1、第45章抗結核病藥與抗麻風病藥,Drugs Used for Tuberculosis and Leprosy,山西醫(yī)科大學張明升,第一節(jié) 抗結核病藥,Tuberculosis, remains the 1 cause of death due to infectious diseases worldwide, is caused by Mycobacterium tuberculosis. Mycobacteria tuberculosis are characterized by: Slow growth Considerable resistance to many drugs Lipi

2、d-rich cell walls not easily penetrated Residing in environments inaccessible within macrophages or fibrosis or caseous focus,抗結核病的“一線”和“二線”藥物,Antituberculosis drugs can be divided into two major categories, based on their efficacies and toxicities. “First-line” drugs: isoniazid, rifampin (and analo

3、gs: rifapentine, rifandin), ethamtutol, streptomycin, and pyrazinamide “Second-line” drugs： ofloxacin, ciprofloxacin, ethionamide, aminosalicylic acid, cycloserine, amikacin, kanamycin, and capreomycin.,一、 常用抗結核病藥,一線藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。 二線藥物：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、乙硫異煙胺、對氨水楊酸、環(huán)絲氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素。,異煙肼 Isonia

4、zid,又名雷米封（rimifon）,為目前治療各種結核病的首選藥。 療效高、毒性小、口服方便、價格低廉。,異煙肼的抗菌作用,對結核桿菌的最小抑菌濃度為0.025g0.05g/mL，10g/mL具有殺菌作用；大于500g/mL才可抑制其他細菌的生長。 增殖期結核桿菌對isoniazid較靜止期敏感。 結核桿菌對單用isoniazid易產(chǎn)生耐藥性。 應與其他抗結核病藥合用以增強抗結核病療效，縮短療程，防止或延緩耐藥性的產(chǎn)生。,異煙肼的抗菌作用機制,其抗菌機制較復雜，尚未完全明了。 Isoniazid使結核桿菌細胞壁的脂質(zhì)減少，細胞壁的屏障作用降低。 可能為抑制分枝菌酸(mycolic acid)

5、的合成。分枝菌酸為分枝桿菌的專有成分，是結核桿菌細胞壁的主要組分，因此isoniazid選擇性抗結核桿菌而對其他微生物幾無作用。,異煙肼的體內(nèi)過程 （1）,穿透能力強即跨膜能力強 藥物的吸收、分布主要取決于其跨膜能力，因此： 1.口服易吸收，吸收率為90。 2.體內(nèi)分布廣泛，Vd值為0.61L/kg。易容宿結核菌的組織如腦脊液、胸腹水、關節(jié)腔、腎組織藥物含量較高，腦膜炎時腦脊液中isoniazid濃度與血漿相近。 易穿透細胞膜而作用于細胞內(nèi)的結核桿菌。 能滲入纖維化或干酪樣的結核病灶內(nèi)。,異煙肼的體內(nèi)過程（2）,在肝乙?；Щ?在肝乙?；俣扔蟹N族遺傳的差別，有快、慢兩種代謝型。 快者1/2

6、為70 min，慢者1/2為25 h。 在黃種人中，慢代謝型占1020，在黑人和白人中慢者約占50。,異煙肼的臨床應用,各種類型結核病的首選藥 常與其他抗結核病藥合用 單用適用于結核病的預防,異煙肼的不良反應,在常用治療量時不良反應較少，大劑量時或慢代謝型病人較易出現(xiàn)不良反應。 其不良反應的發(fā)生率約為5.4，其中皮疹2，發(fā)熱1.2，黃疸0.6，外周神經(jīng)炎0.2。,異煙肼的不良反應之 神經(jīng)系統(tǒng)毒性,表現(xiàn)：周圍神經(jīng)炎：表現(xiàn)為手、腳麻木等。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈、失眠等。 嗜酒者、兒童、營養(yǎng)不良者更易出現(xiàn)神經(jīng)毒性。 機制：Isoniazid化學結構與維生素B相似，其神經(jīng)毒性可能與其增加維生素B排泄

7、，競爭性抑制B參與的神經(jīng)遞質(zhì)的合成有關。 預防：用isoniazid治療結核病時可同時預防性應用維生素B ，否則每日5mg/kg isoniazid周圍神經(jīng)炎發(fā)生率可達2，大劑量時可高達1020。 急性中毒的救治：Isoniazid大劑量中毒可用等劑量的維生素B對抗。,異煙肼的不良反應之 肝損傷及其他,用藥期間可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、多發(fā)性肝小葉壞死。 皮疹、發(fā)燒、粒細胞減少、嗜酸白細胞增加、血小板減少、口干、上消化道不適等。 肝功不良、癲 、精神病患者及孕婦慎用。,藥物相互作用,含鋁的抗酸藥可干擾isoniazid 的吸收。 Isoniazid具有肝藥酶抑制作用，可減慢香豆素類抗凝藥、phe

8、nytoin sodium、theophylline、carbamazepine、sodium valproate等藥的代謝。 Rifampin和ethanol可增強isoniazid的肝毒性。,利福平 Rifampin,為利福霉素(rifamycin）的人工半合成衍生物，又名甲哌利福（力復）霉素。,利福平的抗菌作用之 抗菌譜,抗菌譜廣 結核桿菌、麻風桿菌 對革蘭陽性菌尤其耐藥性金葡菌有強大的抗菌作用 對革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。,利福平的抗菌作用之抗菌作用強度,最小抑菌濃度為 0.1g0.8g/mL 0.005g2g/mL即可抑制結核桿菌生長 4g/mL可抑制大多數(shù)分枝桿

9、菌。 抗結核桿菌強度與isoniazid相當。,利福平的抗菌作用之抗結核菌特點,對靜止期和繁殖期細菌均有效。 可滲入吞噬細胞而殺滅細胞內(nèi)的結核桿菌。 可增強異煙肼和鏈霉素的抗結核桿菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。 與其他抗結核病藥之間無交叉耐藥現(xiàn)象。,利福平的抗菌作用之機制與耐藥性,特異性地抑制敏感微生物的依賴DNA的RNA多聚酶，而阻礙其mRNA的合成，其結合點為該酶的亞單位。 對人體細胞的此酶無影響。 微生物對單用rifampin可迅速產(chǎn)生耐藥性，這與其作用靶點基因突變有關。,利福平的體內(nèi)過程 吸收與分布,穿透力強。 口服吸收良好，食物可減少其吸收； 廣泛分布于各組織和體液，體內(nèi)大部分組織和體

10、液內(nèi)均可達到有效抗菌濃度； 能進入細胞內(nèi)、結核空洞內(nèi)和痰液中。,利福平的體內(nèi)過程 代謝與排泄,主要在肝臟代謝，代謝物去乙?；Ｆ接幸欢ǖ目咕钚?。 對肝藥酶有誘導作用。 利福平及其代謝物經(jīng)膽汁排出，可形成肝腸循環(huán)，膽汁中藥物濃度較高。 約60的藥物從糞便，30從尿中排出體外，其中少半為原形藥物。,利福平的體內(nèi)過程 藥動學參數(shù),吸收率可達90以上。 Tmax為24 h。 口服600mg，Cmax可達7g/mL，但個體差異較大。 Vd值為1.0 L/kg。 t1/2約為1.55 h。 其肝藥酶誘導作用，可加快自身的代謝，服藥2周時其t1/2可縮短40。,利福平的臨床用途,各種類型的結核?。菏悄壳?/p>

11、治療結核病的主要藥物之一，常與其他抗結核病藥合用以增強療效，防止耐藥性的產(chǎn)生。 麻風病：是目前治療麻風病的最重要的藥物之一。 耐藥金葡菌及其他敏感菌的感染。 嚴重的膽道感染。,利福平的不良反應,不良反應發(fā)生率4，約1.5患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸反應，多不嚴重。少數(shù)人可出現(xiàn)藥疹（0.8）、藥熱（0.5）等過敏反應。 可引起肝損傷，出現(xiàn)黃疸等，正常肝功者較少見；慢性肝病、酒精中毒或與isoniazid合用時較易出現(xiàn)肝損傷，用藥期間應定期檢查肝功。 因藥物及其代謝物為桔紅色，用藥者的糞、尿、淚、汗、痰、乳汁等可染成桔紅色。 動物實驗表明本藥有致畸作用，妊娠早期禁用。,利福平的藥物相互作用,PAS可延

12、緩rifampin吸收，故兩者合用應隔812 h。 其肝藥酶誘導作用可縮短下列藥物的t1/2：口服避孕藥、口服降糖藥、口服抗凝血藥、cortical hormones、digoxin、quinidine、ketoconazole、propranolol、clofibrate、人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥等。,利福噴汀和利福定 Rifapentine and Rifandin,兩者均為利福霉素衍生物。 其抗菌機制和抗菌譜與rifampin相同，且與rifampin有交叉耐藥。 對結核桿菌的抗菌效力分別比rifampin強8倍和3倍。 此二藥的t1/2較rifampin長,

13、rifapentine的消除t1/2為13 h。 與isoniazid、乙胺丁醇等抗結核病藥物有協(xié)同作用。,吡嗪酰胺 Pyrazinamide,抗結核桿菌作用較弱，在酸性環(huán)境中抗菌作用較強。 與isoniazid和rifampin合用有顯著的協(xié)同作用。 耐藥性產(chǎn)生迅速，但與其他抗結核病藥無交叉耐藥。 血漿t1/2 為910 h。 現(xiàn)臨床上常采用低劑量（每日15 mg 30mg/kg）、短療程的pyrazinamide進行三聯(lián)或四聯(lián)聯(lián)合用藥，治療其他抗結核病藥療效不佳的患者。 較重且發(fā)生率較高的不良反應為肝損傷（每日劑量在40 mg 50mg/kg范圍時,肝損傷發(fā)生率可達15，黃疸2），很少發(fā)生

14、肝壞死致死；現(xiàn)臨床用量較安全。肝功異常者禁用。 本藥抑制尿酸的排泄，可誘發(fā)痛風。,乙胺丁醇 Ethambutol,抗結核桿菌作用較弱，對其他微生物幾無作用。 單用可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢，且與其他抗結核病藥無交叉耐藥現(xiàn)象。 其抗菌機制可能為與Mg2結合，干擾細菌RNA合成。 常與其他抗結核病藥合用于治療各型結核病，特別是用isoniazid 和streptomycin治療無效的患者。 t1/2 約為3 h。 目前常用量（每日15mg/kg）。 不良反應發(fā)生率低于2。較嚴重的毒性反應為球后視神經(jīng)炎（0.8）, 表現(xiàn)為弱視、視野縮小、紅綠色盲等。皮疹和藥熱的發(fā)生率分別為0.5和0.3。本藥可引起50

15、患者的血尿酸鹽水平增高。,鏈霉素 Streptomycin,本藥0.4g/mL即可抑制結核桿菌，高濃度可殺菌，10g/mL對大多數(shù)結核桿菌有抗菌作用。 本藥穿透能力差： 不易透過細胞膜，故主要對細胞外結核桿菌有效； 也不易透入纖維化、干酪化及厚壁空洞病灶內(nèi)； 本藥不易透過血腦屏障，故對結核性腦膜炎效果較差。 結核桿菌對本藥易產(chǎn)生耐藥性，加之其耳毒性，故本藥在抗結核病藥中的地位日趨下降。 目前多聯(lián)合用藥治療重癥結核病，如播散性結核、結核性腦膜炎等。,對氨水楊酸 para-Aminosalicylic acid, PAS,PAS對結核桿菌僅有抑制作用，其作用遠弱于異煙肼、利福平和鏈霉素。單用價值不

16、大。 耐藥性產(chǎn)生緩慢。 本藥毒性低，但不良反應發(fā)生率可高達1030。 胃腸剌激癥狀較常見。 其乙酰化物溶解度低，尿中濃度較高，少數(shù)病人可在腎析出結晶而損傷腎組織，加服碳酸氫鈉可減輕這一不良反應。 PAS可干擾甲狀腺攝碘，使腺體腫大，停藥后可恢復。由于現(xiàn)已有療效好、病人耐受性好的抗結核病藥物如利福平和乙胺丁醇，PAS已成為二線藥物。,二、結核病化學治療的原則,早期用藥 聯(lián)合用藥 長期全程規(guī)律用藥,早期用藥,早期結核多為浸潤性，病灶血流量較大，藥物容易進入病灶，而晚期常有纖維化、干酪化及厚壁空洞形成，藥物不易接近結核桿菌。 早期結核桿菌處于增殖期，對藥物較敏感。 早期患者抵抗力較好。,聯(lián)合用藥,原

17、因：結核病對藥物治療反應緩慢；單用藥易產(chǎn)生耐藥性；長期大劑量用藥易產(chǎn)生毒性反應。 聯(lián)合用藥的意義：可提高療效、縮短療程、降低藥物毒性、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生。 策略：必須強調(diào)采用二聯(lián)、三聯(lián)甚至四聯(lián)用藥聯(lián)合用藥中，必須保證至少有兩個藥對結核桿菌敏感。一般以isoniazid 為基礎，加其他個抗結核病藥。對重癥結核病如結核性腦膜炎、結核空洞、腎結核開始就應采用四個或更多抗結核病藥合用。,長期全程規(guī)律用藥,理由：結核桿菌可處于對藥物不敏感的靜止狀態(tài)，或處于藥物不易接近的環(huán)境。 策略：強化治療維持治療 推薦方案： 1. 如無耐藥現(xiàn)象，首先用異煙肼利福平吡嗪酰胺治療2個月，然后用異煙肼和利福平治療4個月。

18、 2. 異煙肼和利福平聯(lián)合治療9個月。,第二節(jié) 抗麻風病藥,麻風病是由麻風桿菌引起的慢性傳染病。 目前治療麻風病的藥物有氨苯砜(dapsone)、rifampin、氯法齊明(clofazimine)等。 至今人們尚無法在體外條件下培養(yǎng)麻風桿菌，藥物篩選實驗一般采用將麻風桿菌注射到小鼠腳墊的模型。,氨苯砜 Dapsone,Dapsone為砜類(sulfones)抗麻風病藥，是目前治療麻風病最重要的藥物，砜類抗麻風病藥還有苯丙砜(solasulfone)、醋氨苯砜(acedapson)。,氨苯砜的藥理作用,抗菌特點：對麻風桿菌有較強的抑制作用，對其他微生物幾無作用。 抗菌機制：與磺胺類藥物相似，抑制細菌的二氫葉酸合成酶，干擾folic acid的合成，其抗菌作用為對氨苯甲酸所拮抗。,氨苯砜的體內(nèi)過程,口服吸收快而完全，吸收率為93，Tmax為28 h，常規(guī)量的血藥濃度一般為10g15g/mL。 分布廣泛，皮膚、肌肉、尤其肝臟和腎臟藥物濃度較高。病變皮膚部位的藥物濃度遠高于正常皮膚。 在肝乙?；?，可形成肝腸循環(huán)，約7080的藥物以代謝物形式從尿排出。 t1/2約為2030 h。,臨床應用與療效,治療麻