1、支氣管哮喘診斷與治療,哮喘流行病學(xué),哮喘是發(fā)達國家中發(fā)展最快，受累人群最多的醫(yī)療問題之一。其患病率和死亡率近年來呈上升趨勢。 歐美國家10% 亞洲國家5% 全球哮喘患者超過一億 我國哮喘發(fā)病率也呈逐年增加的趨,哮喘的定義,支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞等)和 細(xì)胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾患。 這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，當(dāng)接觸多種危險 因素時，氣道發(fā)生阻塞和氣流受限， 出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇， 多數(shù)患者可經(jīng)治療緩解或自行緩解。,支氣管哮喘診斷,1.反復(fù)發(fā)作的的喘息、氣促、胸悶或咳

2、嗽； 2.發(fā)作時雙肺聞及散在或彌漫性以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長； 3.支氣管舒張劑有顯著療效； 4.除外其他疾病所引起的喘息、氣促、胸悶或咳嗽 ； 5. 對于癥狀不典型的患者，可酌情采用以下任何1試驗協(xié)助診斷，若陽性可診斷為哮喘：,診斷,支氣管激發(fā)試驗（）： 對于FV曲線幾近正常的患者，逐次吸入不同劑量的乙酰甲膽堿（或組胺），以FEV1.0降低超過20，則為激發(fā)試驗（），提示存在氣道高反應(yīng)性，是哮喘特征之一。,診斷,支氣管舒張試驗： 對于FEV1.070預(yù)計值的患者，吸入速效2受體激動劑后15分鐘，F(xiàn)EV1.0增加超過15，且FEV1.0絕對值增加超過200ml,提示氣道阻塞呈可逆性。,

3、診斷,最大呼氣流量（PEF）日變異率20 PEF變異率 受主觀影響大，須慎重！,分期,急性發(fā)作期： 慢性持續(xù)期：每周不同程度出現(xiàn)癥狀； 緩解期：基本無癥狀，并維持4周以上；,哮喘急性發(fā)作期嚴(yán)重程度的分級,輕度： 中度：低氧血癥，可能達住院標(biāo)準(zhǔn)； 重度：型呼吸衰竭； 危重：頻死.,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002年),速效吸入2受體激動劑 全身皮質(zhì)激素 抗膽堿能藥物 黃嘌呤 短效口服2受體激,緩解癥狀藥物,吸入糖皮質(zhì)激素 全身皮質(zhì)激素 長效吸入2激動劑 口服長效2激動劑 抗白三烯藥物 黃嘌呤 色甘酸鈉、尼多克羅米 第二代抗組胺藥（H1拮抗劑） 變應(yīng)原特異性免疫療法,長期控制藥物,GINA是全

4、球防治哮喘病 的重要指南 1何謂GINA？ GINA是全球哮喘防治的創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma）的英文縮寫。,GINA的要點： （1）對支氣管哮喘的新認(rèn)識 氣道炎癥學(xué)說 （2）哮喘的診斷：病史、癥狀和通過袖 珍式峰速儀確定氣流受限的可逆性 和多變性 （3）平喘藥物分為兩類：快速緩解癥狀 類和以抗炎劑為代表的長期預(yù)防類,（4）推薦吸入給藥 （5）階梯式治療 （6）識別和避免觸發(fā)因素 （7）患者的教育 （8）治療目標(biāo),哮喘治療糖皮質(zhì)激素,作用最強的藥物； 作用機制廣泛，主要為抗炎作用； 根據(jù)劑型分為吸入、口服、靜脈.,哮喘治療吸入激素,干粉劑：不含拋物劑，應(yīng)用更

5、方便； 包括：布地奈得都保 丙酸氟替卡松碟,哮喘治療吸入激素,霧化溶液： 通過霧化器吸入，劑量大，2-6mg/d,效果更強！ 特點：,0,0.4,0.8,24 hours,48 hours,FEV1 (change from baseline),Higenbottam et al. BioDrugs 2000;14:247254,普米克令舒 (4 mg every 8 hours),強的松龍 (40 mg at 0, 24 and 48 hours),普米克令舒用于成人嚴(yán)重哮喘發(fā)作（FEV1）,Higenbottam et al, 1994,普米克令舒可減少口服激素用量,霧化吸入療法-霧化器(

6、Nebulizer),優(yōu)點 使用方便,不需要病人的配合 不含刺激物 吸入肺部的藥量較高 藥物沉積時間長,不足 治療費用較貴 有動力要求而攜帶不方便,哮喘治療吸入激素,特點： 起效慢，一般12周后起效； 全身作用少，但大劑量長期應(yīng)用仍有不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、糖尿病等； 劑量療效基本呈正相關(guān)； 主要為局部不良反應(yīng)，如聲嘶、口腔念珠菌感染,哮喘治療吸入激素,定量氣霧劑：見下表,哮喘治療全身激素,主要在急性發(fā)作期應(yīng)用； 主張早期、足量、短期應(yīng)用； 用藥療程盡量不超過兩周； 主張應(yīng)用半衰期短的藥物： 琥珀酸氫化可的松 （4001000mg/d） 甲強龍（40160mg/d） 強的松 口服 避免應(yīng)用氟美松

7、,2受體激動劑,是快速緩解哮喘最有效的藥物！,二、b 受體的分布及激動時的效應(yīng),效應(yīng)細(xì)胞受體類型效應(yīng) 氣道 平滑肌b2平滑肌松弛 纖毛上皮細(xì)胞b2增強纖毛運動，加速粘液運送速度 杯狀細(xì)胞及其他b1，b2促進粘液分泌，增加粘液中粘蛋白量 分泌細(xì)胞和水分 肺泡型細(xì)胞b2促進表白活性物質(zhì)的合成和分泌 血管內(nèi)皮細(xì)胞b2降低通透性，防止肺血管內(nèi)液體外滲 炎癥細(xì)胞 肥大細(xì)胞b2抑制過敏介質(zhì)釋放 嗜酸性粒細(xì)胞b2作用不明顯，但可使支氣管灌洗液內(nèi) 細(xì)胞減少 淋巴細(xì)胞 b1，b2可抑制淋巴細(xì)胞的增殖、淋巴因子的 形成、淋巴因子受體的表達等,b2腎上腺素受體選擇性,強度 藥 物氣道平滑肌(b2)心房肌(b1) b

8、2/ b1比值 沙美特羅5.00.000150,000 沙丁胺醇0.250.0004650 福莫特羅25.00.05500 異丙腎上腺素*1.01.01.0,* 以異丙腎上腺素作用強度為1.0比較 (Ball, 1991),短效2受體激動劑,分為吸入、口服兩種 吸入： 沙丁胺醇（salbutamol,舒喘靈） 100ug/吸 特布他林（terbutalin,博利康尼） 250ug/吸 口服: 沙丁胺醇 2.4mg 特布他林 2.5mg,短效2受體激動劑,霧化吸入2受體激動劑特布他林霧化液（2.5mg/ml），較定量霧化器（MDI）劑量大，更有效；但是不良反應(yīng)也較多，主要為心動過速。,短效2受體

9、激動劑,快速緩解癥狀； 不易長期連續(xù)應(yīng)用； 無抗炎作用。,長效2受體興奮劑,口服： 班布特羅（幫備）：作用維持24小時，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特布他林； 吸入： 沙美特羅（shameterol）:50ug/吸 福莫特羅（formeterol）:4.5ug/吸,長效2受體興奮劑,適用于哮喘的預(yù)防（夜間哮喘、運動性哮喘）； 適用于持續(xù)期治療； 特別推薦與吸入激素聯(lián)合治療中重度哮喘,Long-Acting Beta2-Agonists,Not a substitute for anti-inflammatory therapy Not appropriate for monotherapy Beneficia

10、l when added to inhaled corticosteroids Not for acute symptoms or exacerbations Salmeterol - Serevent Formoterol - Foradil ,茶堿,氨茶堿、喘定、多索茶堿； 作用機制不明； 舒張支氣管的作用較2受體激動劑差！ 有效血濃度 615mg/L,劑量25mg/L。 不良反應(yīng)多見：心失常、胃腸反應(yīng)； 不能與紅霉素、氧氟沙星、環(huán)丙沙星合用。,茶堿,喘定：作用較氨茶堿弱，但心血管不良反應(yīng)僅有氨茶堿的1/20； 多索茶堿：作用與氨茶堿相當(dāng)，不良反應(yīng)少，但價格高,M受體阻斷劑,包括溴化異丙托

11、品（愛全樂）-短效；溴化泰馬托品（tiotropium bromide）-長效。 M受體主要分布在中央氣道，較2受體少； 舒張支氣管作用： 2受體激動劑M受體阻斷劑氨茶堿； 與2受體激動劑聯(lián)合（可必特）作用更好！,長效抗膽堿藥物,噻托溴銨（tiotropium） 療效優(yōu)于溴化異丙托品 選擇性抑制M1和M3，作用達24小時.,白三烯受體拮抗劑,包括扎魯司特、孟魯司特、異丁司特 白三烯是慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS）的主要組成部分，SRS是引起哮喘的主要炎性介質(zhì)； 作為預(yù)防哮喘發(fā)作，有部分療效，但不及吸入激素； 口服方便； 不良反應(yīng)少； 適用于阿司匹林哮喘和運動性哮喘。,色甘酸鈉,吸入藥物； 兒童應(yīng)用較多；

12、 通過抑制炎癥介質(zhì)釋放起到抗炎作用； 預(yù)防用藥； 適用于輕中度哮喘。,抗組胺藥物,包括酮替酚、曲尼司特； 通過減少肥大細(xì)胞炎癥介質(zhì)釋放起作用； 預(yù)防用藥，起效慢，6周無效可停藥； 不良反應(yīng)少，主要為嗜睡； 作用也較弱，適用于輕中度哮喘。,甲氨喋呤,適用于激素依賴的中重度哮喘，且有應(yīng)用激素的反指征時！,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,可能有效 抗支原體、衣原體； 抗炎作用，火柴開水！,減敏治療,先檢測過敏原，再減敏治療 有效率約50，在外源性哮喘有效； 不良反應(yīng)多見，引起過敏、型變態(tài)反應(yīng)； 應(yīng)用不便； 美國FDA曾組織多中心研究，對減敏治療持否定意見。,聯(lián)合治療吸入激素長效2受體激動劑,較單用更有效！,Pau

13、wels et al. NEJM 1997,0,0.5,1,普米克 100g bid,加重次數(shù) / 人 / 年,普米克 100g bid + 奧克斯都保 9g bid,普米克 400g bid,普米克 400g bid + 奧克斯都保 9g bid,增加普米克 劑量: p 0.001,外加的奧克斯都保 : p= 0.014,普米克 800mg 對普米克 200mg + 奧克斯都保 : p= 0.031,-26%,-49%,-63%,福莫特羅和布地奈德聯(lián)合應(yīng)用減少哮喘嚴(yán)重發(fā)作,FACET研究顯示：,Pauwels et al. NEJM 1997,40,0,10,20,30,加重次數(shù) / 人 /

14、 年,普米克 100g bid,普米克 100g bid + 奧克斯都保 9g bid,普米克 400g bid,普米克 400g bid + 奧克斯都保 9g bid,增加普米克 劑量: p 0.001 外加的奧克斯都保 : p 0.001 普米克 800mg對普米克 200mg奧克斯都保 : p=0.76,-40%,-37%,-62%,FACET研究顯示：,福莫特羅和布地奈德聯(lián)合應(yīng)用減少哮喘輕度發(fā)作,福莫特羅和布地奈德聯(lián)合應(yīng)用能持續(xù)改善肺功能,Pauwels et al, NEJM 1997,普米克 100 g bid,普米克 400 g bid,普米克 100 g bid + 奧克斯 9

15、 g bid,普米克 400 g bid + 奧克斯 9 g bid,% 預(yù)計值,-1,0,1,2,3,6,9,12,月,FACET研究顯示：,Kavuru M G et al. JACI 2000,Seretide Significantly Improves PEF,Compared to Individual Agents or Placebo,Seretide Significantly Improves PEF,Compared to Individual Agents or Placebo,Salmeterol 50g,Fluticasone 100g,-25,-25,-15,-1

16、5,-5,-5,5,5,15,15,25,25,35,35,45,45,55,55,65,65,75,75,0,0,7,7,14,14,21,21,28,28,35,35,42,42,49,49,56,56,63,63,70,70,77,77,Days of Treatment,Days of Treatment,PEF (Liters/min),PEF (L/min),Placebo,Sal/FP Combination Inhaler,治療目標(biāo),有效控制急性發(fā)作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無任何癥狀； 防止哮喘的加重； 盡可能使肺功能維持在接近正常水平； 保持正?；顒樱òㄟ\動）的能力； 避免哮喘藥物的不良反應(yīng)； 防止發(fā)生不可逆的氣流受限； 防止哮喘死亡，降低哮喘病死率。,哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn),最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀； 哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少； 無需因哮喘而急診； 最少（或最好不要）按需使用2受體激動劑； 沒有活動（包括運動）限制； PEF晝夜變異率20%; PEF正?；蚪咏?； 最少或沒有藥