1、腫瘤標志物的臨床意義,四川省腫瘤醫(yī)院 徐蓉生,內(nèi) 容 介 紹,第一部分：腫瘤標志物的簡介 第二部分：腫瘤標志物的臨床意義及案例,第一部分：腫瘤標志物的簡介,腫瘤標志物發(fā)展的三個重要階段,1964年蘇聯(lián)的Abelve發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（-Fetoprotein AFP）可用于肝細胞癌的診斷，其后Gold和Freedman從結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen CEA）。 1975年以后由于單克隆抗體的應(yīng)用，特別是一些與腫瘤有關(guān)的糖鏈抗體，又出現(xiàn)了一批可用于臨床診斷的標志物，CA系列的單抗如：CA19-9、CA125等。 1980年Cooper Weinbery 和

2、Bishop發(fā)現(xiàn)癌基因，這將腫瘤標志的研究擴展提高到基因水平。,腫瘤標志物（tumor marker）,指惡性腫瘤細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)或是宿主對體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進入到體液或組織中的物質(zhì)； 反映腫瘤存在和生長； 包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等； 由于存在于患者的血液、體液、細胞或組織中，可用生物化學、免疫學及分子生物學等方法進行測定， 對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監(jiān)測病情有無復(fù)發(fā) 以及預(yù)后評價具有一定的價值。,理想的腫瘤標志物,敏感性高； 特異性高； 腫瘤標志物濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度有關(guān)，能協(xié)助腫瘤分期和預(yù)后判斷； 腫瘤標志物濃度和腫瘤大小有關(guān)

3、，標志物半衰期短，有效治療后很快下降，較快反映體內(nèi)腫瘤的實際情況； 存在于體液特別是血液中易于檢測。,腫瘤相關(guān)抗原,既存在于惡性腫瘤中，也存在于良性腫瘤、胚胎組織甚至正常組織中。 并非惡性腫瘤絕對特異性產(chǎn)物，只是在惡性腫瘤患者中量明顯增多。 同一腫瘤可含多種腫瘤標志物。 不同腫瘤或同一腫瘤的不同組織類型既可有共同的標志物，也可有不同的標志物。 腫瘤和腫瘤標志物不是一一對應(yīng)的關(guān)系,腫瘤標志物臨床運用原則,聯(lián)合檢測腫瘤標志物 動態(tài)隨訪腫瘤標志物的濃度值,腫瘤標志物臨床運用原則,聯(lián)合檢測 同一腫瘤可含有一種或多種TM 不同腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有共同的TM，也有不同的TM 使用組合檢測可提高

4、靈敏度,腫瘤標志物臨床運用原則,動態(tài)監(jiān)測 每個病人總是最佳自身對照，須有基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及動態(tài)檢測數(shù)據(jù) 惡性腫瘤患者，tm濃度明顯高于正常值，或者是濃度呈逐步攀升，治療后會下降，復(fù)發(fā)時又升高 非惡性腫瘤者，往往指標增加的程度不高，或者出現(xiàn)一過性升高。,腫瘤標志物臨床運用原則,定期測定 應(yīng)根據(jù)不同病人、不同腫瘤制定測定時間表 治療前 1-2次 確定基礎(chǔ)值 治療后2-14天內(nèi) 測定第一次，以后每月測一次 治療后1-2年內(nèi)TM顯著降低后 每三月測一次 治療后3-5年 每年測1-2次 治療后6年 每年測1次 每次改變治療方案，或懷疑復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時，應(yīng)及時測定TM濃度,腫瘤標志臨床應(yīng)用價值,原發(fā)性腫瘤的發(fā)現(xiàn)和探測

5、； 腫瘤高危人群的普查； 腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測； 腫瘤的鑒別診斷； 腫瘤治療的療效觀察； 預(yù)后判斷； 腫瘤免疫顯像； 腫瘤標志靶向治療。,臨床上儀器診斷腫瘤的局限性,目前，臨床上診斷腫瘤的方法有三種： 組織細胞學檢查 生物化學檢查方法 物理學檢查: 常規(guī)的物理學檢查有： X光， B超，CT，MRI，PET-CT等,即使最先進的檢查技術(shù)和手段也存在著現(xiàn)實局限性，即在目前最精確的也僅僅是只能發(fā)現(xiàn)0.5cm以上的腫塊。當腫塊無癥狀而漸漸長到為自身所覺察的大小時，部分腫瘤已經(jīng)處于中晚期，有的腫瘤已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，很多病人已經(jīng)喪失了最佳的治療時期。,第二部分：腫瘤標志物的臨床意義 及 典型案例,癌胚抗原(

6、Carcinoembryonic antigen,CEA),【參考值】 ：血清5 ngmL。 由Gold和Freedman 于1965年首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的。 分子量為22KD的多糖蛋白復(fù)合物，45為蛋白質(zhì)。一般情況下，CEA是由胎兒胃腸道上皮組織、胰和肝細胞所合成。 CEA屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器，如胃腸道、呼吸道、泌尿道等。在臨床上，當CEA大于60g/L時，可見于結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和肺癌。,由細胞分泌產(chǎn)生的CEA進入局部體液及血液中，因此在上述癌癥的血清及胸、腹水，消化液內(nèi)可出現(xiàn)CEA的異常增高。肺癌的胸水CEA往往高于血清。 腸道炎癥、

7、息肉，肝硬化、肝炎等也可有輕度升高。 吸煙者有3.9左右可5ng/mL。,癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA),CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）,【參考值】 ：血清35 KU/L 。 由Koprowski等與1979年用結(jié)腸癌細胞免疫小鼠，并與骨髓瘤雜交所得116NS19-9單克隆抗體。 分子量為5000KD的糖類抗原，其結(jié)構(gòu)為Lea抗原物質(zhì)與唾液酸Lexa的結(jié)合物。 CA19-9為消化道癌相關(guān)抗原，主要是胰腺癌和結(jié)、直腸癌的標志物。 CA19-91000KU/L有手術(shù)意義。腫瘤切除后CA19-9濃度會下降，如再上升，則可表示

8、復(fù)發(fā)。,當胰腺癌根治性切除后，血清CA19-9水平在兩周內(nèi)迅速降至正常范圍。 如果術(shù)后血清CA19-9降低后再升高，往往提示腫瘤復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。 上升的血清CA19-9一般發(fā)生在有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)之前29個月（平均8.2個月）,CA19-9 （Carbohydrate antigen 19-9）,肝癌和胃癌等消化道癌的陽性率也會很高，診斷敏感度為60.8%,同時檢測CEA和AFP可提高陽性檢測率。 有腹腔及盆腔腹膜后淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的患者，CA19-9的水平高達376.4KU/L，平均為(175168.4)KU/L 。 良性疾患時如胰腺炎和黃疸，CA19-9濃度也可增高，必須加以鑒別。,CA1

9、9-9 （Carbohydrate antigen 19-9）,CA242 （Carbohydrate antigen 242),【參考值】 ：血清20 KU/L 。 是較新的腫瘤標志物。 是一種唾液酸化的鞘糖脂類抗原。 總是和CA50一起表達，但兩者受不同的單克隆抗體識別。 對胰腺癌的診斷，優(yōu)于CA199，敏感性可達66%100%。對大腸癌的敏感性也達60%72%。 還可有助于肝癌、胃癌等其他腫瘤的診斷。,CA242敏感性,該項標志物檢測不適用于鱗狀細胞癌的診斷。,敏感性：CA242與CA19-9,在膽管良、惡性病變所致的梗阻性黃疸病人中，血清CA242陽性率分別為21%和65%；血清CA1

10、9-9分別為84%和79%。 CA242敏感性較CA19-9低，特異性卻高，對阻塞性黃疸的鑒別診斷具有重要意義。,CEA、CA19-9、CA242,聯(lián)合檢測主要用于篩查消化系統(tǒng)惡性腫瘤，如胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、膽囊癌等。 CEA較為廣譜，可以用于多種腺癌臨床隨訪。 部分膽結(jié)石、膽管炎、胰腺炎病人CA19-9、CA242顯示陽性。,結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）,【參考值】 ：血清20 ngmL。 由Bergstrandh和Czar 于1956年在人胎兒血清中發(fā)現(xiàn)的。AFP是一種在電場中泳動于-球蛋白區(qū)的單一多聚體肽鏈的糖蛋白。 分子量平均為70KD，含糖

11、4。,原發(fā)性肝細胞癌患者約77AFP500ngmL,約有18%的肝癌患者AFP不升高 。 病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常500ngmL。 生殖腺胚胎性腫瘤的患者血清中AFP可見升高。其它惡性腫瘤如胰腺癌、膽管癌等AFP含量也可升高； 婦女妊娠3個月后，血清AFP開始升高，78個月時達到高峰，一般在400ngmL以下，分娩后3周恢復(fù)正常。若孕婦血清中AFP異常升高，應(yīng)考慮有胎兒神經(jīng)管缺損畸形的可能性。,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）,輔助診斷原發(fā)性肝癌的標準 AFP500ng/ml持續(xù)4周。

12、 AFP由低濃度逐漸升高不降。 AFP在200ng/ml以上的中等水平持續(xù)8周。,鐵蛋白 (Ferritin,Fe),【參考值】 ：血清男性322 ngmL 女性219 ngmL Richter等從惡性腫瘤細胞株中分離出的糖蛋白。 分子量：450KD 增高可見于：白血病、原發(fā)性肝癌、乳腺癌、肺癌、再生障礙性貧血以及難治性貧血、肝臟疾病、心肌梗塞等。 降低可見于：缺鐵性貧血、妊娠、哺乳期、營養(yǎng)不良等。,AFP、Ferritin,主要用于原發(fā)性肝癌的聯(lián)合檢測。 部分肝炎患者可能會顯示陽性。,原發(fā)性肝癌,CA125 （Cancer Antigen 125）,【參考值】 ：血清35 KU/L。 由Ba

13、st等從上皮性卵巢癌抗原檢測出 。可被單克隆抗體OC125結(jié)合的一種糖蛋白。 分子量為200KD。 CA125是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標志物，漿液性子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌、輸卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量可明顯升高。,當卵巢癌復(fù)發(fā)時，在臨床確診前幾個月便可呈現(xiàn)CA125增高，尤其卵巢癌轉(zhuǎn)移患者的血清CA125更明顯高于正常參考值。 CA125值和腫瘤大小、腫瘤分期相關(guān)。 50I期卵巢癌患者和90II期以上的卵巢癌患者血清CA125升高, 有腹腔及盆腔腹膜后淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的患者，CA125水平高達2848KU/L，平均為(589678)KU/L； 95的殘存腫瘤患者的血清CA12

14、5濃度大于35KU/L,CA125 （Cancer Antigen 125）,在其他一些腫瘤如乳腺癌40、胰腺癌50、胃癌47、肺癌44、結(jié)腸直腸癌32、其他婦科腫瘤43。 子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有一定的陽性率。 孕期起始3個月、月經(jīng)期、子宮纖維變性、急性輸卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。,CA125 （Cancer Antigen 125),第一個化療周期后，CAl25水平如能降至原來水平的l/10，表明病情轉(zhuǎn)歸良好。 當血清CAl25水平低于65KU/L時，卵巢癌患者的5年生存率為42，生存率高于血清CA12565KU/L的患者。 CA125測定和盆腔

15、檢查的結(jié)合可提高檢測的特異性。,CA125 （Cancer Antigen 125）,CA15 - 3 （Ccancer Antigen 15-3）,【參考值】 ：血清35 ngmL。 由Hilkens等從人乳脂肪球上和Kufu等從肝轉(zhuǎn)移乳腺癌細胞膜制成的單克隆抗體合二為一命名的。 CA15-3分子量為 400KD。 CA153存在于多種腺癌內(nèi)，如乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等。 是檢測乳腺癌一個重要的指標?？捎糜陬A(yù)測乳腺癌進展、轉(zhuǎn)移、治療和復(fù)發(fā)。,當CAl53比原來水平升高25時，預(yù)示病情進展或惡化。無變化亦意味病情穩(wěn)定。 由于CAl53對轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷的敏感性和特異性均優(yōu)于CEA，為診斷轉(zhuǎn)移性

16、乳腺癌的首選指標。 CA153升高還可見于一些良性疾病如肝病和良性乳房疾病。,CA15 - 3 （Ccancer Antigen 15-3）,乳腺癌患者與CA-153陽性率關(guān)系,人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonagotropin-HCG),【參考值】 ：血清3 ngmL。 -HCG是由胎盤滋養(yǎng)層細胞所分泌的一類糖蛋白類激素。 -HCG可在血和尿中的濃度增高： 1、正常妊娠婦女 2、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫等非腫瘤狀態(tài) 3、子宮內(nèi)膜癌、葡萄胎、絨毛膜上皮癌，乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌 研究表明-HCG可以在部分AFP和GGT均陰性的原發(fā)性肝癌患者、胃癌、大腸癌中呈高值 部

17、分非滋養(yǎng)層腫瘤如肺癌、膀胱癌等也見增高,-HCG在非生殖系腫瘤細胞產(chǎn)生的機理可能為： 起源于多潛能的干細胞，由于含有HCG的腫瘤細胞大多較原始或分化很差并具有高度惡性的特征。 起源于生殖細胞，即腫瘤細胞是異位的絨毛膜上皮成分。 起源于向滋養(yǎng)葉化生的細胞。,人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonagotropin-HCG),CA125、CA15-3、-HCG,主要用于婦科腫瘤的檢測。如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌等。 良性疾病也會出現(xiàn)陽性。如CA125在子宮肌瘤、卵巢囊腫等婦科疾病經(jīng)常出現(xiàn)陽性。 有胸腹水的病人CA125較易出現(xiàn)陽性(男性也不例外)。部分肺癌病人CA1

18、25、CA15-3會出現(xiàn)陽性。,乳腺癌早期發(fā)現(xiàn),前列腺特異性抗原(Prostate specific antigen,PSA),血清PSA有兩種分子形式：結(jié)合PSA和f-PSA。 【參考值】 ：血清PSA 5ngmL 血清f-PSA 1ngmL 在正常男性中此參考值隨年齡增加而輕度上升。 PSA為前列腺特異性抗原，由前列腺上皮細胞 合成分泌至精液中，是精漿的主要成分之一。 是一種絲氨酸蛋白酶。 分子量34KD，編碼基因定位于 19q13。,前列腺特異性抗原(Prostate specific antigen,PSA),81%,13%,5%,1%,PSA在正常55-75歲男性中的分布 81%。0

19、-2 ng/ml (1%) 13%。2-4 ng/ml (15%) 5% 。4-10 ng/ml (20%) 1% 。10 ng/ml (50%) % of cancer cases found in given range,PSA是前列腺癌的特異性標志物，也是目前少數(shù)器官特異性腫瘤標志物之一。前列腺癌手術(shù)后，PSA濃度可逐漸降至正常。 可檢測和早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，監(jiān)控療效。 在一些良性疾病，如：前列腺肥大、前列腺炎、腎臟等泌尿生殖系統(tǒng)的疾病患者，也可見PSA和f-PSA水平輕度升高。,前列腺特異性抗原(Prostate specific antigen,PSA),如何鑒別前列腺癌和前列腺增生癥

20、 當f-PSA/ PSA0.25提示前列腺增生癥。PSA濃度越高，f-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大。 PSA并非是男性所特有的指標 在女性乳腺癌患者中有部分會出現(xiàn)指標升高，這與乳腺癌患者中存在的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞有關(guān)。,前列腺特異性抗原(Prostate specific antigen,PSA),前列腺癌,男性，40歲，壽險保額171.76萬元，意外險保額10.5萬元； 2006年3月22日C-12檢測結(jié)果顯示PSA指標：12.58ng/ml、f-PSA指標：2.45ng/ml，兩項指標均高于正常參考值； B超提示：前列腺增生； 據(jù)此保險分公司暫時停止其投保 ； 經(jīng)醫(yī)院確診為前列腺

21、癌。,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specificenolaseNSE),【參考值】 ：血清NSE13 ngmL 烯醇化酶是催化糖原酵途徑中甘油分解的最后的酶。 由3個獨立的基因片段編碼3種免疫學性質(zhì)不同的亞基、，組成5種形式的同工酶、。 二聚體是該酶分子的活性形式，亞基同工酶存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，稱為NSE。 NSE的分子量為78KD。,小細胞肺癌是一種惡性程度高并能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)腫瘤，患者NSE水平明顯升高。 腎臟神經(jīng)母細胞瘤患者NSE異常升高，而Wilms瘤則升高不明顯。 神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤，如嗜鉻細胞瘤、胰島細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細胞瘤等患者血清NSE也可增高。 NSE也存在于正常紅細胞中，標本溶血會影響測定結(jié)果。,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specificenolaseNSE),生長激素 (HGH),【參考值】 ：血清7.5 ngmL。 是垂體前葉細胞分泌的蛋白質(zhì) ，其分子量約為21.5kD 。 正常情況下，呈脈沖式分泌，HGH受到下丘腦產(chǎn)生的生長激素釋放素的調(diào)節(jié)，還受到性別、年齡和晝夜節(jié)律的影響，睡眠狀態(tài)下分泌明顯增加。 HGH的分泌量一般而言以20歲左右達到最高點，之后每10年