1、新藥臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)報告與總結(jié)報告,解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室 姚晨,2,一、目的,全面地、真實(shí)地、客觀地、準(zhǔn)確地 報告臨床試驗(yàn)結(jié)果。 資料的可靠性 藥物的安全性、有效性,3,二、原則,用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰 行文規(guī)范、符合要求 層次清晰、便于審讀 相互銜接、沒有矛盾 排版美觀、圖文并茂,4,三、臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)(ICH E3),首頁 臨床試驗(yàn)報告簡介 臨床試驗(yàn)報告目錄 術(shù)語的定義及縮略語表 倫理學(xué) 臨床試驗(yàn)的組織管理,5,前言 試驗(yàn)?zāi)康?試驗(yàn)計(jì)劃 研究對象 有效性評價 安全性評價 討論與結(jié)論,三、臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)(ICH E3),6,附圖與附表 參考文獻(xiàn) 附錄,三、臨床試驗(yàn)報告

2、的結(jié)構(gòu)(ICH E3),7,四、存在問題,標(biāo)題過于簡單 缺乏背景資料或臨床試驗(yàn)方案 對資料的可靠性缺乏說明 對失訪病例缺乏解釋 誤用統(tǒng)計(jì)方法，誤解統(tǒng)計(jì)術(shù)語 沒有相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書 不提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析報告,8,四、存在問題,在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而退出試驗(yàn)的病例 在判斷藥物的安全性時未考慮因不良事件而退出試驗(yàn)的病例 對藥物的安全性說明不全面 與其他材料不一致，相互矛盾 沒有參考文獻(xiàn),9,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(1),醫(yī)學(xué) 結(jié)果 量化 定性化 統(tǒng)計(jì)學(xué),10,統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性 P 機(jī)會的大小 臨床上的顯著性 生物學(xué)價值的大小,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(2),11,統(tǒng)計(jì)分析 宏觀 是根據(jù)樣本(很多個體

3、)作推斷 醫(yī)學(xué)實(shí)踐 微觀 是針對每個個體對癥治療,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(3),12,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(4),統(tǒng)計(jì)結(jié)論 概率性的 對研究總體作出推斷結(jié)論 臨床診斷結(jié)論 經(jīng)驗(yàn)性的 針對每個患者作出診斷結(jié)論 醫(yī)學(xué)研究結(jié)論 普遍性的 對一種現(xiàn)象作出判斷,13,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(5),統(tǒng)計(jì)分析 靠的是數(shù)據(jù)、數(shù)學(xué)理論 臨床診斷 靠的是直覺、經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)學(xué)理論,14,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(6),統(tǒng)計(jì)結(jié)論 需要正確的數(shù)據(jù) 醫(yī)學(xué)結(jié)論 需要足夠的證據(jù),15,Significant 的本義及假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果的表述,Significant的本義是“有意義的”、“非偶然的”，常用于假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)論中。當(dāng)P ，拒絕H0而接受H1時，稱H1

4、有“統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”。 對假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果一般用下列方式表達(dá)： P ，拒絕H0，接受H1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； P ，不拒絕H0，差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,16, 水準(zhǔn)在假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)論中的意義，就是說明按不超越多大誤差為條件作結(jié)論。而不同的水準(zhǔn)并不影響結(jié)論的具體內(nèi)容 一般習(xí)慣上，將 = 0.05作為常用的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，將 = 0.01作為較高要求的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，將 = 0.001作為更高要求的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。,17,統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論 醫(yī)學(xué)結(jié)論 最后決策 P0.05 無臨床意義 無臨床意義 P0.05 有臨床意義 擴(kuò)大樣本數(shù),五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(7),18,例1：(統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義，但無臨床意義),19,(續(xù)例1),20,例2：(統(tǒng)計(jì)

5、學(xué)上無意義，但臨床上有意義),研究某藥物對腦梗塞患者的作用，采用歐洲腦卒中評分(ESS)， 試驗(yàn)組50例，ESS增加 37.9029.75； 對照組50例，ESS增加 28.3727.91。 試驗(yàn)組明顯高于對照組，但兩組經(jīng)t檢驗(yàn)差異不顯著 。,21,(續(xù)例2),研究某藥物對腦梗塞患者的作用，采用歐洲腦卒中評分(ESS)，試驗(yàn)組與對照組各50例。試驗(yàn)組療后比療前ESS增加 37.9029.75；對照組ESS增加28.37 27.91。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.6520，P=0.1017)。 試驗(yàn)組的ESS增加比對照組多9.35分，有臨床意義。但目前的檢驗(yàn)效能只有37.9，要達(dá)到90的檢驗(yàn)效

6、能，估計(jì)各組需193例。,22,六、統(tǒng)計(jì)報告,6.1 設(shè)計(jì)類型的描述 6.2 數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制 6.3 基本情況描述 6.4 平行組對照設(shè)計(jì)分析思路 6.5 療效評價 6.6 安全性評價,23,六、統(tǒng)計(jì)報告,6.7 參數(shù)估計(jì) 6.8 假設(shè)檢驗(yàn) 6.9 方差分析 6.10 影響療效的因素分析 -logistic回歸 6.11 影響療效快慢的因素分析 -Cox模型,24,隨機(jī)分組：簡單隨機(jī)、分層隨機(jī) 設(shè)盲水平：雙盲、雙盲雙模擬 單盲、非盲 設(shè)計(jì)方法：平行組、交叉設(shè)計(jì)、 析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì) 對照形式：安慰劑對照、陽性對照 多劑量對照、空白對照 研究目標(biāo)：優(yōu)效、等效/非劣效,6.1 設(shè)計(jì)類型的描

7、述,25,隨機(jī)的含義,抽樣隨機(jī)。 (代表性) 每一個符合條件的實(shí)驗(yàn)對象參加試驗(yàn)的機(jī)會相同，即總體中每個個體有相同的機(jī)會被抽到樣本中來。 分組隨機(jī)。 (均衡性) 每個實(shí)驗(yàn)對象分配到不同處理組的機(jī)會相同。 實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)。 (平衡順序的影響) 每個實(shí)驗(yàn)對象先后接受處理的機(jī)會相同。,26,例3(有關(guān)研究方法的描述),通過臨床病例對照研究探索*藥物對*疾病的療效、劑量、療程和用藥安全性。 ？ 病例對照研究(Case Control study) 采用分層隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究，探索*藥物對*疾病的療效和安全性。,27,數(shù)據(jù)管理軟件 雙份輸入 邏輯檢查 質(zhì)詢表 盲態(tài)核查 揭盲,6.2 數(shù)據(jù)管理與質(zhì)

8、量控制,28,6.3 基本情況描述(1),病例數(shù)、脫落數(shù)、剔除數(shù)的描述。 指標(biāo)缺失情況。 分析數(shù)據(jù)集(ITT,PP)的描述。,29,采用隨機(jī)、雙盲、平行法將入選的219例患者分為兩組，一組為試驗(yàn)組(108例)，用藥*，一組為對照組(111例)，用藥*。,例4：(有關(guān)病例的描述),30,本次臨床試驗(yàn)按照設(shè)計(jì)方案，計(jì)劃兩組各觀察100例，考慮到試驗(yàn)中可能有脫落，故各組實(shí)際備藥120份。 試驗(yàn)各組隨機(jī)化入組各120例，有16例因病人在試驗(yàn)中途退出，其中試驗(yàn)組脫落6例，對照組脫落10例，脫落率分別為：5.00和8.33%。 經(jīng)盲態(tài)審核，試驗(yàn)組分別有117和108人符合ITT和PP人群，對照組分別有11

9、6和107人符合ITT和PP人群，具體病例詳見清單。,(續(xù)例4),31,入組病例及安全性、有效性分析人群,32,試驗(yàn)期間脫落病例清單,33,未進(jìn)入ITT、PP人群者清單,34,6.3 基本情況描述(2),各指標(biāo)的基本情況 定量資料： 均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小、最大值 定性資料： 各類頻數(shù)(陰性數(shù)、陽性數(shù)) 等級資料： 各等級頻數(shù),35,平均年齡：60.4歲 年齡：60.47.9歲 年齡：60.47.9 (minmax: 3470)歲 病程中位數(shù): M=3.65年 病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 (minmax: 2月12年),例5:

10、 (定量資料的表達(dá)1),36,例6: (定性資料的表達(dá)1),指 標(biāo) 試驗(yàn)組 對照組 性別：男 60 40 女 55 45 診斷：心理性 65 43 器質(zhì)性 7 7 混合性 43 35,37,例6: (定性資料的表達(dá)2),一個療程治愈率： 對照組25%；試驗(yàn)組60%。 一個療程治愈率： 對照組：25%(24/60)； 試驗(yàn)組：60%(18/30)。,38,例7：(等級資料的表達(dá)),指 標(biāo) 試驗(yàn)組 對照組 病情：輕 60 58 中 38 40 重 12 10,39,例8 表1、入組病例人口學(xué)特征,40,例9：(定量資料的圖形表達(dá)1),41,試驗(yàn)組,對照組,例9：(定量資料的圖形表達(dá)2),42,例9

11、：(定量資料的圖形表達(dá)3),43,例9：(定量資料的圖形表達(dá)4),44,6.4 平行組對照設(shè)計(jì)分析思路(1),試驗(yàn)組：療前 療后 = 差值 同質(zhì)性比較 組間比較 對照組：療前 療后 = 差值,45,6.4 平行組對照設(shè)計(jì)分析思路(2) (多時間點(diǎn)觀察),試驗(yàn)組：療前 療后1月 療后2月 療后3月 0 差值1 差值2 差值3 同質(zhì)性 組間 比 較 比較 對照組：療前 療后1月 療后2月 療后3月 0 差值1 差值2 差值3,46,同質(zhì)性比較,試驗(yàn)組與對照組療前各指標(biāo)的同質(zhì)性比較： 定量資料用 t 檢驗(yàn), 定性資料用 2 檢驗(yàn), 或確切概率, 等級資料用Wilcoxon檢驗(yàn)。,47,各指標(biāo)療前與療

12、后的比較,各組各指標(biāo)療前與療后的比較: 定量資料用配對 t 檢驗(yàn) 定性資料用2 檢驗(yàn),或確切概率 等級資料用符號秩和檢驗(yàn),48,各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較,各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較: 定量資料t檢驗(yàn) 等級資料用Wilcoxon檢驗(yàn),49,例8 (平行組試驗(yàn)資料的檢驗(yàn)結(jié)果的表達(dá)1）,50,例8 (平行組試驗(yàn)資料的檢驗(yàn)結(jié)果的表達(dá)2）,51,6.5 療效分析,多等級療效指標(biāo) 無效、好轉(zhuǎn)、顯效、接近治愈 Wilcoxon檢驗(yàn) 兩等級療效指標(biāo) 無效、有效 2檢驗(yàn)、Fisher確切概率,52,6.5 療效分析,療效的判斷必須與試驗(yàn)方案一致 療效的比較應(yīng)該考慮其他影響因素的干擾 (年齡,性別,病情

13、,病程,中心效應(yīng)等) 療效分析應(yīng)包含因病人認(rèn)為無效而退出試驗(yàn)的病例,53,例9 (有效率的分析）,時間 組別 病例數(shù) 有效數(shù) 有效率% 確切概率 2周 試驗(yàn)藥 112 35 31.25 0.376 安慰劑 115 29 25.22 4周 試驗(yàn)藥 110 48 43.64 0.000 安慰劑 110 20 18.18 8周 試驗(yàn)藥 106 69 65.09 0.000 安慰劑 102 31 22.83 包括因病人認(rèn)為無效而退出試驗(yàn)的病例數(shù).,54,6.6 安全性分析,詳細(xì)列出各安全性指標(biāo)療前正常但療后異常的情況，并對其臨床意義作出說明，分別比較變化率。 詳細(xì)列出不良事件發(fā)生情況，分別比較治療后各

14、時期不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度。 統(tǒng)計(jì)不良事件時，應(yīng)包含因不良事件而退出試驗(yàn)的病例。,55,例10 (不良反應(yīng)詳情表),編號 年齡 性別 中心 組別 不良 嚴(yán)重 與試驗(yàn) 出現(xiàn) 消失 反應(yīng) 程度 的關(guān)系 時間 時間 48 51 男 1 試驗(yàn)藥 疼痛 中 可能 開始 2周 49 24 女 2 安慰劑 皮疹 輕 可能無 開始 3周 112 43 女 2 試驗(yàn)藥 嘔吐 中 極可能 1周 停藥后 139 68 男 3 試驗(yàn)藥 疼痛 中 可能 開始 4周 . .,56,續(xù)例10 (不良事件發(fā)生率比較),時間 組別 病例數(shù) 發(fā)生數(shù) 發(fā)生率% 確切概率 2周 安慰劑 112 12 10.71 0.029 試驗(yàn)藥

15、 110 3 2.73 4周 安慰劑 110 8 7.27 0.376 試驗(yàn)藥 104 4 3.85 8周 安慰劑 105 7 6.25 0.338 試驗(yàn)藥 102 3 2.94 包括因不良事件而退出試驗(yàn)的病例數(shù).,57,6.7 觀察數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)推斷-參數(shù)估計(jì),參數(shù)估計(jì)： 估計(jì)值，95%CI (可信區(qū)間) 例11： 三個療程后，試驗(yàn)組比對照組平均降低體重6.25kg(95%CI:4.178.27kg)。,58,假設(shè)檢驗(yàn)： 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，P值(確切值) 例12: 用藥一個療程后，試驗(yàn)組的ESS評分的增加比對照組平均提高36.5分(95%CI: 18.554.5)，經(jīng) t 檢驗(yàn)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=

16、3.26, P=0.0018)。,6.8 觀察數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)推斷-假設(shè)檢驗(yàn),59,6.9 多組比較的方差分析,方差分析：(ANOVA, Fishers F test) 整體比較 (F值，P值) 兩兩比較：(multiple comparison) 整體比較有差異后進(jìn)行兩兩比較 (P值) Tukey, SNK, Dunncan, Dunnett, Scheffe, LSD, bonferroni, sidak,60,經(jīng)方差分析，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.28, P=0.0275); 進(jìn)一步作兩兩比較，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與陽性對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.859),而與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

17、 (P=0.008)。,例13 (方差分析),61,Group MeanSD 與安慰劑比較 與對照組比較 Placebo 204.3 21.0 Treatment Does 1:2 173.20 20.8 0.043 0.021 Does 1:4 158.21 19.2 0.027 0.038 Does 1:8 112.43 18.7 0.001 0.105 Control 121.00 16.2,續(xù)例13,62,例14、（1/2) 治療前后平均每24小時排尿次數(shù),63,例14 （2/2)平均每24小時排尿次數(shù)6周相對0周的變化的協(xié)方差分析結(jié)果,注：均數(shù)及其95%可信區(qū)間采用最小二乘估計(jì)（已按

18、模型調(diào)整）,64,RR, OR, 95%CI 并說明誰與誰比較！ 多因素分析中要說明有無交互作用！,6.10 影響療效的多因素分析-logistic回歸,65,例14 (logistic回歸),以年齡、病程、病情嚴(yán)重程度和診斷類型作為協(xié)變量，以2周內(nèi)性交次數(shù)作為分母，成功次數(shù)作為分子，用logistic回歸分析方法比較試驗(yàn)組與安慰劑組的成功率。結(jié)果，OR=2.94(95%CI:1.813.73)，z=3.4003，P=0.0007。可以認(rèn)為試驗(yàn)組的成功率是安慰劑組的2.94倍。,66,6.11 反應(yīng)療效快慢的多因素分析-生存分析,生存率或生存曲線 RR及 95%CI 并說明誰與誰比較！ 多因素分析中要說明有無交互作用！ 失訪率及失訪人群分析,67,例15 (Cox模型),經(jīng)用SAS(V6.12)統(tǒng)計(jì)軟件擬合Cox比例風(fēng)險模型為： (t)= 0(t) e 1.3718Group 可認(rèn)為安慰劑組的病人比試驗(yàn)組的病人的死亡風(fēng)險大3.94倍(95%CI: 1.2112.78), 2=5.2273, P=0.0222。,68,(續(xù)例 15),69,例16 (反映兩藥止瀉效果的kaplan-Meier圖),某進(jìn)口藥與國產(chǎn)藥對急性腹瀉的止瀉效果比較,70,例17 (反映兩藥物起效時間的分布),71,X，Y：隨機(jī)變量；總體中關(guān)于某特性的可