1、Today：2020/7/25,四醫(yī)大統(tǒng)計教研室 制作：宇傳華,第八、九章 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計,內(nèi)容提要,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 實驗設(shè)計 第三節(jié) 調(diào)查設(shè)計,第一節(jié) 概述,專業(yè)設(shè)計：選題、查閱文獻、假說、預(yù)試驗 統(tǒng)計設(shè)計：對象、分組、數(shù)量、指標(biāo)、分析方法 設(shè)計好： （1）既省又可靠 （2）可估計誤差 （3）獲取多方面知識 設(shè)計不好：（1）雜亂無章、雖多猶無 （2）只能羅列現(xiàn)象、無規(guī)律可言,是否主動施加干預(yù)?,1. 實驗研究(干預(yù)，第8章): 受試對象：人臨床試驗（clinical trial） 動物動物實驗（ animal experiment ） 臨床試驗：治療臨床療效實驗 預(yù)防社區(qū)干預(yù)實驗（com

2、munity intervention trial） 2. 調(diào)查研究(無干預(yù)，第9章):被動地觀察、如實記錄 聯(lián)系： 調(diào)查研究可為實驗研究提供線索，而實驗研究還需要通過調(diào)查研究加以證實。,第二節(jié) 實驗設(shè)計Experimental Design,一、實驗研究的基本要素 二、實驗設(shè)計的基本原則 三、幾種常見隨機化分組設(shè)計 四、樣本含量的估計方法 五、臨床試驗設(shè)計,一、實驗研究的基本要素,降壓藥,高血壓病人,血壓值,三要素：1.處理因素；2.受試對象；3.實驗效應(yīng),其他因素,其他效應(yīng), 處理因素(study factor，treatment),例：藥劑、手術(shù)方法、毒物 抓住主要處理因素 區(qū)分處理與非

3、處理因素 處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化,受試對象(study subjects),動物的選擇：種類、品系、年齡、體重、窩別、營養(yǎng) 病例的選擇：納入標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn), 實驗效應(yīng)(experimental effect),處理因素作用于受試對象的結(jié)果，通過觀察指標(biāo)表達。觀察指標(biāo)應(yīng)客觀、精確、靈敏、特異。,1. 客觀性：主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)。,2. 精確性： 準(zhǔn)確度(accuracy)或真實性（validity） ：觀察值與真值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響(如靈敏度、特異度)。 精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復(fù)性（repeatability） ：重復(fù)觀察時觀察值與其均值的接近程度

4、，受隨機誤差的影響（如一致百分率、Kappa值）。,二、實驗設(shè)計的基本原則,（一）對照（control） （二）隨機化（randomization）分組 （三）重復(fù)（replication）,（一）對照(control)的原則,對照的意義 ：,區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ),消除和減少實驗誤差,處理組：,對照組：,比較結(jié)果,對照的形式,空白對照(blank control)：對照組不加任何處理因素。,例如：實驗組兒童接種疫苗，對照組兒童不接種疫苗。 試劑空白、血樣空白、無酶解空白、底物空白等。,特點： 簡單易行，但容易引起心理差異，從而影響實驗效應(yīng)的測定。 安慰劑對照(pla

5、cebo control),包括：空白對照、實驗對照、標(biāo)準(zhǔn)對照、自身對照、相互對照 、歷史對照,對照的形式,實驗對照(experimental control)：施加基礎(chǔ)實驗條件（非處理因素）。,含賴氨酸面包+非處理因素賴氨酸效應(yīng) + 面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng),面包+非處理因素 面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng),賴氨酸 賴氨酸效應(yīng),非處理因素 +非處理因素效應(yīng),對照的形式, 標(biāo)準(zhǔn)對照(standard control)：以現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)或正常值作對照。,例某種新的方法能否代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究； 某病患者與正常人的某生理、生化指標(biāo)是否相同。,實驗室應(yīng)用較多,對照的形式, 自身對照：實驗在同一受試對象上進行,特

6、點： 簡單易行，使用廣泛。但若試驗前后某些環(huán)境或自身因素發(fā)生改變，并且會影響試驗結(jié)果，就難以說明問題。,對照的形式, 相互對照 ：幾個實驗組互相對照,例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效,對照的形式, 歷史對照：以過去的研究結(jié)果作對照。,與本人或他人過去的研究結(jié)果作比較 不好！,（二）隨機化(randomization)分組的原則,隨機化原則：隨機“隨便”, 指每個受試對象以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組。 目的是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的影響。,隨機化分組方法,1. 抽簽等 2. 隨機數(shù)字表(附表15） 3. 計算器或計算機,隨機數(shù)字表分組,例 試將10頭動

7、物應(yīng)用隨機數(shù)字表分配到甲、乙兩組。,按動物體重編號,從附表15的第21行，第21列往上查10個隨機數(shù),規(guī)定雙號為甲組，單號為乙組,調(diào)整：再接著查一個“6”以內(nèi)的隨機數(shù)，以決定甲組中哪一號撥到乙組。本例查得隨機數(shù)為4，將甲組第4個（5號）調(diào)到乙組。,計算(器)機隨機化分組,(三)重復(fù)的原則,重復(fù)(replication)是指各處理組與對照組要有一定樣本含量(sample sizes)。,無限地增加樣本含量，將加大實驗規(guī)模，延長實驗時間，浪費人力物力，反而增加系統(tǒng)誤差出現(xiàn)的可能性。 樣本含量不足，檢驗效能（Power，1）偏低，導(dǎo)致總體中本來具有的差異無法檢驗出來。, 完全隨機設(shè)計, 配對設(shè)計,

8、隨機單位組設(shè)計, 交叉設(shè)計, 盲法設(shè)計,三、幾種常見隨機化分組設(shè)計,完全隨機設(shè)計(completely random design), 配對設(shè)計 (paired design),又稱隨機區(qū)組設(shè)計。相當(dāng)于配對的擴展，即將幾個受試對象按一定條件配成區(qū)組，再將每一區(qū)組的受試對象隨機分配到各個處理組中。,隨機單位組設(shè)計(randomized block design),A 接受甲處理 實驗對象配成區(qū)組隨機分配區(qū)組中 B 接受乙處理 C 接受丙處理 D 接受丁處理,配伍組設(shè)計,統(tǒng)計分析方法 方差分析；秩和檢驗,交叉設(shè)計（cross-over design）,交叉設(shè)計（cross-over design）

9、,交叉設(shè)計（cross-over design）,在臨床試驗中，研究者或受試者均可給實驗效應(yīng)帶來影響，造成偏倚（bias） 。,盲法設(shè)計（blindness design）,單盲法是讓受試者不知道自已接受何種處理； 雙盲法是受試者和實驗者都不知受試者接受何種處理。,安慰劑常與雙盲法配合使用，它是清除安慰作用的一種有效方法。保密是盲法的關(guān)鍵。,四個主要因素： 、 1、 、 ,第一類錯誤的概率，即檢驗水準(zhǔn)。 越小，所需樣本含量越多。一般取=0.05，還應(yīng)明確單雙側(cè)。,檢驗效能1。 為第二類錯誤的概率，1表示在特定的水準(zhǔn)下，H1為真時檢驗?zāi)苷_發(fā)現(xiàn)的能力。 1越大，所需樣本含量越多。通常取=0.1或

10、 0.2，一般1不能低于0.75。,四、樣本含量的估計,樣本含量估計,總體變異度 越大，所需樣本含量越多。通常根據(jù)預(yù)實驗、查閱文獻和專業(yè)知識判斷 值。,允許誤差 希望發(fā)現(xiàn)或需控制的樣本和總體間或兩個樣本間某統(tǒng)計量的差別大小。如=12，或=12。越小，所需樣本含量越多?？勺黝A(yù)實驗或用專業(yè)上有意義的差值代替。,1. 樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較,1. 樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較（或配對比較） 計算：,有單側(cè)和雙側(cè)之分， 只取單側(cè)值。先采用自由度；然后利用算出的n查t值表，再計算n，直至n值穩(wěn)定為止。,常用估計方法：,常用估計方法：,2.兩樣本均數(shù)比較,2.兩樣本均數(shù)比較,3.多個樣本均數(shù)比較,3.多個樣

11、本均數(shù)比較,4.隨機區(qū)組設(shè)計所需樣本含量的估計,5.樣本率與總體率的比較 (大樣本),6.兩組樣本率比較,7.多個樣本率比較,8.直線相關(guān),五、臨床試驗設(shè)計,臨床試驗 (clinical trial)的研究對象是人，是在人群中通過干預(yù)(intervention)進行比較，確定某項治療（病人）或預(yù)防（健康人）措施的效果與價值，屬于前瞻性研究。 由于試驗是以人為受試對象，個體差異很大。疾病的轉(zhuǎn)歸不但受自身發(fā)展規(guī)律的支配，而且受許多因素影響。因此臨床試驗的設(shè)計要求更為嚴格，統(tǒng)計分析技術(shù)也有其特點。,（一）新藥臨床試驗的分期,I期臨床試驗：志愿者，初步臨床藥理學(xué)與人體安全性評價實驗。 期臨床試驗是采用

12、盲法隨機對照的小范圍臨床試驗，進一步評價新藥的有效性與安全性。一般應(yīng)成立專門的委員會或小組，對各實驗點執(zhí)行情況實施質(zhì)量監(jiān)控。 期臨床試驗是擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵守盲法隨機對照的原則，進一步評價新藥的有效性與安全性。 期臨床試驗為上市后的監(jiān)測。在廣泛使用的條件下，考察療效和不良反應(yīng)，應(yīng)注意罕見的不良反應(yīng)。 一般所謂臨床試驗是指II、III期臨床試驗。,（二）試驗中的安慰劑對照與盲法,安慰劑對照(placebo control)：對照組采用一種無藥理作用的物質(zhì),可以稱它為“假藥”,但其劑型或處置上不能為受試者識別,稱之為安慰劑。目的消除病人心理作用。,（二）試驗中的安慰劑對照與盲法,盲法(bl

13、ind)。特別在臨床試驗中，對主觀指標(biāo)的測量更為重要，它能避免受試者與研究者的心理或精神因素對藥物療效的影響。除某些不宜設(shè)盲的試驗如外科手術(shù)、引起生活方式改變等干預(yù)試驗外，一般均應(yīng)采用盲法。 有時有的病人在中途發(fā)生病情變化，急需了解所給予的藥物種類，以便即時采取對策。故還須準(zhǔn)備有中途揭盲的措施。一個試驗揭盲不易太多。,（三）多中心臨床試驗,多中心臨床試驗(multicenter clinical trial)是指由一個醫(yī)療單位總負責(zé)、多個單位合作、按統(tǒng)一試驗方案同時進行的臨床試驗。 多中心試驗優(yōu)點：短時間,范圍廣,代表性。 多中心試驗必須在統(tǒng)一組織領(lǐng)導(dǎo)下，執(zhí)行一個共同制定的研究設(shè)計方案，并依此

14、指導(dǎo)整個試驗。,（四）倫理學(xué)要求,由于臨床試驗的對象是人，屬于人體實驗范疇，因此必須遵守倫理道德準(zhǔn)則，以切實保護受試者權(quán)益。新藥在動物實驗轉(zhuǎn)移至人體試驗時，不可避免地要對藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)冒一定風(fēng)險。這時必須確保受試病人安全。,第三節(jié) 調(diào)查設(shè)計,一、調(diào)查設(shè)計意義及應(yīng)用,二、調(diào)查設(shè)計內(nèi)容,三、調(diào)查方法,一、調(diào)查設(shè)計的意義及應(yīng)用,臨床：了解疾病的分布、危害及有關(guān)因素等，以指導(dǎo)治療、預(yù)防復(fù)發(fā)。例如齲齒、心血管病、泌尿系結(jié)石、近視、老年性白內(nèi)障、嬰幼兒死亡等調(diào)查研究。 衛(wèi)生：了解人群的健康狀況，研究環(huán)境因素的致病和保護作用。,醫(yī)學(xué)研究,向分子水平發(fā)展,向群體水平發(fā)展,調(diào)查是根據(jù)預(yù)定目的，采用科學(xué)的

15、方法，有組織有計劃地搜集統(tǒng)計資料的工作過程。,調(diào)查研究的特點： 觀察因素不受人為干預(yù)，是客觀存在的。 如河南林縣與廣東省中山市食管癌死亡情況比較。 “混雜因素”難以控制（如年齡、性別等）。 許多因素是未知的（如咸蛋、酸菜等）。,常用的調(diào)查：,居民健康調(diào)查；流行病學(xué)調(diào)查；病因?qū)W調(diào)查；臨床遠期療效觀察；衛(wèi)生學(xué)調(diào)查等。,二、調(diào)查設(shè)計內(nèi)容,1. 調(diào)查目的 了解參數(shù)：例：食管癌的病情及地理分布； 研究變量間的相關(guān)聯(lián)系、探索病因。,調(diào)查設(shè)計是調(diào)查研究工作的先導(dǎo)和依據(jù)，是調(diào)查結(jié)果準(zhǔn)確可靠的依據(jù)。包括資料收集、整理與分析全過程的統(tǒng)計設(shè)想和科學(xué)安排。,2.調(diào)查對象：劃清調(diào)查總體的同質(zhì)范圍、時點。,3.調(diào)查范圍：

16、時間范圍、空間范圍、數(shù)量范圍。,4.觀察單位：一個人、一個家庭、一個集體等。,調(diào)查設(shè)計內(nèi)容,5. 調(diào)查表(questionnaire) 根據(jù)調(diào)查指標(biāo)確定對每個觀察單位的調(diào)查項目。 分析項目：直接用于計算調(diào)查指標(biāo)，以及分析時排除混雜因素影響所必須的內(nèi)容。 備查項目：為了保證分析項目填寫得完整、正確，便于核查、補填和更正而設(shè)置的。,調(diào)查設(shè)計內(nèi)容,例 了解農(nóng)村衛(wèi)生人力情況：,分析項目：鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)生年齡、文化程度結(jié)構(gòu)、年齡、文化程度等。 備查項目：姓名、性別、出生年月等。,把調(diào)查項目按提問的邏輯順序列成表格，供調(diào)查時使用，就是調(diào)查表，或稱問卷。,調(diào)查設(shè)計內(nèi)容,搜集資料的方式：直接觀察法和采訪法。,直接觀察

17、法： 調(diào)查者直接對調(diào)查對象進行測量、觀察、檢查或計數(shù)來取得資料。,采訪法： 是根據(jù)被調(diào)查者的回答來收集資料。 訪問 開會調(diào)查 信訪,三、調(diào)查方法,1. 普查,2. 抽樣調(diào)查,3. 典型調(diào)查,4. 病例對照研究,5. 定群研究,1. 普查(全面調(diào)查，overall survey）,將組成總體的所有觀察單位全部加以調(diào)查。 沒有抽樣誤差、但往往系統(tǒng)誤差較大（工作量大、問題多、工作質(zhì)量難保證）。,2. 抽樣調(diào)查(sampling survey),從總體中隨機抽取一定數(shù)量的觀察單位組成樣本，然后用樣本指標(biāo)估計總體特征。,抽樣研究節(jié)省人力、物力和時間，可獲得細致和準(zhǔn)確的資料，值得提倡和推廣。但調(diào)查設(shè)計、實

18、施及資料分析較復(fù)雜。,抽樣調(diào)查,隨機抽樣方法：,1.簡單隨機抽樣（simple random sampling） 要求每個觀察單位有同等概率被選入樣本。先編號，再用隨機數(shù)字表等方式抽樣。,優(yōu)缺點：計算簡便，但當(dāng)總體例數(shù)較多時，實施困難。,適用范圍：小型調(diào)查或?qū)嶒炑芯俊?抽樣調(diào)查,間隔抽樣或機械抽樣。按照一定順序機械地每隔若干個觀察單位抽取一個組成樣本。,優(yōu)缺點：易于理解、簡便易行，容易得到一個按比例分配的樣本。但易產(chǎn)生偏性 。,適用范圍：事先已知分布是隨機的。,2. 系統(tǒng)抽樣（systematic sampling）,抽樣調(diào)查,分類抽樣。一般先按某種特征將總體分為若干個層（strata），再在

19、層內(nèi)隨機抽樣。,優(yōu)缺點：抽樣誤差較小；不同層可采用不同抽樣方法及獨立分析。 。,適用范圍：事先已知分布是隨機的。,3.分層抽樣（stratified sampling）,抽樣調(diào)查,將總體劃分為K個群，再隨機抽取k個群組成樣本。,優(yōu)缺點：便于組織，節(jié)省人力、物力、時間，容易控制調(diào)查質(zhì)量。若群間差異較大，抽樣誤差也較大。,適用范圍：群內(nèi)變異大而群間變異小 。,4. 整群抽樣（cluster sampling）,3. 典型調(diào)查(案例調(diào)查,typical survey),有目的的選擇典型的人或單位進行調(diào)查，有利于對事物特征的深入了解。但不能估計總體，在一定條件下可對總體作經(jīng)驗推斷。,4.病例對照研究(case-control