1、肝功能不全 (Hepatic insufficiency),肝功能不全概述,肝臟的大體解剖圖,肝小葉模式圖,一、肝功能不全概念及分類：（一）Concept 1、肝功能不全： (Hepatic insufficiency) 各種致肝損傷因素使肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重 損害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免 疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體往往 出現(xiàn)黃疸、 出血、 繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病等 一 系列臨床綜合征，稱之為肝功能不全,2、肝功能衰竭： (Hepatic Failure) 指肝功能不全的晚期階段 肝功能不全 肝功能衰竭 肝性 腦病 肝昏迷,（三）營養(yǎng)性因素: 促進(jìn) 肝病的發(fā)生發(fā)展 （四）遺傳性因素：如肝

2、豆?fàn)詈俗冃?（Wilson病） 銅代謝障礙的遺傳病 （五）免疫性因素：肝細(xì)胞能分泌很多炎 癥性細(xì)胞因子,肝功能不全的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制,（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙,1、 物質(zhì)與能量代謝障礙,（1） 低血糖癥,肝細(xì)胞大量壞死，糖原儲備銳減,葡萄糖-6-磷酸酶破壞，肝糖原無法水解,肝細(xì)胞滅活胰島素功能降低,（2）低蛋白血癥,肝細(xì)胞數(shù)目減少,低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成,肝細(xì)胞代謝障礙,（3）脂代謝障礙,膽汁分泌減少造成脂類物質(zhì)吸收障礙，出現(xiàn)夜盲癥、骨質(zhì)疏松、出血傾向、脂肪肝,2 水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,（1）肝性腹水,腹水機(jī)制,門脈高壓 血漿膠體滲透壓降低 淋巴循環(huán)障礙 水鈉潴留,（2）低鉀血癥,

3、醛固酮滅活減少,長期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進(jìn)肝性腎衰的發(fā)生。,腹水,有效循環(huán)血量減少,Ald分泌增多,（3）低鈉血癥,有效循環(huán)血量減少,血ADH升高,腎排水減少,細(xì)胞分解代謝增強(qiáng),胞內(nèi)鉀釋出，胞外鈉入胞內(nèi),低鈉血癥可導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,ADH滅活障礙,（4）堿中毒,肝硬化腹水形成，膈肌上移，肺活量減少 肝臟合成尿素能力降低，血氨增高 過度通氣，形成呼吸性堿中毒 低鉀造成代謝性堿中毒,3 膽汁分泌和排泄障礙 黃疸,高膽紅素血癥,肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥,膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄及膽汁酸的攝入、運載及排泄均由肝細(xì)胞完成。,4、凝血與纖

4、溶障礙 出血傾向,凝血因子合成減少,凝血因子消耗增多,血循環(huán)中抗凝物質(zhì)增多,原發(fā)性纖溶,血小板的量與功能異常,5 生物轉(zhuǎn)化功能障礙,藥物代謝障礙 解毒功能障礙 激素滅活功能障礙,（二） 肝Kuffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥,細(xì)菌感染,腸源性內(nèi)毒素血癥 （intestinal endotoxenia）,1 內(nèi)毒素入血增加： （1）側(cè)枝循環(huán)建立 （2）腸壁水腫,腸粘膜屏障障礙 2內(nèi)毒素清除減少,腸源性內(nèi)毒素血癥 肝損傷,1.內(nèi)毒素直接損傷 2.呼吸爆發(fā) 3.EC表達(dá)ICAM-1 4.肝微循環(huán)障礙,內(nèi)毒素激活了枯否細(xì)胞,EC，釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而吸引更多的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，并使其增殖、激活，釋放更多

5、的細(xì)胞因子,（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化,肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。,失去脂肪滴，并增殖 表達(dá)平滑肌肌動蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng) 合成大量的I型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達(dá)增強(qiáng),星形細(xì)胞被活化,（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血 液-肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。,介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附 介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害,（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝

6、功能障礙,肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。,致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì),黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用,肝功能不全是一個由輕到重漸進(jìn)的過程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭,第二節(jié) 肝 性 腦 病 （hepatic encephalopathy),肝性腦病的概念和分期 概念： 是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。,臨床表現(xiàn)由輕到重：,性格行為輕微改變,精神錯亂行為異常,昏睡,昏迷,分期,肝性腦病的原因與分型,肝性腦病的原發(fā)病 門脈性肝硬化 重型病毒性肝炎 原

7、發(fā)性肝癌 嚴(yán)重膽道感染 晚期血吸蟲病,分型,根據(jù)病程急緩：,肝性腦病,急性肝性腦病,慢性肝性腦病,暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物,門脈性肝硬化或晚期血吸蟲病,根據(jù)發(fā)病原因、毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的途徑不同：,肝性腦病,內(nèi)源性肝性腦病,外源性肝性腦病,1998年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會,A型：急性肝衰相關(guān)的肝性腦病 B型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞 疾病的肝性腦病 C型：慢性肝病患者的肝性腦病,發(fā)病機(jī)制： （一）氨中毒學(xué)說： 正常的血氨濃度 59umol/L(100ug/L)以下,肝功能障礙時氨的產(chǎn)生增多 上消化道出血：血液中的蛋白質(zhì)在腸道細(xì)菌 作用下產(chǎn)氨增加 門脈高壓，腸道淤血，細(xì)菌繁殖增加：產(chǎn)氨增加

8、肝腎綜合征：尿素彌散入腸腔，經(jīng)細(xì)菌尿 素酶作用，產(chǎn)氨增加 肌肉產(chǎn)氨增加：躁動，腺苷酸分解產(chǎn)氨增加 腸道內(nèi)氨的吸收與PH有關(guān)，PH6腸道內(nèi)氨吸收如血,protein,NH3,NH3,urea,Normal metabolism,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3 ,門- 體分流,NH3,肝性腦病時氨清除不足的原因： 尿素合成障礙:肝功能嚴(yán)重障礙時，ATP供給不足;肝內(nèi)鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損， 鳥氨酸循環(huán)障礙 來自腸道的氨繞過肝臟:側(cè)枝循環(huán)建立 門體靜脈吻合術(shù),在

9、昏迷的早期，興奮性遞質(zhì)的減少是關(guān)鍵，在昏迷后期腦能量代謝障礙減弱才起作用。 另外，氨中毒時GABA含量是先減少后增多的。因為在肝性腦病初期，氨在腦組織解毒過程中消耗大量谷氨酸，致使GABA生成減少，因而出現(xiàn)躁動、精神錯亂、抽搐等神經(jīng)精神癥狀；到肝性腦病晚期，由于氨抑制GABA轉(zhuǎn)化為琥珀酸半醛的轉(zhuǎn)氨酶，致使GABA在腦組織中蓄積，因而出現(xiàn)腦功能的抑制。 脫羧酶 早期： 谷氨酸 GABA 轉(zhuǎn)氨酶 晚期： GABA 琥珀酸半醛 （-） NH3,3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(disturbing membrane ion transport) 有人提出氨可干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的鈉泵的活性，影響復(fù)極后期膜的離

10、子轉(zhuǎn)運，使膜電位變化和興奮性異常。 氨與鉀離子有競爭作用，影響在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布，從而干擾神經(jīng)的傳導(dǎo)活動。,細(xì)胞,氨中毒學(xué)說的基本論點： 肝功能嚴(yán)重受損時，機(jī)體內(nèi)氨生成過 多而肝臟對氨的清除能力降低，導(dǎo)致血 氨水平顯著升高，氨可透過血腦屏障進(jìn) 入腦組織，引起腦功能障礙,氨中毒學(xué)說的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常 血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷 有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉(zhuǎn),二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,1970年P(guān)arkes首先報道L-多巴治療肝昏迷獲得成功 其后，F(xiàn)ischer等對肝昏迷的發(fā)生提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說： 該學(xué)說認(rèn)為：肝性腦病的發(fā)生是由于肝功能

11、障礙時，正常神經(jīng)遞質(zhì)合成減少而假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增加，取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導(dǎo)致昏迷,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲腎上腺素 noradrenaline,多巴胺 dopamine,苯乙醇胺 phenylethanolamine,羥苯乙醇胺 octopamine,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺 苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨

12、酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 門- 體分流,Tyramine phenylethylamine, ,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting 門- 體分流,Octopamine phenylethanolamine,羥苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羥化酶,FNT引起腦病的機(jī)制(possible mech

13、anism leading to encephalopathy),FNT,replacing NNT （取代）,Disturbing neurotransmission 神經(jīng)沖動傳遞受阻,Encephalopathy 腦病,部位？,FNT取代NNT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng),昏迷,紋狀體,撲翼樣震顫,假性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用： 1.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的NE被假遞質(zhì)取代時，使傳至大腦皮層的興奮沖動受阻，機(jī)體不能保持覺醒狀態(tài)，可出現(xiàn)神志異常甚至昏迷 2.錐體外系的DA被假遞質(zhì)取代后，抑制性DA神經(jīng)元作用喪失，興奮性Ach神經(jīng)元占優(yōu)勢,出現(xiàn)撲翼樣震顫 3.外周交感神經(jīng)末梢的NE被假遞質(zhì)取代后,外周血管擴(kuò)

14、張,BP下降,腎血流減少導(dǎo)致功能性腎功能不全,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的證據(jù),（1）門體分流術(shù)大鼠，腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺，NE （2）肝性腦病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度與腦功能紊亂相平行。 （3）L-多巴可有效地改善腦病的病情，此是該學(xué)說的最具說服力的證例,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的不足,（1）肝硬化死亡病人，腦多巴胺和NE并不減少 （2）大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內(nèi)NE和多巴胺，但動物活動無明顯變化,苯乙胺,苯乙醇胺,脫羧,-羥 化,酪胺,羥苯乙醇胺,脫羧,-羥化,5-羥色氨酸,5-羥色胺,羥化,脫羧,苯丙aa,酪aa,色aa,氨基酸失衡學(xué)說的不足,1、BCAA/AAA與腦病病情不平行

15、2、增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病 3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。 盡管如此，該學(xué)說仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎(chǔ),（四）GABA學(xué)說： 1980年 Schafer等首先發(fā)現(xiàn)肝性腦病時血清 GABA增加 GABA是哺乳動物最主要的抑制性 神經(jīng)遞質(zhì) ，儲存于突觸前神經(jīng)元的細(xì)胞 質(zhì)囊泡內(nèi)，釋放后與突觸后神經(jīng)元的特 異性受體結(jié)合，使突觸后膜對氯離子通 透性增強(qiáng)，NC處于超極化狀態(tài)從而產(chǎn)生 抑制作用。,GABA作用示意圖, 學(xué)說的觀點： GABA主要來源于腸道，正常情況下，在肝臟清除，當(dāng)肝功能障礙時，不能清除GABA，血中GABA增多，通過通透性增強(qiáng)的血腦屏障，進(jìn)入腦組織，與相應(yīng)受體結(jié)合后

16、，產(chǎn)生抑制作用。,1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短鏈脂肪酸-8個碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸,（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,毒性的協(xié)同作用 氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性 氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA 氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA,六、 膠質(zhì)病假說,神經(jīng)病理學(xué)改變證明肝性腦病是膠質(zhì)病 氨在腦內(nèi)的清除主要靠星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺合成酶的催化

17、 谷氨酰胺有滲透分子的作用，引起細(xì)胞水腫 谷氨酰胺可以損傷線粒體 氨的聚集可以引起重要腦基因的表達(dá)改變，介導(dǎo)星形細(xì)胞損傷,當(dāng)前觀點 肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個致病機(jī)制 各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,綜合學(xué)說,血氨增高,胰高血糖素 胰島素,谷氨酰胺,GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性,促進(jìn)AAA 進(jìn)入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常遞質(zhì),腦內(nèi)GABA,+谷氨酸,（二）誘發(fā)因素及機(jī)制： 1、上消化道出血和不適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)飲食： 2、利尿劑：過度利尿?qū)е碌外浶詨A中毒 pH升高，利于氨的產(chǎn)生 3、止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥的使用不當(dāng)： 4、腎

18、功能衰竭： 5、感染：,（三）各種誘因促進(jìn)肝性腦病發(fā)生的 機(jī)制： 1、與神經(jīng)毒質(zhì)之間的協(xié)同作用： 2、神經(jīng)毒質(zhì)與內(nèi)源性代謝紊亂的協(xié)同作用 3、使血腦屏障通透性增強(qiáng)： 4、腦的敏感性增強(qiáng)：,四、肝性腦病的防治原則： （一）防止誘因： 1、減少氮負(fù)荷： 2、避免飲食粗糙質(zhì)硬，防止上消化道出血 3、防止便秘，減少毒物進(jìn)入體內(nèi) 4、注意利尿、放腹水、低血鉀等情況 5、慎重用藥,（二）降低血氨： 谷氨酸：結(jié)合氨生成谷氨酰胺 精氨酸：維持鳥氨酸循環(huán) 乳果糖：控制腸道產(chǎn)氨 （三）氨基酸治療： 給與BCAA，恢復(fù)BCAA/AAA比值 （四）左旋多巴： L-DOPO拮抗假性神經(jīng)遞質(zhì),男性患者，55歲，3個月來自覺得全身乏力，惡心、嘔吐，食欲不振，腹脹，常有鼻出血。近半月來腹脹加劇而入院。既往有慢性肝炎史。體檢：營養(yǎng)差，面色萎黃，鞏膜輕度黃染，面部及上胸部可見蜘蛛痣，腹部脹滿，有明顯移動性濁音，下肢輕度凹陷性水腫。實驗室檢查：紅細(xì)胞31012/L（300萬/mm3）,血紅蛋白100g/L(10g/dl)，血小板611