1、1,國(guó)內(nèi)外潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)探討,國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)回顧 現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的誤區(qū) 標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中的問(wèn)題,2,英制標(biāo)準(zhǔn)中把1立方英尺中直徑0.5m 的微粒數(shù)作為潔凈級(jí)別的級(jí)別，100級(jí)，指每立方英尺中的粒子數(shù)有100個(gè)。 1米 = 3.28英尺 1米3 = 35.29英尺3 公制級(jí)別以立方米中微粒對(duì)數(shù)命名，如M3.5相當(dāng)于英制中的100級(jí),級(jí)別、定義及概念,3,潔凈區(qū)空氣懸浮粒子分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)照表a,4,USP28 引用了 209E、ISO對(duì)潔凈級(jí)別劃分標(biāo)準(zhǔn),5,USP28 對(duì)制藥業(yè)潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)表,表中均為動(dòng)態(tài)；關(guān)鍵區(qū)指標(biāo)包括地面；*接觸碟或擦拭法 24-30cm2,6,關(guān)鍵區(qū) 指無(wú)菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。

2、在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)，應(yīng)采用高效過(guò)濾器對(duì)使用點(diǎn)以層流方式送風(fēng)，風(fēng)速應(yīng)足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況下，風(fēng)速在 27 m/min (1 20 ) ，即0.45 m/S (1 20 )就已足夠 。 如作業(yè)易產(chǎn)生粉塵或設(shè)備構(gòu)造干擾層流，則風(fēng)速還需加大。,FDA 87 無(wú)菌生產(chǎn)指南，04-09新版（摘錄）,7,從以上資料可以看出以下幾點(diǎn): 潔凈廠房的潔凈度按塵粒數(shù)劃分，在209E 及 ISO標(biāo)準(zhǔn)中，均無(wú)風(fēng)速、換氣次數(shù)及微生物指標(biāo) 美國(guó)制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)收載入U(xiǎn)SP 在2004年9月無(wú)菌工藝指南中有層流的要求 除懸浮粒子及微生物指標(biāo)外，對(duì)關(guān)鍵作業(yè)區(qū) 有氣流組織風(fēng)速的要求 懸浮粒子動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求 也要求對(duì)沉

3、降菌進(jìn)行監(jiān)控,美國(guó)的潔凈度標(biāo)準(zhǔn),8,歐盟 GMP 2002 微粒指標(biāo) *,A級(jí)風(fēng)速為：0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值） 級(jí)別分動(dòng)態(tài)及靜態(tài)；5m ：1 應(yīng)視作不檢出 應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)測(cè)定,9,歐盟 GMP 2003 微生物指標(biāo),注：（a）表中各數(shù)值均為平均值。 （b）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)。,10,WHO GMP 2002 微粒標(biāo)準(zhǔn),新標(biāo)準(zhǔn)分為動(dòng)態(tài)及靜態(tài)，差一個(gè)級(jí)別，指標(biāo)查WHO 技術(shù)報(bào)告902，2002 A級(jí)沒(méi)有要求連續(xù)微粒測(cè)試,11,WHO GMP-2002 說(shuō)明-1,生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束，在無(wú)操作人員在場(chǎng)情況下，經(jīng)15-20分鐘（指導(dǎo)值）自?xún)艉螅?/p>

4、潔凈區(qū)的粒子應(yīng)達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。 藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應(yīng)當(dāng)保持表2中的A級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。,12,WHO GMP-2002 說(shuō)明-2,A級(jí)區(qū)：高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進(jìn)行各種無(wú)菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.4520m/s（指導(dǎo)值）。 B、C、D換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來(lái)決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次/小時(shí)，通常應(yīng)使用合適的高效過(guò)濾器并有良好的氣流方式。 指標(biāo)中用0.5-5.0m，因接近5m的大微粒占的比例小，雖然對(duì)數(shù)量級(jí)上影

5、響不大，總體上說(shuō)還是低于歐洲標(biāo)準(zhǔn)。,13,WHO GMP 2002 微生物限度,14,a) 強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)監(jiān)控，標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān) b) 關(guān)鍵區(qū)(高風(fēng)險(xiǎn)區(qū))有風(fēng)速及氣流組織要求 c) 對(duì)關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施 BA 級(jí) d) 歐盟和WHO指南中無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)-關(guān)鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實(shí)是不得檢出。,國(guó)際GMP規(guī)范對(duì)潔凈度要求的特點(diǎn),15,中國(guó) GMP（1998 修訂）,我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度 但沒(méi)有向企業(yè)明確氣流組織的要求（設(shè)計(jì)規(guī)范中提到）,16,規(guī)范98不足處,標(biāo)準(zhǔn)不如1992年的明確，98年修訂時(shí)， 層流、風(fēng)速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，

6、 使高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)的要求變得不很明確。 層流標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際上B級(jí)的限度。我國(guó)98版將國(guó)際上B級(jí)指標(biāo)（動(dòng)態(tài)）， 作為百級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)（靜態(tài)），與WHO GMP相差比較大。 不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低 規(guī)范對(duì)SVP，不要求層流保護(hù) 孢子在微粒中耐熱性增強(qiáng)，取消層流對(duì)微生物控制極為不利。,17,對(duì)平面布局影響大的條款-A,無(wú)菌操作區(qū)中的水池及地漏 WHO GMP 1992 無(wú)菌藥品附錄17.17 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic

7、operations are carried out. 意：無(wú)菌操作區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池及地漏 歐盟GMP 1997無(wú)菌產(chǎn)品附錄第26款中規(guī)定：無(wú)菌操作區(qū)禁止設(shè)置水池及地漏 現(xiàn)行版歐、美標(biāo)準(zhǔn)，禁止設(shè)置水池及地漏 此條款不適用于可最終滅菌產(chǎn)品,18,對(duì)平面布局影響大的條款-2,在過(guò)大、過(guò)復(fù)雜更衣室的同時(shí) 許多設(shè)計(jì)不分無(wú)菌控制萬(wàn)級(jí)及非無(wú)菌控制萬(wàn)級(jí) 混淆了無(wú)菌及非無(wú)菌控制區(qū)的界限 降低了標(biāo)準(zhǔn) 增大了污染的風(fēng)險(xiǎn) 浪費(fèi)了投資,19,送風(fēng)速度和換氣次數(shù),達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，須一定的條件 換氣次數(shù)，單位： 次/小時(shí) 總送風(fēng)量房間體積 風(fēng)速，層流要求 0.45 （120%）米/秒 折算-比較 二者有級(jí)別差異（次頁(yè)

8、）,20,層流與高效送風(fēng)的效果比較,設(shè)高效過(guò)濾器的面積為1平方米，從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)速度0.45米/秒計(jì) 每小時(shí)的送風(fēng)量所相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù) 0.45米/秒3600秒1平方米=1620立方米 1620m3（1m22.5m）= 648 次/小時(shí) 亂流100級(jí)，一般30-50次/小時(shí)即可 不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流是沒(méi)有理由的 SVP灌裝取消層流也是不安全的,21,DOP （鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（d=0.3m, 3500個(gè)/升) 檢查過(guò)濾介質(zhì)、密封墊是否有泄漏 操作方法： 過(guò)濾器額定風(fēng)速下，在過(guò)濾器入口處導(dǎo)入每升空氣中含80100微克的DOP氣溶膠，然后使用一只適當(dāng)?shù)臏y(cè)光儀探頭在過(guò)濾器氣流出口處掃描，采樣速度不得低于0.3m3 /min。掃描整個(gè)過(guò)濾表面及框架，探頭位置距濾器表面50100mm。,高效空氣過(guò)濾器（HEAP）性能試驗(yàn),22,下游側(cè)0.3m和0.5m粒徑分別 310-4與1