1、、阿奇霉素合成藥物的制備、1、交流PPT、目錄、阿維吉卜賽人素的發(fā)現(xiàn)發(fā)展過(guò)程市場(chǎng)分析藥理毒性藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床應(yīng)用不良反應(yīng)合成路線的發(fā)展前景、2、交流PPT，俗稱阿維吉卜賽人素化學(xué)名(2R、3S、4R、5R、8R、 110 6-二脫氧基-3-C-甲基-3-鄰甲基-a-L-核-吡喃基)氧基-2-乙基-3，4，10 -三羥基- 3， 3 6-三脫氧-3- (二甲氨基)-D-木-吡喃氧基-1-氧雜環(huán)丁烷-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮大頭針入名AQIMEISU英文名azithromycincasno.8399結(jié)構(gòu)式分子式C38H72N2O12分子量749.00標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)藥品據(jù)研究阿霉素懸浮劑、阿維吉卜賽人霉

2、素膠囊、阿維吉卜賽人霉素顆粒、阿維吉卜賽人霉素片、注射用阿維吉卜賽人霉素、注射用硫酸阿維菌素、4、交流PPT、5、交流PPT、阿維吉卜賽人霉素的發(fā)現(xiàn)發(fā)展過(guò)程的中投顧問(wèn)醫(yī)藥行業(yè)郭凡禮研究員介紹對(duì)淋病奈瑟菌的作用比紅吉卜賽人霉素強(qiáng)4倍，但由于目前性傳播疾病的發(fā)病率大，阿維吉卜賽人霉素以阿維吉卜賽人霉素自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)穩(wěn)定在宏命令內(nèi)藥物的先頭。 阿維菌素最初由維斯小島的普里巴公司合成，最早在前南斯拉夫上市。 為了取得更大的經(jīng)濟(jì)效益，原研發(fā)公司轉(zhuǎn)讓了全球生產(chǎn)和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)權(quán)，學(xué)習(xí)美國(guó)輝瑞公司和意大利，6，交流PPT，意大利的Sigma-Tau公司行政許可了全球研發(fā)。 輝瑞公司在取得全球發(fā)展權(quán)后，被認(rèn)可的阿維

3、吉卜賽人艾辛商品名是希舒美。 08年希舒美在阿維菌素中的市場(chǎng)占有率達(dá)到30.78%。 在中國(guó)，阿霉素的生產(chǎn)是從1995年SFDA批準(zhǔn)了北京牌太洋藥業(yè)開(kāi)始的。 2006年，中國(guó)有158個(gè)阿維吉卜賽人辛新批文，2007年也有32個(gè)新批文。 目前，阿奇霉素已是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中劑型最全面的品種，包括片劑、膠囊、注射液、粉針劑和輸液劑等，且其原料藥和制劑已載入05版中國(guó)藥典。 學(xué)習(xí)交流PPT，市場(chǎng)分析阿奇霉素是近年來(lái)研制生產(chǎn)的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是紅細(xì)胞吉卜賽人霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的廣譜抗生素。 該商品最初由南斯拉夫SourPliva公司開(kāi)發(fā)后，最初在該國(guó)發(fā)售，美國(guó)輝瑞公司授予全球開(kāi)發(fā)權(quán)后，進(jìn)入全球市場(chǎng)

4、。 1990年9月在英吉利發(fā)售，1991年末得到FDA的行政許可在美國(guó)發(fā)售，商品名為Zithromax (希舒美)，2005年10月專利期滿。 阿維菌素上市后十三年五載，世界銷(xiāo)售額穩(wěn)步上升，2000年在世界處方藥市場(chǎng)上阿維吉卜賽人霉素排名第25位，銷(xiāo)售額13.82億美元，進(jìn)入重磅炸彈的藥品行列，其中美國(guó)與歐洲阿維吉卜賽人霉素最大，8、交流美國(guó)的年銷(xiāo)售額為9.61億美元這里的三年五載，世界的抗生素市場(chǎng)發(fā)生了變化，而阿維菌素呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)，2003年希舒美已達(dá)到歷史高峰，20.10億美元，前期的增加率達(dá)到32.6%，隨著藥品專利期的結(jié)束2004年阿維菌素已進(jìn)入“徐車(chē)行道”，但希舒美的年銷(xiāo)售額尚

5、達(dá)18.1億，是目前臨床應(yīng)用成熟的品種，其原料藥、片劑、膠囊已載入2000、2005版中國(guó)藥典，現(xiàn)獲準(zhǔn)生產(chǎn)阿維菌素也是我國(guó)回避行政保護(hù)而研發(fā)的產(chǎn)品，1995年8月，國(guó)家衛(wèi)生部行政許可北京牌太洋藥業(yè)生產(chǎn)阿維菌素，迄今為止，學(xué)習(xí)中國(guó)的SFDA，9，交流PPT，金額最大，按用藥量核算，份額占69.5%。 按用藥金額計(jì)算，份額占85.7%。2004年阿斯匹林片劑企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)資料：遼寧大連輝瑞制藥有限公司位居第一，其份額為36.85%，北京牌太洋藥業(yè)有限公司的份額為18.81%。 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)很激烈。 阿維菌素的技術(shù)，已有25個(gè)原料藥生產(chǎn)文號(hào)，194個(gè)制劑生產(chǎn)文號(hào)，150多個(gè)不同規(guī)格、劑型的布蘭德。 2004年

6、阿霉素的各種劑型在全國(guó)16個(gè)城市230家醫(yī)院的采樣藥物金額為2.3億元，全國(guó)醫(yī)院的藥物金額達(dá)到20億元。 其中片劑用藥金額約2.6億元。 阿維菌素片劑各規(guī)格的市場(chǎng)占有率，按目前250 MG規(guī)格所占的份額，學(xué)習(xí)10，交流PPT，技術(shù)逐漸走向成熟，經(jīng)過(guò)近年來(lái)的發(fā)展，其原料藥的產(chǎn)量上升為順順利利，北京牌太洋藥業(yè)、石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)、哈藥集團(tuán)已成為主要廠商， 2002年3家公司產(chǎn)量達(dá)到154噸，另外大連輝瑞制藥、齊魯制藥廠、四川明欣藥業(yè)、上?，F(xiàn)代浦東藥廠、浙江奧托康制藥集團(tuán)也具有一定的生產(chǎn)能力，2004年SFDA由浙江立信藥業(yè)、浙江震元制藥、浙江永寧制藥3家企業(yè)生產(chǎn)阿奇霉素制劑2004年，國(guó)內(nèi)阿霉素產(chǎn)量

7、增長(zhǎng)幅度較大，其中上半年的阿維吉卜賽人原藥產(chǎn)量為11，交流PPT，77噸，比上年同期增加30%，2004年79月的原藥產(chǎn)量為33噸，上三季度的產(chǎn)量達(dá)到110噸， 上年同一季度國(guó)產(chǎn)阿維菌素原料藥生產(chǎn)能力的提高也帶動(dòng)外貿(mào)出口，根據(jù)健康網(wǎng)的統(tǒng)計(jì)，2004年19月阿維吉卜賽人原料藥出口金額達(dá)2730萬(wàn)元，占宏命令類原料藥的1108%，出口企業(yè)集中在浙江沿海地區(qū)，新昌國(guó)邦、浙江省醫(yī)療保險(xiǎn)進(jìn)出口公司總由于國(guó)產(chǎn)阿奇斯吉卜賽人伊辛的強(qiáng)烈沖擊，進(jìn)口原料藥市場(chǎng)迅速萎縮。 12、學(xué)習(xí)交流PPT，藥理毒性阿霉素系可以通過(guò)阻礙細(xì)菌的肽轉(zhuǎn)移過(guò)程來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，體外試驗(yàn)證明阿維吉卜賽人霉素對(duì)臨床上很多常見(jiàn)的致病菌有

8、抗菌作用，克陽(yáng)性嗜氧菌：金黃色葡萄球菌、釀造膿鏈球菌(a組b溶血性鏈球菌) 包括肺炎(鏈)球菌在內(nèi)的本品對(duì)紅霉素耐受力的革陽(yáng)性細(xì)菌，包括鏈球菌(腸球菌)和甲氧芐啶耐受力的多種葡萄球菌菌株呈交叉耐藥性。 革蘭陰性需氧菌：流感(嗜血)桿菌、流感(嗜血)桿菌、13、交流PPT、卡他(莫拉)菌、不動(dòng)桿菌屬、埃爾森菌屬、嗜肺結(jié)賬臺(tái)軍團(tuán)菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌，本品對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌的活性因菌株而異，需要進(jìn)行易感性測(cè)定：大腸菌群、傷寒厭氧菌：脆弱類桿菌、類桿菌屬、瓦斯氣體發(fā)生劑莢膜桿菌、消化鏈球菌屬、壞死梭桿菌、痤瘡丙酸桿菌。 性傳播疾病微生物：梅毒螺旋體、淋病奈瑟菌、杜克(嗜血)桿菌。 其他微生物包括

9、特南包柔螺旋體(Lyme病體)、肺炎支原體、人型枝、14、交流PPT、原體、烏土衛(wèi)五等離子體、衣原體、大老板原體、鳥(niǎo)分枝桿菌屬、彎曲菌屬、單核細(xì)胞增殖性利星空衛(wèi)視桿菌。 革蘭氏陰性細(xì)菌通常有變形桿菌屬、沙雷氏菌屬、摩根桿菌、綠膿(假細(xì)胞球)桿菌的耐受力。 作用機(jī)制與紅霉素相同，主要與細(xì)菌核糖體的50S亞單位結(jié)合，抑制依賴于RNA的蛋白合成。 學(xué)習(xí)交流PPT，口服藥物代謝動(dòng)力學(xué)后迅速吸收，生物利用度為37%。 單劑口服0.5g后，達(dá)峰時(shí)間為2.52.6小時(shí)，血峰濃度(Cmax )為0.40.45mg/L。 本品廣泛分布于體內(nèi)，各組織內(nèi)濃度可達(dá)到同期血濃度的10100倍，宏命令噬菌體及胚胎成纖維細(xì)

10、胞內(nèi)濃度高，前者可將阿霉素輸送到炎癥部位。本品服用單劑后的止血半壽期(t1/2 )為3548小時(shí)，接觸劑量50%以上以原形從膽道排出，服用后72小時(shí)內(nèi)約4.5%以原形從尿排出。 本品血清蛋白結(jié)合率隨血藥濃度增加而降低，血藥濃度為0.02g/ml時(shí)，血清蛋白結(jié)合率為15%； 當(dāng)血藥濃度為2g/ml時(shí)，血清蛋白結(jié)合率為7%。 16、學(xué)習(xí)交流PPT，臨床應(yīng)用本品適用于敏感細(xì)菌引起的以下感染中耳炎、鼻旁竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染的支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染。 皮膚和軟組織感染衣原體引起的單純性生殖道感染； 非多藥耐藥性淋菌性生殖系統(tǒng)感染(有必要排除梅素螺旋體的合并感染)。 用量用阿奇霉素分散

11、片治療感染癥，服用前用水分散后，經(jīng)口直接吞下。 學(xué)習(xí)其療程和使用，17，交流PPT，方法如下：成人： (1)沙眼衣原體或敏感淋病奈瑟菌引起的性傳播疾病，僅口服1g本品。 (2)治療小兒咽炎、扁桃體炎，1天按體重12mg/kg服用(1天最大0.5g以下)，連續(xù)5天。 對(duì)其他感染的治療：總接觸劑量1.5g，分3次服用，1天1次服用本品0.5g。 或者總接觸劑量相同，仍為1.5g，首日服用0.5g，然后從第2天到第5天一次服用本品0.25g。 學(xué)習(xí)交流PPT，不良反應(yīng)患者對(duì)本品耐受力良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，因不良反應(yīng)中斷治療者約0.3%。 不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)居多，主要表現(xiàn)為拉肚子(稀便)、上腹部不

12、適(皮肉之苦和痙攣)、惡心、嘔吐、腹部膨脹。 一般為輕中等程度。 肝轉(zhuǎn)氨酶可逆性上升，發(fā)生率與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和青霉素類相似。 曾見(jiàn)暫時(shí)性輕度中性白血球減少癥，但有木有與阿霉素的關(guān)系尚未得到證實(shí)。 學(xué)習(xí)了19、交流PPT、20、交流PPT、一般生產(chǎn)工序圖、21、交流PPT，在此過(guò)程中，原料的粉碎、篩分、分注都要手動(dòng)轉(zhuǎn)送材料，材料經(jīng)過(guò)3個(gè)中間容器，不僅復(fù)雜的搖滾樂(lè)，膠囊灌裝機(jī)的材料，使國(guó)內(nèi)許多企業(yè)仍為人造的材料操作員的時(shí)間和能量實(shí)際上幾乎都花在人手上了。 理想的流程是將物料盡量放入同一容器中，在同一容器內(nèi)與流程一起從一道工序流向下一道工序。 這也是關(guān)于膠囊生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)該研究的內(nèi)容。 22、學(xué)習(xí)

13、交流PPT、制藥工業(yè)的發(fā)展過(guò)程，實(shí)際上是不斷探討和優(yōu)化生產(chǎn)過(guò)程。 流版結(jié)構(gòu)按版結(jié)構(gòu)形式分類，分為垂直層次版結(jié)構(gòu)和平面輔助輸送版結(jié)構(gòu)兩種。 典型的垂直層次結(jié)構(gòu)的特征是將物料發(fā)送到最上層，與過(guò)程工序一起依次進(jìn)入下層，利用物料的重力完成物料的移動(dòng)。 典型的平面輔助運(yùn)輸版結(jié)構(gòu)，在工藝平面版結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，研制出一系列專用的材料轉(zhuǎn)移設(shè)備，將固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的各道工序有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，達(dá)到工藝的順利完成目的。 垂直分層布置需要多層廠房，每層都要設(shè)置人的清潔、物的清潔系統(tǒng)。 并學(xué)習(xí)過(guò)程聯(lián)系不便于管理等問(wèn)題、平面輔助運(yùn)輸配置、23、交流PPT，優(yōu)勢(shì)明顯。 一系列與其定徑套的材料移動(dòng)設(shè)備通過(guò)長(zhǎng)期實(shí)踐證明方便可靠，

14、成功研制出適合該工藝的技術(shù)設(shè)備，平面輔助運(yùn)輸配置已被國(guó)外許多廠家采用。 材料直接投入混合料斗進(jìn)行混合，自動(dòng)提起料斗，夾緊料斗，以設(shè)定的轉(zhuǎn)速和時(shí)間自動(dòng)完成總混合作業(yè)?；旌贤瓿珊?，將材料放入材料罐，從曳引機(jī)投入膠囊灌裝機(jī)，用軟連接方式連接它們，整個(gè)過(guò)程，人造的上無(wú)需多次轉(zhuǎn)移材料，沒(méi)有中間的材料容器，大大減少了交叉污染的可能性，且操作幾乎在密閉的條件下進(jìn)行，大大減少了粉塵學(xué)習(xí)交流PPT，發(fā)展前景阿奇霉素是近年來(lái)生產(chǎn)研制的一種新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，化學(xué)結(jié)構(gòu)與紅吉卜賽人霉素相似，是修飾成紅吉卜賽人霉素結(jié)構(gòu)后得到的廣譜抗生素。 阿維菌素也是臨床應(yīng)用成熟的品種，其原料藥及主要制劑已收載于2000年版中國(guó)藥典

15、，現(xiàn)批準(zhǔn)生產(chǎn)的劑型為分散片、顆粒、注射劑、干懸浮劑及干糖漿等。 阿維菌素是回避中國(guó)行政保護(hù)而研發(fā)的產(chǎn)品，1995年8月21日國(guó)家衛(wèi)生部行政許可在北京牌太洋藥業(yè)生產(chǎn)阿維吉卜賽人霉素，迄今為止中國(guó)的SFDA已印出25個(gè)原料藥生產(chǎn)文號(hào)，印出194個(gè)制劑生產(chǎn)文號(hào)，有名的布蘭德多，主要是維宏、泰力特、 舒美特等150多個(gè)，25個(gè)正在學(xué)習(xí)交流PPT的阿霉素系統(tǒng)通過(guò)阻礙細(xì)菌的肽轉(zhuǎn)移過(guò)程來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，其藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)具有15元的氮雜宏命令內(nèi)酯，對(duì)酸穩(wěn)定，可廣泛分布于人體的各組織，抗菌譜擴(kuò)散， 除保留對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用外，對(duì)革蘭陰性球菌、桿菌和厭氧菌有較強(qiáng)的作用，藥物在血液和組織中濃度高的血藥濃度是紅霉

16、素的210倍，組織中的趨膚深度是血藥濃度的12-50倍，由于接觸劑量和次數(shù)相應(yīng)減少，副作用小，對(duì)少年兒童和青霉素藥物栽種釋放藥物的制劑。 阿奇霉素系由于阻礙細(xì)菌的肽轉(zhuǎn)移過(guò)程而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，其藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)具有15元的氮雜宏命令酰化物，對(duì)酸穩(wěn)定，可在人體各組織中廣泛分布，抗菌譜擴(kuò)散，保留對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用； 對(duì)桿菌和厭氧菌有較強(qiáng)的作用，藥物在血液和組織中濃度高的血藥濃度是紅霉素的210倍，組織中的趨膚深度是血藥濃度的12-50倍，由于接觸劑量和次數(shù)相應(yīng)減少，適合副作用小，對(duì)少年兒童和青霉素藥物敏感的患者。 阿奇霉素消耗的主要原料是：紅色吉卜賽人亮氨酸、吡啶、二氮甲烷、二氧化鉑等，為了增加其

17、水溶性，分別與乳酸醛、馬來(lái)酸、門(mén)冬氨酸、反丁烯二酸、枸樹(shù)、26、交流PPT、酸二氫納金屬釷等組成鹽，制作阿維吉卜賽人霉素產(chǎn)品。 經(jīng)過(guò)近年來(lái)的震蕩，阿維菌素原料藥市場(chǎng)價(jià)格已趨平穩(wěn)，主要生產(chǎn)北京牌太洋藥業(yè)、石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)、哈藥集團(tuán)。 同時(shí)齊魯制藥廠、四川明欣藥業(yè)、輝瑞制藥、上海現(xiàn)代浦東制藥廠、浙江奧托康制藥集團(tuán)也具有生產(chǎn)能力。 獲得制劑生產(chǎn)認(rèn)可的廠家很多，形成一定銷(xiāo)售規(guī)模的還是少數(shù)企業(yè)，市場(chǎng)上知名度高的布蘭德是大連輝瑞的希舒美，國(guó)產(chǎn)布蘭德有維宏片、泰力特膠囊、麗珠奇樂(lè)散片、欣匹特注射劑、杭州愛(ài)大制藥羅奇等。 國(guó)內(nèi)進(jìn)口制劑主要為維斯小島普里布?jí)弘娛⑺?，學(xué)習(xí)交流PPT 27、公司膠囊、片劑和干懸浮劑，原料藥為檔案南非蘭特產(chǎn)品。 疊氮吉卜賽人霉素是一種修飾紅吉卜賽人霉素結(jié)構(gòu)的廣譜抗生素，適用于敏感菌引起的呼吸機(jī)、皮膚軟組織感染和沙眼衣原體引起的性傳播性疾病。 阿維菌素對(duì)流感菌、淋球菌的作用比紅色吉卜賽人霉素強(qiáng)4倍，但由于目前性傳播疾病的發(fā)病率多，阿維吉卜賽人霉素自身獨(dú)特