1、氟喹諾酮類藥物的嚴重不良反應 - 處方限制 - 退市,最新EMEA-歐洲藥品管理局限制令,2008年7月24日 主題： 1.建議限制含莫西沙星口服藥的使用； 2.在泌尿系統(tǒng)感染治療中限制含諾氟沙星口服藥的使用；,摘自：www.emea.europa.eu,一.莫西沙星（Moxifloxacin),1.歐洲限制令 2.相關背景 3.需加強警示的副作用的相關數據,1、EMEA-歐洲藥品管理局限制令,內容： 1.限制含莫西沙星口服藥的使用 只能在其他抗生素不能使用或使用無效的情況下，用于治療急性細菌性竇炎、AECB、CAP 2.加強對含莫西沙星口服藥的警示 1）腹瀉 2）婦女及年老患者的心衰 3）嚴

2、重皮膚反應 4）致命肝損傷等風險。,摘自：www.emea.europa.eu,.uk,英國藥品和健康產品管理局,2、受限背景:嚴重的肝毒性和皮膚副作用,8例報告致命性肝損傷可能與使用莫西沙星治療相關。 多例嚴重TEN的發(fā)生與莫西沙星可能存在因果關系,1、使用莫西沙星存在爆發(fā)型肝炎的風險，可能導致致命性肝臟衰竭；并可能引起可能致命的大皰皮膚反應，如Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。 2、莫西沙星禁止用于肝功能受損(Child Pugh C)的患者以及轉氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。 3、如果上述早

3、期體征或癥狀出現，患者應該停止使用莫西沙星的治療并聯系其主治醫(yī)生。 4、當處方莫西沙星時，應對以官方關于合理使用抗生素的指南為考慮依據，尤其是在治療輕中度感染的時候。,2008年2月致歐洲醫(yī)生一封信,摘自：.uk,高CDAD發(fā)生率,J Antimicrob Chemother. 2006 Oct;58(4):891-4. Epub 2006 Jul 30.,1) 腹瀉,CDAD: 艱難梭菌相關腹瀉（屬于使用抗生素引起腸道菌群失調所致的二重感染）,3、需加強警示的副作用的相關數據,莫西引起CDAD的高發(fā)生率,將莫西替換成左氧后,CDAD發(fā)生率顯著降低,2）致Q

4、Tc間期延長 1999年，莫星沙星因明顯延長QTc間期而被要求在產品說明書中進行闡明。,Bayers Avelox clears US FDA panel.Scrip 1999;2484:22,Noel GJ. Abstract # 639A, ICAAC 2001; Clin Pharmacol Ther. 2003;73:292-303.,P0.001,3）皮膚反應,2008年2月拜耳公司致歐洲醫(yī)生一封信TEN中指出中毒性表皮壞死松解癥病例的發(fā)生與莫西沙星可能存在因果關系，并有2例已經死亡。此外, 還有35例患者被報告有SJS發(fā)生，并有3例死亡，7例危及生命。在這10例嚴重SJS中，有3例

5、經證明進展為TEN。,摘自：.uk,4）肝臟毒性 a,“在新氟喹諾酮當中, 莫西沙星引起轉氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占總病例的0.9% b. 再次用莫西沙星治療出現的重復性陽性病例證實了肝死亡病例與莫西沙星的關系c。,a.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 935-952, (2006) b.Kahn JB. Latest industry information on the safety profile of levofl

6、oxacin in the US. Chemotherapy 2001;47:3237 c.MHRA網站,1、因肝毒性退市的喹諾酮： 曲伐沙星 (Trovafloxacin）,摘自Witharawals without widespread disasterJ.Scrip Magazine,2000,Feb:66-77,1998年7月起，陸續(xù)有140例服用曲伐沙星后肝中毒的報 告，同時有6例病人因此而死亡 FDA于1999年6月嚴格限制其使用，規(guī)定只在更安全的 治療方法不能奏效時才可用于治療嚴重威脅生命的感染。,二、喹諾酮中被處方限制或退出市場的藥物,幾種喹諾酮藥物代謝途徑的比較,Zhanel

7、 GG, et al. Drugs 2002;62:13-59,Temafloxacin withdraw from marketJ.Market Letter 1993,20(11):23,2、因溶血性尿毒綜合癥退市： 替馬沙星 （Temafloxacin） 1992年在美國上市 ，截止到1992年6月，FDA收到了318例不良反應報告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。,1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的期臨床試驗中，因其嚴重的光毒性和低血糖癥而中止開發(fā)。,3、因光毒性、低糖血癥而中止開發(fā)： 克林沙星（Clinafloxacin）,J Antimicrob Chemo

8、ther. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,4.因心臟副作用退市： 格帕沙星（Grepafloxacin),格帕沙星與7例心臟猝死及數例尖端扭轉性室速可能有關，已于1999年12月從市場撤除。,J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,5、因引起血糖異常退市： 加替沙星（Gatifloxacin),2001年2月21到2003月2月28日期間加拿大衛(wèi)生署收到的可疑不良反應中，有28例（占該藥物所有不良反應的44%）是加替沙星引起的低血糖癥和高血糖癥。 2003年，日本厚生省勞動省和福利省對

9、加替沙星口服品種向醫(yī)生發(fā)布了警戒函。原因是該藥從2002年6月至2003年2月，報告發(fā)生的嚴重低血糖反應為75例，其中的58例為糖尿病患者；14例血糖水平升高病例中的11例為糖尿病患者。,Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 13, Number 3, July 2003,6、上述以外的嚴重不良反應,BAY Y 3318 中止開發(fā) （ 因嚴重光毒性 ） 司帕沙星 給予警告信，并要求在說明書中闡明（因QTc間期延長、嚴重光毒性 ） 托氟沙星 給予警告信，并要求在說明書中闡明（因腎毒性、血液系統(tǒng)毒性警示） 洛美沙星 銷量極少 CNS ADR,J A

10、ntimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,三、可樂必妥不易產生嚴重副作用的原因,1、肝臟影響：可樂必妥主要原形經腎臟排泄，對肝臟影響很小， 24小時的原形排泄率為83%。 2、血糖影響： 加替沙星可以顯著性抑制胰島素分泌并且抑制細胞的K+ 通道，進而導致低血糖血癥的發(fā)生，而左氧氟沙星則不會影響胰島素分泌1） 在7287例評價加替沙星和左氧氟沙星在血糖異常危險因素的試驗中，加替沙星的危險因素要顯著高于左氧氟沙星(OR2.81;95%CI1.02-7.70；p=0.045)2),1)Ann Pharmacother. 2007 Nov;41(11):1859-66. Epub 2007 Oct 2. Review. 2)Graumlich JF,Habis S,et al.Hypoglycemia in inpatients after gatifloxacin or levofloxacin therapy:nested case-control study.Pharmcotherapy 2005;25:1296-302,3、光毒性： 喹諾酮類藥物引起光毒性與藥物結構有密切的 關系，其中以8位氟原子取代光毒性最大，8位甲 氧基取代光毒性最小。左