的相互作用。,123,熱分析法分類 差示熱分析法(differential thermal analysis, DTA) 差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry, DSC) 熱重分析法(thermogravimetry, TG) 導(dǎo)數(shù)熱重分析法(derivative thermogravimetry, DTG),124,DTA的原理 DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)。 試樣發(fā)生物理或化學(xué)變化時(shí)，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時(shí)升高或降低，而在DTA曲線上產(chǎn)生放熱或吸熱峰。,125,應(yīng)用 將混合

45、物DTA曲線同藥物、賦形劑本身原來的DTA曲線比較，可判斷藥物與賦形劑是否有相互作用，若有相互作用，混合物DTA曲線可能出現(xiàn)一個(gè)或幾個(gè)吸熱峰或放熱峰或藥物原來的峰形消失、改變、位移。,126,放熱峰說明發(fā)生了分解、離解、氧化等化學(xué)反應(yīng)。 吸熱峰說明出現(xiàn)熔解、升華、蒸發(fā)、失去結(jié)晶水等相變過程。,127,128,129,3、液體制劑的配伍研究 (1)pH-反應(yīng)速度圖 目的：選擇最穩(wěn)定的pH和緩沖液。 大多數(shù)藥物的降解是水解或氧化，常受到緩沖液B、H+、OH-催化作用影響，其K值為： K=k+H+ OH-+kBB K為速度常數(shù)， k+ 、k- 、kB分別為H+、OH- 和 B的催化速度常數(shù)。,130

46、,131,(2)液體制制 對(duì)注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑如重金屬（同時(shí)含有或不含有螯合劑）或抗氧劑（在含氧或含氮的環(huán)境中）的溶液中進(jìn)行研究，止的是了解藥物和輔料對(duì)氧化、暴光和接觸重金屬時(shí)的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設(shè)計(jì)提供依據(jù)。,132,對(duì)藥物液體和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時(shí)，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。 對(duì)口服液體制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。,133,七、藥物的生物藥劑學(xué)特征與處方前工作 1、藥物的吸收、分布與消除,134,2、藥物的生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù) (1)生物利用度主要指制劑中藥物吸收的速度和程度。

47、(2)主要參數(shù)為吸收速度常數(shù)(ka)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、峰濃(Cmax)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)和吸收百分?jǐn)?shù)。,135,(3)影響生物利用度的主要因素 生物因素：種族、體重、性別、年齡、遺傳性差異以及生理、病理?xiàng)l件等。 劑型因素：不同劑型、藥物理化因素、輔料與附加劑等的性質(zhì)及用量、制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。其中，藥物的理化因素包括粒徑、晶型、溶解度、溶出速度、化學(xué)穩(wěn)定性、藥物的配伍及相互作用等。,136,3、藥物與制劑的溶出,137,(1) 體外溶出試驗(yàn) Noyes-Whitney方程 A. 方程推導(dǎo) Ficks第一擴(kuò)散定律：J=-DdC/dX J-擴(kuò)散速度， D-

48、藥物擴(kuò)散系數(shù)， X-擴(kuò)散距離，C-為濃度，dC/dX為濃度梯度。 Noyes-Whitney方程：dM/dt= DA(Cs-C) /h 亦可寫為：dC/dt= DA(Cs-C) /Vh A-溶出表面積，D-藥物擴(kuò)散系數(shù)，V-溶出介質(zhì)體積，h-擴(kuò)散層厚度，Cs-藥物的飽和溶液濃度，C-時(shí)間t時(shí)的藥物濃度，M-溶解的藥量。,138,B. 特性溶出速率(intrinsic dissolution rate) 定義：指固體藥物在單位時(shí)間從單位表面積溶出的量，是藥物固有的物理特性，通常用mgcm-2min-1表示。 測定方法：通過恒定表面法（使用油壓機(jī)和相應(yīng)的壓片模具）測定藥物的特性溶出速率。,139,

49、當(dāng)CsC(藥物濃度不超過其溶解度的15%，即符合漏槽條件，sink condition)時(shí)， 則：dM/dt=DACs/h 以M/A對(duì)t作圖，其斜率DCs/h為特性溶出速率。 應(yīng)用: 1mgcm-2min-1時(shí)，吸收不會(huì)受限； 0.1mgcm-2min-1時(shí)，吸收受溶出速率限制。,140,C. 表觀溶出速率（apparent dissolution rate) 表觀溶出速率可看成是在單位時(shí)間從單位體積內(nèi)藥物的溶出量，通常用mgcm-3s-1表示。 將藥物粉末直接進(jìn)行溶出測定，并假設(shè)溶出過程中藥物的表面積不變。,141,Hixson Crowell方程（溶出立方根方程） 意義：表示了藥物粒子溶解規(guī)律，反映了藥物的溶出速率與藥物粒徑、密度及溶解度等因素之間的關(guān)系。 推導(dǎo)：在溶出過程中，粒子總體積的變化可表示為： dV/dr=4Nr2 由A=4Nr2, N=3M/(4r3 )得：A=3M/r ,142,經(jīng)Noyes-Whitney方程推導(dǎo)得： r=r0- DCst/ h 即：M1/3= M01/3 -kt (Hixson Crowell方程） 其中：k=