1、生產現場管理與過程控制,2008-8-20,2,品質的保證,實現“零缺陷” 控制不良產品產生 原材料 設備 生產工藝 工藝過程控制 質量檢驗 質量保證體系,2008-8-20,3,2008-8-20,4,GMP的硬件、軟件與人的關系,GMP,行為,現場,廠房設施 設備,文件記錄,程序標準,意識,能力,培訓,面談,現場查看,查閱,=,+,2008-8-20,5,示例1:,條款1701：潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度是否與藥品生產工藝要求相適應。 行為： 有關區(qū)域的環(huán)境控制標準（SOP） 現場： 現場的溫濕度計的使用、安裝 記錄或文件： 各區(qū)域溫濕度記錄情況 貯存區(qū)域的溫度分布的驗證文件,2008-

2、8-20,6,示例2:,條款6402：分發(fā)、使用的文件是否為批準的現行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查 外，是否在工作現場出現。 行為： 有關文件管理程序（SMP） 現場： 有無失效文件 文件各版本管理情況 記錄或文件： 文件受控發(fā)放記錄 文件銷毀記錄 文件變更記錄,2008-8-20,7,現場檢查的方式,詢問 相關人員 了解職責、GMP執(zhí)行情況 現場查看 生產現場（物料、標示等） 物料存放 衛(wèi)生清潔 查閱文件和記錄 相關程序規(guī)定及記錄填寫 批記錄,2008-8-20,8,課堂討論：,為什么在許多企業(yè)日常管理工作中，不能長期堅持不懈的執(zhí)行相關SOP？ 我們應該怎么做?,2008-8-20,9

3、,實施GMP的重點：現場管理,強化現場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現 衛(wèi)生管理 潔具管理：分類、整潔 工衣清洗：按時、區(qū)分 更衣要求：標準更衣程序 生產清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄 物料控制 狀態(tài)標識明確、信息完整 數量、帳、卡和實物一致 放行控制明確，質量參與 特殊物料管理（不合格物料、 返回產品、 樣品等），規(guī)定區(qū)域、標識、隔離和記錄 儲存條件是否與物料和產品相一致，記錄完整,2008-8-20,10,實施GMP的思路：現場管理,標識 文件、記錄標識：有效版本控制 設備狀態(tài)標識：完好運行待修停用 各種容器標識：已清潔待清潔有效期限 生產區(qū)域狀態(tài)標識：已清潔待清潔相關生產區(qū)域使用情況 生產狀態(tài)

4、標識：生產品名批號生產開始時間 公用系統(tǒng)各生產區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內介質名稱及流向 計量標識：校驗合格有效期停用校驗不合格等,2008-8-20,11,實施GMP的思路：現場管理,員工培訓 SOP的熟悉程度 相關的記錄填寫（批記錄運行記錄等） 現場管理的目標 要求：現場整潔、有序 標識完整、清晰 記錄填寫完整、清晰、及時 行為符合SOP,藥品制造過程控制,2008-8-20,13,討論：QA人員在過程控制中的作用,所有工序一一檢查復核？ 重點工序、重點操作選擇性檢查復核？ 質量體系維護與改進？,2008-8-20,14,過程控制的目的：,為 了 確 保 產 品 質 量 滿 足 質 量 標 準 要

5、 求， 對 生 產 過 程 中 影 響 產 品 質 量 的 各 個 因 素 進 行 控 制。,2008-8-20,15,過程控制的基礎：工藝規(guī)程,工 藝 流 程 及 要 求； 各 工 序 所 需 要 的 設 備； 工 藝 參 數； 生 產 環(huán) 境 要 求； 檢 驗 步 驟 及 標 準。 所 有 工 藝 規(guī) 范 必 須 經 過 工 藝驗 證， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 產。,2008-8-20,16,過程控制的職責,生 產 部 門： 制 定 工 藝 規(guī) 范， 負 責 實 施 生 產、過 程 檢 驗 及 監(jiān) 控。 生 產 工藝 部 門： 從 技 術 角 度 對 工 藝 規(guī) 范 進 行

6、 審 核。 工程、維 修 部 ：負 責 按 要 求 為 生 產 提 供 適 宜 的 環(huán) 境， 負 責 測 量 設 備 校 驗 及 設 備 預 防 維修 管 理 工 作。 Q A： 從 質 量 保 證 角 度對 工 藝 規(guī) 范 進 行 審 核 并 檢 查 其實 施 情 況 ，參 與 偏 差 過 程 的 處 理， 審 核 批 生 產 記 錄 及 相 關 記 錄， 負 責 各 類 生 產 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工 作。 Q C： 負 責 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗 工 作。 生 產 計 劃：負 責 生 產 計 劃 的 制 定 及 批 生 產 記 錄 的 下

7、 發(fā) 工 作。,2008-8-20,17,過程控制的時機與控制重點,生產前： 生 產 現 場 檢 查。 生 產 現 場 已 按 標 準 清 潔 程 序 進 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產 的 產 品 無 關 的 物 料。 生 產 環(huán) 境 檢 查。 生 產 環(huán) 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應 符 合 生 產 工 藝 要 求。 生 產 設 備 檢 查。 生 產 設 備 的 各 項 功 能 符 合 生 產 要 求， 生產 物 料 檢 查。 生 產 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數 量

8、應 符 合 生 產 工 藝 要 求。 生 產 參 數 檢 查。 直 接 影 響 產 品 質 量 的 工 藝 參 數 設 置 應 符 合 工 藝 文 件 規(guī) 定。 生產文件的檢查,2008-8-20,18,過程控制的時機與控制重點,生 產 期 間 應 定 期 對 生 產 現 場、 環(huán) 境、 物 料、 生 產 設 備 及 工 藝 參 數 設 置 進 行 再 確 認， 已 確 保 以 上 生 產 條 件 始 終 符 合 生 產 工 藝 要 求。 產 品 質 量 檢 查。 生 產 過 程 中 應 定 期 對 所 生 產 的 產 品 質 量 特 性 進 行 檢 查 和 監(jiān) 控。 檢 查 結 果 應 符

9、合 過 程 控 制 標 準 及 產 品 質 量 標 準， 對 于 一 些 特 殊 的 質 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 裝 量 等） 應 采 用 XR 控 制 圖 的 形 式 對 其 波 動 情 況 進 行 監(jiān) 控， 以 確 保 工 序 始 終 處 于 穩(wěn) 定 狀 態(tài)。,2008-8-20,19,過程控制的時機與控制重點,生 產 過 程 結 束 后， 應 按 標 準 清 潔 程 序 對 生 產 現 場 及 設 備 及 時 進 行 清 潔， 剩 余 物 料 及 廢 棄 物 料 按 規(guī) 定 移 出 生 產 現 場。 為 了 保 證 生 產 所 使 用 的 物 料 流 向 正 確， 生 產 結

10、束 后 應 對 所 使 用 的 原 輔 料、 中 間 體、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 裝 材 料 數 量 進 行 平 衡， 平 衡 結 果 應 符 合 規(guī) 定要 求。,2008-8-20,20,特殊過程的過程控制,對 于 非 固 體 制 造 、 固 體 造 粒 工 藝，滅菌等工藝 由于 封 閉 型 生 產， 其 中每 一 工 序 的 制 造 結 果 無 法 及 時 通 過 隨 后的 檢 驗 來 確 認，只 能 等 到 整 個 制 備 過 程 結 束 后 才 能 進 行 檢 驗，故 這 些 制 造 工 藝過 程 屬 于 特 殊 過 程。 這 些 過 程 必 須 由 具

11、 備 相 應資 格 的 操 作 者 來 完成； 控 制 整 個 制 備 工 藝 的 設 備 及計 算 機 系 統(tǒng) 必 須 經 過 驗 證； 生 產 過 程 中 操 作 者 必 須 對 工 藝 參 數 進 行 監(jiān) 視 和 控 制， 以 確 保 滿 足 規(guī) 定 要 求。 過 程 打 印 數 據 應 附 在 批 記 錄 上。,2008-8-20,21,過程控制相關文件,工藝規(guī)程 過程控制程序 批記錄 相關監(jiān)控記錄 環(huán)境 質量檢驗,2008-8-20,22,過程控制異常情況的處理,偏差處理 現狀調查 物料隔離、標識 報告 糾正措施執(zhí)行 記錄 釋放控制 緊急程序處理 預案 培訓 執(zhí)行 記錄 釋放控制,無

12、菌制劑過程控制重點示例,2008-8-20,24,一、環(huán)境監(jiān)控,塵粒監(jiān)測：,靜態(tài)規(guī)定頻次所有潔凈區(qū) 動態(tài) 每班生產 關鍵操作區(qū)域（精濾、灌裝100級區(qū)開口暴露工序附近1m內）,2008-8-20,25,微生物監(jiān)測,沉降菌監(jiān)測 靜態(tài)：分潔凈級別、規(guī)定的頻次 動態(tài)： 關鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域（100級、無菌萬級區(qū)） 每班生產 被動采樣對環(huán)境中微生物的含量敏感性較差,2008-8-20,26,浮游菌監(jiān)測,主動采樣，對環(huán)境中微生物含量較沉降菌敏感。 取樣數目較少 監(jiān)測頻次與沉降菌相同 與沉降菌二選其一，建議選擇浮游菌,2008-8-20,27,表面微生物監(jiān)測,定期監(jiān)測，分級分區(qū)進行 人員更衣確認

13、 定期監(jiān)測，特別關注新進人員 監(jiān)測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 關鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級、無菌萬級區(qū)）廠房設施、設備表面每班生產 人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接觸藥品內包材的工具（鑷子）每班生產,2008-8-20,28,溫濕度監(jiān)測,關鍵操作區(qū)域溫濕度 空調凈化系統(tǒng)的總回風溫濕度 冷水機組制冷情況，空調機組冷熱交換情況 復核、抽查工程部相關人員是否按規(guī)定巡查并記錄，是否按規(guī)定及時采取糾偏措施。,2008-8-20,29,壓差,抽查工程部壓差記錄的及時性、準確性、真實性 復核關鍵操作區(qū)域廳百級層流高效前后壓差情況,2008-8-20,30,風速測定,關鍵操作區(qū)域

14、是重點 定期進行 百級區(qū)域：操作面0.45m/s20%,2008-8-20,31,高效過濾器檢漏,關注是否定期進行，破損的高效是否及時更換，如不能及時更換應評估其對無菌生產的風險 標準方法是用氣溶膠（DOP、PAO）進行泄漏測試 實際采用方法為粒子計數器掃描,2008-8-20,32,環(huán)境趨勢分析,應對以上環(huán)境監(jiān)測所測數據（主要是塵粒數、微生物數），進行歸納總結分析，密切關注環(huán)境變化的趨勢，一旦超過行動限應立即報告上級并采取措施。,2008-8-20,33,二、工藝控制,QA： 抽查復核質量控制點，檢查操作人員是否按照文件規(guī)定執(zhí)行 質量控制點：主要的工藝參數、質量標準、設備參數,2008-8-

15、20,34,配灌工序,原輔料：根據生產指令復核 品名、批號、檢驗編號、合格狀態(tài)標識、效價、實際投料量（體積、重量）等 稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強度、頻率、時間、均勻性）等,2008-8-20,35,配灌工序,總配料體積 從配制到過濾的時間 濾器完整性測試：檢查操作人員是否認真按照規(guī)定在過濾前后進行完整性測試；起泡點有無異常情況 稀配液狀態(tài)標識是否及時、正確。,2008-8-20,36,配灌工序,檢查各滅菌柜定期校驗、驗證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況 直接接觸藥液或內包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行,2008-8-20,37,配灌工序

16、,裝量的抽查與復核，每班至少一次 灌裝機的運行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時的運行速度 灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次 尾數膠塞的處理是否恰當：及時封口、標識、存放地點,2008-8-20,38,洗瓶工序：,設備參數：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮注射用水壓力、滅菌溫度、時間、隧道網帶速度 操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度,2008-8-20,39,凍干工序,操作人員是否按照規(guī)定定時檢查凍干機運行情況并記錄（對每班均應進行不定期抽查） 抽查凍干機運行參數：時間、冷阱溫度、板層溫度、凍干箱真空度、各閥門開閉情況等,2008-8-20,40,燈檢工序,燈檢合格品的抽查每班至少一次

17、不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查 不合格品是否按規(guī)定及時標識、處理 清場檢查 狀態(tài)標識 物料平衡情況,2008-8-20,41,包材準備工序,物料平衡：標簽、小盒、中盒、大箱、待包品 物料領用車間執(zhí)行雙人復核的情況 復核內容：品名、入庫編號、檢驗編號、狀態(tài)標識、數量、包材版本號 QA復核品名、入庫編號、檢驗編號、狀態(tài)標識、包材版本號 標簽、小盒、中盒、大箱批號、生產日期、有效期首印前車間執(zhí)行雙人復核的情況及QA首印復核 清場確認,2008-8-20,42,包裝打碼,物料平衡 清場管理 待包品交接情況,2008-8-20,43,三、人員控制,新上崗人員是重點 操作再確認： 關注每一位在

18、崗人員其行為與SOP的符合性 記錄填寫 必要時向車間管理人員提出建議,2008-8-20,44,四、清場確認,現場QA工作的重點之一 四清：清潔、清物料、清文件（清記錄）、清狀態(tài) 重點工序：配灌、軋蓋、燈檢、包材準備、包裝、打碼 周期結束之大清潔及換品種清潔,2008-8-20,45,五、現場物料控制,現場物料：原輔料、內包材、印刷性包材、稀配液、待燈檢品、待包裝品、成品 品名、批號、數量、狀態(tài)標識 關注各工序對特殊物料的處理：不合格品、尾數、取樣 工序與工序之間的交接情況應經常抽查,2008-8-20,46,六、狀態(tài)標識,文件、記錄標識：有效版本控制 設備狀態(tài)標識：完好運行待修停用 各種容器標識：已清潔待清潔有效期限 生產區(qū)域狀態(tài)標識：已清潔待清潔相關生產區(qū)域使用情況 生產狀態(tài)標識：生產品名批號生產開始時間 公用系統(tǒng)各生產區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內介質名稱及流向