1、第十九章 免疫缺陷病,免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常，并導(dǎo)致免疫功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)為易反復(fù)感染，可繼發(fā)自身免疫現(xiàn)象和某些腫瘤發(fā)病率增高,免疫缺陷?。↖DD）,原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD） 獲得性免疫缺陷?。ˋIDD）,按病因不同,按主要累及的免疫系統(tǒng)成分,體液免疫缺陷 細(xì)胞免疫缺陷 聯(lián)合免疫缺陷 吞噬細(xì)胞缺陷 補(bǔ)體缺陷,IDD共同特點(diǎn),1. 對(duì)各種病原體的易感性增加，可出現(xiàn)反復(fù)持續(xù)嚴(yán)重的感染，感染性質(zhì)和程度主要取決于免疫缺陷的成分及程度；機(jī)會(huì)性感染 2. 易發(fā)自身免疫病和某些惡性腫瘤； 3. 臨床表現(xiàn)及病理?yè)p傷復(fù)雜多樣，可累及多器官多系

2、統(tǒng) 4. 遺傳傾向,第一節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）,由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而導(dǎo)致免疫功能不全引起的疾病。,PIDD,一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷,1、X性連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（XLA）,X性連鎖隱性遺傳,2、選擇性IgA缺陷,3、X-性聯(lián)高IgM綜合癥（XHM）,常染色體顯性/隱性遺傳,二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷,1、DiGeorge綜合癥（CTH） （先天性胸腺發(fā)育不全）,T細(xì)胞數(shù)目降低，缺乏T細(xì)胞應(yīng)答； B細(xì)胞數(shù)目正常，但體液免疫功能降低,2、T細(xì)胞活化和功能缺陷,CD3或鏈基因變異,TCR-CD3復(fù)合物表達(dá)或功能受損,ZAP-70缺陷,T細(xì)胞胞內(nèi)傳導(dǎo)受阻,三、原發(fā)性聯(lián)合

3、免疫缺陷（CID）,聯(lián)合免疫缺陷病 T細(xì)胞及B細(xì)胞均出現(xiàn)障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用所致的疾病，多見(jiàn)于新生兒和嬰幼兒,(一) 重癥聯(lián)合免疫缺陷病,severe combined-immunodeficiency disease(SCID） 是一組胸腺，淋巴組織發(fā)育不全及Ig缺乏的遺傳性疾病，機(jī)體不能產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。這類(lèi)疾病可為X-性連鎖隱性遺傳或常染色體隱性遺傳，患者出生后6個(gè)月即出現(xiàn)發(fā)育障礙，易發(fā)生嚴(yán)重感染而死亡。,1. X-性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID）,T細(xì)胞、NK細(xì)胞缺乏或減少，B細(xì)胞數(shù)量正常但缺乏功能，Ig血清含量低。,IL-2受體鏈基因突變，鏈為多種細(xì)胞因子受體共有的

4、亞單位，參與細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控B、T細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟。鏈基因突變使T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T階段,2. 常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病,(1) 腺苷脫氨酶（ADA）、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCID,(2) MHC分子缺陷引起的SCID,ADA、PNP缺陷使核苷酸代謝產(chǎn)物dATP、dGTP蓄積對(duì)早期T、B細(xì)胞有毒性，使之停滯于proT/B階段，使T、B細(xì)胞均發(fā)生缺陷。,(1) 腺苷脫氨酶（ADA）、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCID,1） MHC-I類(lèi)分子缺陷,(2) MHC分子缺陷引起的SCID,MHC-I類(lèi)分子合成正常，TAP基因突變，不能將內(nèi)源性抗原肽

5、轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使淋巴細(xì)胞表面MHC-抗原肽復(fù)合物表達(dá)的量很少，CD8+T細(xì)胞功能缺陷，表現(xiàn)為慢性呼吸道病毒感染,2） MHC-II類(lèi)分子缺陷,又稱(chēng)裸淋巴細(xì)胞綜合征，由調(diào)節(jié)MHC-II類(lèi)分子表達(dá)的基因缺陷引起（RFX5、CTA） 胸腺基質(zhì)細(xì)胞MHC-II分子表達(dá)缺陷，T細(xì)胞陽(yáng)性選擇受阻，CD4+T細(xì)胞分化受阻 APC表面MHC-II類(lèi)分子表達(dá)缺陷，使其抗原提呈功能障礙 患者表現(xiàn)為遲發(fā)性超敏反應(yīng)，對(duì)TD-Ag的抗體應(yīng)答缺陷，易病毒感染，所有骨髓來(lái)源的細(xì)胞均不表達(dá)MHC-II類(lèi)分子,(二) 其他SCID,1. 伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病 威斯科特-奧爾德里奇綜合癥(Wiskott-Aldrich

6、syndrome) 2. 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合癥,四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷,補(bǔ)體固有成分缺陷 抗感染能力低下 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白缺陷 C1INH缺陷遺傳性血管神經(jīng)性水腫 衰變加速因子（DAF）和CD59缺陷 PNH 補(bǔ)體受體缺陷 自身免疫?。⊿LE）,遺傳性血管神經(jīng)性水腫,陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(PNH),編碼GPI的Pig-基因翻譯后修飾缺陷,GPI合成障礙,紅細(xì)胞膜缺乏DAF、MIRL,補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血,五、吞噬細(xì)胞缺陷,中型粒細(xì)胞數(shù)量減少 吞噬細(xì)胞功能障礙 白細(xì)胞懶惰綜合癥 白細(xì)胞黏附缺陷(LAD) 慢性肉芽腫病(CGD) ChediakHigashi綜合癥,第二節(jié) 獲得性免疫缺陷病（AIDD）,一

7、、誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素,1. 非感染性因素 惡性腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、醫(yī)源性免疫缺陷 2. 感染 病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)感染,二、獲得性免疫缺陷綜合（AIDS）,機(jī)體由于感染了人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)，引起CD4+T細(xì)胞功能喪失和數(shù)量的減少，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能的缺陷，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重感染和多發(fā)腫瘤，最終導(dǎo)致死亡的綜合癥。,傳染源 HIV（人類(lèi)免疫缺陷病毒）無(wú)癥狀攜帶者和AIDS患者 傳播途徑 性接觸，注射途徑，垂直傳播,其他,HIV屬有包膜逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA），分為HIV-1、HIV-2，AIDS主要由HIV-1引起,（一）HIV分子生物學(xué)特征,HIV基因： LTR gag序列：編碼核心蛋白 e

8、nv序列：編碼外殼蛋白 pol序列 ：編碼各種蛋白酶,HIV結(jié)構(gòu)： 病毒核心 外膜,（二）AIDS發(fā)病機(jī)制,1. HIV侵入免疫細(xì)胞的機(jī)制,gp120,CD4 為單鏈跨膜糖蛋白，胞膜外結(jié)構(gòu)為IgSF成員，共有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，第一個(gè)V樣結(jié)構(gòu)域是HIV的受體,HIV靶細(xì)胞： CD4+T細(xì)胞，單核-巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞這些細(xì)胞均表達(dá)CD4分子 CD4分子與gp120高親合性結(jié)合,HIV的gp120與靶細(xì)胞的CD4,CXCR4,CCR5結(jié)合,gp41介導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞膜融合,HIV基因組及相關(guān)病毒蛋白進(jìn)入靶細(xì)胞,1）HIV直接殺傷T細(xì)胞 2）HIV間接殺傷T細(xì)胞 3）HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,2.

9、 HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,(1) CD4+T細(xì)胞,數(shù)量明顯減少，功能?chē)?yán)重受損，CD4/CD8比值下降,(2)B細(xì)胞,HIV多克隆激活B細(xì)胞，高丙球血癥，產(chǎn)生多種自身抗體,(3)巨噬細(xì)胞,HIV的重要庇護(hù)所，AIDS晚期血液中高水平HIV的主要來(lái)源,(4)樹(shù)突狀細(xì)胞,HIV的重要庇護(hù)所，可與CD4+T結(jié)合傳播HIV，樹(shù)突狀細(xì)胞功能下降導(dǎo)致記憶性T細(xì)胞缺乏，再次免疫功能受損,(5) NK細(xì)胞,數(shù)量不減少，ADCC活性和分泌細(xì)胞因子能力下降,表位序列變異 FDC 潛伏感染,3. HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制,(三) HIV誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答,1. 體液免疫應(yīng)答 中和抗體 抗p24殼蛋白抗體 抗gp120、

10、gp41抗體 2. 細(xì)胞免疫應(yīng)答 CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞,1. 急性病毒血癥期：流感樣癥狀，持續(xù)數(shù)周高病毒血癥， CD8+CTL活化，抗HIV 抗體產(chǎn)生。 2. 潛伏期（無(wú)癥狀期）：持續(xù)6個(gè)月至5年,甚至更長(zhǎng), 血液中HIV低水平，淋巴組織中持續(xù)復(fù)制，CD4+T細(xì)胞數(shù)減少，CD4/CD8比值降低甚至倒置, 免疫系統(tǒng)進(jìn)行性衰退。 3. 癥狀期：反復(fù)發(fā)熱，乏力，盜汗，咽痛、腹瀉，體重下降，慢性淋巴結(jié)及肝脾腫大，帶狀皰疹等。 4. AIDS發(fā)病期：易發(fā)生機(jī)會(huì)感染，惡性腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)疾病. 臨床表現(xiàn)多樣，好發(fā)部位：肺、胃腸道、皮膚、眼、神經(jīng)系統(tǒng)。,(四) 臨床分期及免疫學(xué)特征,(五)免疫學(xué)診斷

11、,1. HIV抗原檢測(cè) 2. 抗HIV抗體檢測(cè) 3. CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù),1. 預(yù)防: 各種預(yù)防措施, 研制疫苗 主要困難： (1) HIV增殖迅速，包膜抗原高度易變，難以獲得廣泛有效的疫苗； (2) HIV以前病毒形式潛伏體內(nèi)，逃避和阻止免疫系統(tǒng)的清除。 已有成果：活的減毒猴免疫缺陷病毒株， HIV-2感染者有一定的HIV-1交叉保護(hù)作用。 2. 治療: 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑,(六) 預(yù)防和治療,第三節(jié)免疫缺陷病治療原則,（一）免疫重建：替代療法（干細(xì)胞移植） （二）基因治療：轉(zhuǎn)基因，腺甘脫氨酶 （ADA）的免疫重建 （三）免疫制劑 （四）抗感染,小 結(jié),免疫缺陷病的三大臨床特征：感染、腫瘤和自身免疫病就是免疫系統(tǒng)三大基本功能受損的反映 獲得性免疫缺陷病繼發(fā)于其它疾病或免疫系統(tǒng)的醫(yī)源性抑制,小 結(jié),原發(fā)性免