1、對(duì)發(fā)熱性嗜中性白血球減少癥的經(jīng)驗(yàn)治療的理解,Javier Bez-Villaseor MD Medical Director, Antiinfectives WHHM, Merck & Co,嗜中性粒細(xì)胞,嗜中性粒細(xì)胞是對(duì)抗細(xì)菌和真菌感染的主要防線，在感染進(jìn)程中也起著關(guān)鍵作用。 適當(dāng)數(shù)量和功能的嗜中性粒細(xì)胞對(duì)于保持我們的身體健康，預(yù)防細(xì)菌和真菌疾病是必要的 其數(shù)量或功能的任何變化都會(huì)轉(zhuǎn)化成對(duì)免疫反應(yīng)的損傷 很多研究都論述了當(dāng)嗜中性粒細(xì)胞 計(jì)數(shù)下降和再次升高后病人的反應(yīng)。,什么是 嗜中性白血球減少癥？,特別地，嗜中性白血球減少癥定義為絕對(duì)嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù) (ANC, /mm3)低于500，其中，

2、ANC定義為： ANC = 總 WBC計(jì)數(shù) x (% of 嗜中性白細(xì)胞 + %帶) 嗜中性白血球減少癥是一種經(jīng)常發(fā)生在極低WBC患者身上的疾病， 其原因?yàn)椋?基礎(chǔ)血液學(xué)惡性腫瘤 ( 比如說(shuō)，白血球過(guò)多癥) 其他血液病癥 最近高劑量化療 最近的骨髓移植,煙曲霉,外觀：尖銳分枝，具隔膜的菌絲,曲霉感染的風(fēng)險(xiǎn)因素,嗜中性白血球減少癥 淋巴瘤/白血球過(guò)多癥 (特別是為了緩解進(jìn)行高劑量化療的時(shí)候) 骨髓或?qū)嶓w器官移植 ，同種異體自體同源 高劑量的皮質(zhì)類固醇 (通常和GVHD相關(guān)) 燒傷 慢性肉眼腫疾病,曲霉感染的風(fēng)險(xiǎn)因素,曲霉在環(huán)境中廣泛分布，存在于空氣、土壤、植物、水和腐爛的植被中。 家庭中的來(lái)源包

3、括通風(fēng)孔、潮濕的地窖、土壤、塵土和食物。 在醫(yī)院中的來(lái)源包括施工工程現(xiàn)場(chǎng)。 曲霉菌孢子是靠空氣傳播的，可以通過(guò)如下途徑進(jìn)入缺乏免疫力的人體： 肺 副鼻竇 創(chuàng)傷的皮膚，IV插導(dǎo)管部位，3度燒傷,侵襲性曲霉病,局部感染(肺，竇),播散 (靠血液傳播),吸入的曲霉,終末器官感染 (腦、竇、 血管內(nèi)),口咽和食管念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素,嗜中性白血球減少癥 皮質(zhì)激素 新生兒 糖尿病 HIV/AIDS (OPC的CD4 300, 200 食管) 廣譜抗菌素，導(dǎo)致口咽部微生物菌叢的變化 粘膜炎，繼發(fā)于化療 唾液腺機(jī)能障礙 (口干燥癥),念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素,嗜中性白血球減少癥 ICU 環(huán)境，特別是術(shù)后單元 皮

4、質(zhì)激素 靜脈高營(yíng)養(yǎng) (IV 插導(dǎo)管部位)， IVDU 燒傷/重度皮膚病癥 新生兒 糖尿病 廣譜抗菌素 導(dǎo)致口服/胃腸局部感染的任何風(fēng)險(xiǎn)因素,念珠菌 感染,假菌絲出現(xiàn)的酵母,念珠菌病,局部感染c定植 (皮膚、胃腸、陰道),播散 (靠血液傳播),終末器官感染(肺、肝脾臟、眼睛、心臟、腎臟、腦),念珠菌血流分離菌中的物種分布 (Sentry Program, 1997),物種 美國(guó) 加拿大 南美 所有 (203) (61) (42) (306) 白色念珠菌 56.2 52.5 40.5 53.3 光滑念珠菌 18.7 11.5 2.4 15.0 近光滑念珠菌 8.9 22.9 38.1 15.7 熱

5、帶念珠菌 6.9 8.2 11.9 7.8 克魯斯念珠菌 2.5 1.6 - 2.0 吉利蒙念珠菌 0.5 - 2.4 0.7 念珠菌物種 6.4 3.3 4.7 5.8,嗜中性白血球減少癥 和感染的關(guān)系,每100天的感染,絕對(duì)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(mm3),數(shù)據(jù)摘自Baltimore Cancer Research Center, NCI, 1974-1977,感染通常是病人的ANC的直接結(jié)果,中性白細(xì)胞減少癥環(huán)境下的發(fā)熱，定義為單次溫度 38.5C，或者重復(fù)的溫度 38.0C。 在發(fā)熱和嗜中性白血球減少癥的環(huán)境下，通常難以獲得感染的診斷，因?yàn)椴∪送ǔ１憩F(xiàn)出最低程度的感染體征或癥狀， 因?yàn)樗麄內(nèi)鄙僮銐?/p>

6、的WBC來(lái)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。 仔細(xì)體檢和適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)物對(duì)診斷來(lái)說(shuō)通常是必要的輔助。,發(fā)熱性嗜中性白血球減少癥中感染的診斷,每天應(yīng)該進(jìn)行體檢1-3次，察看特定部位 血液培養(yǎng)物 (每個(gè)端口和周圍) 其他常規(guī)無(wú)菌部位的革蘭氏染色和培養(yǎng)物 (尿、導(dǎo)管尖頭、其他液體及時(shí)沒(méi)有化膿) 放射照相評(píng)價(jià)(CAT,竇，如果有癥狀的話),發(fā)熱性嗜中性白血球減少癥中感染的診斷,口腔/ 口咽，25% (粘膜炎，鵝口瘡) 下呼吸道，25% 皮膚和IV 導(dǎo)管/血液，15% 肛門周圍區(qū)域，10% (直腸周圍膿腫) 尿道， 5-10% 鼻腔和竇，5%,中性白細(xì)胞減少癥感染的部位,只有在30-40的發(fā)熱嗜中性白血球減少癥病例當(dāng)中， 發(fā)熱

7、的實(shí)際病因被確定為：,經(jīng)驗(yàn)治療的目的,在二十世紀(jì)六十年代后期，據(jù)確定，在凝血素惡性腫瘤嗜中性白血球減少癥患者中，革蘭氏陰性菌血癥有 90%的死亡率 1971年，Schimpff等提出一旦嗜中性白血球減少癥患者被懷疑發(fā)生感染，應(yīng)立即采取利用抗生素來(lái)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療( 比如說(shuō)出現(xiàn)發(fā)熱) 即使在經(jīng)驗(yàn)治療下，在發(fā)熱和嗜中性白血球減少癥患者當(dāng)中，抗菌治療的死亡率仍然有10。,Schimpff et al. New England Journal of Medicine (1971) 284:1061-5,發(fā)熱性嗜中性白血球減少癥中的感染過(guò)程,發(fā)熱性嗜中性白血球減少癥的天數(shù),1,3,2,6,5,4,7,革蘭氏

8、陰性細(xì)菌(大腸桿菌，克雷白氏桿菌屬， 假單孢菌屬) 革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌 (葡萄球菌 屬，-heme 鏈球菌) 厭氧菌 病毒 真菌 (念珠菌，曲霉),抗菌治療 (內(nèi)酰胺, 內(nèi)酰胺+ 氨基葡糖苷，喹喏酮),抗真菌治療,添加萬(wàn)古霉素,微生物,經(jīng)驗(yàn)處方,真菌感染為什么用經(jīng)驗(yàn)治療？,Pizzo 等報(bào)告：發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥患者中對(duì)一周的合理抗菌治療無(wú)反應(yīng)的人群中，高達(dá)33%的發(fā)生了全身真菌感染 深度念珠菌和曲霉感染的死亡率超過(guò)了35-80 1982年，Pizzo等在使用兩性霉素B之后發(fā)表了幾項(xiàng)研究， 深度真菌感染的發(fā)生率下降，50% 的患者退熱。,Pizzo et al. Amer Jour of Med

9、 (1982) 72:101-111,對(duì)于真菌感染，什么時(shí)候在經(jīng)驗(yàn)治療中加入抗真菌藥物？,持續(xù)的發(fā)燒 1 周 持續(xù)嗜中性白血球減少癥患者，在1周或更晚之后，發(fā)燒復(fù)發(fā) 嗜中性白血球減少癥恢復(fù)的時(shí)候，持續(xù)或復(fù)發(fā)的發(fā)燒 (可疑的肝脾念珠菌病) 竇壓痛和面部腫脹 鼻腔潰瘍傷口，有黑色焦痂 (曲霉，毛霉) 雖然使用了廣譜抗菌素，肺浸潤(rùn)，或在胸部照相時(shí)顯示新的灶性傷口,Walsh et al. CID (1994) 18:793-8,等待一周再進(jìn)行抗真菌治療是不是時(shí)間太長(zhǎng)了？,1989年，EORTC報(bào)告了抗真菌治療的早期治療的利益 (在抗菌素治療不成功4天之后，就是在96小時(shí)之后)，特別的 深度的嗜中性白

10、血球減少癥 (100 mm3) 每當(dāng)沒(méi)有給服抗真菌口服預(yù)防的時(shí)候 臨床證據(jù)的病例，可能代表真菌感染病灶 高?；颊?同種異體的 BMT，等等) 抗真菌治療的早期治療，在大量的癌癥/移植中心成為標(biāo)準(zhǔn)。,EORTC Group. Am Jour Med. (1989) 86:668-72,當(dāng)前經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的目標(biāo),經(jīng)驗(yàn)抗真菌治療的應(yīng)用具有雙重效應(yīng)： 抑制伴隨著廣譜抗生素使用的真菌過(guò)度生長(zhǎng)，和 播散前臨床癥狀不明顯的局部霉菌疾病的早期治療,黃金標(biāo)準(zhǔn)：兩性霉素B 每天劑量 0.6 mg/kg/day 對(duì)于疑似的曲霉或毛霉感染的病例，逐步增加到1.5 mg/kg/day 用藥，直到嗜中性白血球減少癥緩解

11、，或者，如果真菌感染是確定的， 或高度可疑的，直到給予完成的療程 (傳統(tǒng)上是2-3克) 在嗜中性白血球減少癥過(guò)程中，對(duì)于確診的侵入性真菌感染患者， 在任何將來(lái)的緩解誘導(dǎo)嗜中性白血球減少癥階段，應(yīng)該經(jīng)驗(yàn)性的給予兩性霉素B，以防止復(fù)發(fā)。,抗真菌藥物的選擇,Pizzo et al. New England Journal Med (1993) 328:1323-32,IDSA 指導(dǎo)原則， 2002年,中性白細(xì)胞減少癥患者中發(fā)燒的細(xì)菌學(xué)原因,革蘭氏陽(yáng)性球菌和桿菌 葡萄球菌屬， 凝固酶陽(yáng)性(金黃色葡萄球菌) 凝固酶陰性 (表皮葡萄球菌，y otros) 鏈球菌屬， 肺炎鏈球菌 化膿性鏈球菌 草綠色鏈球菌

12、組 糞/屎鏈球菌， 棒狀桿菌屬 桿菌屬 單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌 粘滑口腔球菌 rhammesus乳酸桿菌 明串珠菌屬 革蘭氏陰性球菌和桿菌 大腸桿菌 克雷白氏桿菌屬 銅綠假單孢菌 腸道細(xì)菌屬 變形菌屬 沙門氏菌屬 流感嗜血桿菌 不動(dòng)桿菌屬 嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌 檸檬酸細(xì)菌屬 黃桿菌屬 紫色桿菌 假單孢菌屬(diferentes a 銅綠假單孢菌) 軍團(tuán)桿菌屬,奈瑟菌屬 莫拉菌屬 埃肯菌屬 金氏桿菌屬 加德納菌屬 志賀菌屬. 歐文菌屬 粘質(zhì)沙雷菌 哈夫尼菌屬 棲稻黃單胞菌 氧化木糖無(wú)色桿菌 愛(ài)德華氏菌屬 普羅威登斯菌屬 摩根氏菌屬 小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌 嗜二氧化碳噬細(xì)胞菌屬 木糖氧化產(chǎn)堿菌 副溶血

13、性弧菌 腦膜膿毒性金黃桿菌 洋蔥伯克霍爾德菌 具核梭桿菌 口腔纖毛菌 甲基桿菌菌屬 厭氧球菌和桿菌 擬桿菌屬 梭狀芽胞桿菌 梭形桿菌屬 丙酸菌屬 消化球菌 韋榮球菌屬 消化鏈球菌屬,2002年 患有中性白細(xì)胞減少癥的癌癥患者的抗菌藥使用的指導(dǎo)原則, Hughes WT et al, CID 2002:43,定義,發(fā)燒： 單次的測(cè)量 38.3 C (100.9 F) 或 溫度 38C (100.4 F) ， 1小時(shí) 嗜中性白血球減少癥： 絕對(duì)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù) (ANC) 500 中性白細(xì)胞/mm3 或 1,000 細(xì)胞的計(jì)數(shù)，可以預(yù)測(cè)的下降到 500,2002年 患有中性白細(xì)胞減少癥的癌癥患者的抗

14、菌藥使用的指導(dǎo)原則, Hughes WT et al, CID 2002:43,初始治療,2002年 患有中性白細(xì)胞減少癥的癌癥患者的抗菌藥使用的指導(dǎo)原則, Hughes WT et al, CID 2002:43,無(wú)發(fā)熱患者的管理,2002年 患有中性白細(xì)胞減少癥的癌癥患者的抗菌藥使用的指導(dǎo)原則, Hughes WT et al, CID 2002:43,發(fā)熱患者的管理,*,* Amphotericin B. No evidence supporting use of caspofungin at this time,2002年 患有中性白細(xì)胞減少癥的癌癥患者的抗菌藥使用的指導(dǎo)原則, Hug

15、hes WT et al, CID 2002:43,治療的持續(xù)時(shí)間,2002年 患有中性白細(xì)胞減少癥的癌癥患者的抗菌藥使用的指導(dǎo)原則, Hughes WT et al, CID 2002:43,中性白細(xì)胞減少癥的患者的真菌感染,念珠菌感染一般是重復(fù)感染 真菌病原體為感染的主要原因上不常見(jiàn)的。 CANCIDAS 使用在2002年指導(dǎo)原則中沒(méi)有推薦， 因?yàn)楫?dāng)時(shí)它的適應(yīng)證是難治性或不耐受的曲霉病，所有，陳述為“現(xiàn)在（2002年）沒(méi)有卡泊芬凈使用的證據(jù)”,2002年 患有中性白細(xì)胞減少癥的癌癥患者的抗菌藥使用的指導(dǎo)原則, Hughes WT et al, CID 2002:43,持續(xù)中性白細(xì)胞減少癥的

16、患者中的經(jīng)驗(yàn)治療,當(dāng)前的治療將沒(méi)有明確感染的患者置于大量藥物相關(guān)的不良體驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)之下 在經(jīng)驗(yàn)治療的環(huán)境下，毒性有限的其他抗真菌藥物的作用需要探索 對(duì)于念珠菌 感染，吡咯類缺乏抗真菌活性 特別的，氟康唑缺乏s曲霉活性 科賽斯,最佳的經(jīng)驗(yàn)抗真菌治療選擇是什么？,兩性霉素 B 對(duì)AmBisome (liposomal Amp B): 787名患有發(fā)燒和嗜中性白血球減少癥，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)抗菌治療至少5天的患者進(jìn)行的隨機(jī)化、雙盲研究，來(lái)對(duì)比Ampho B (0.6mg/kg/day) 和 AmBisome (3.0mg/kg/day) 復(fù)合5點(diǎn)終點(diǎn)察看的是發(fā)燒緩解，突破真菌感染，治愈的基線真菌感染，7天治療后

17、的存活， 研究藥物沒(méi)有因?yàn)槎拘?不良事件而停止 療效：y: Ampho B AmBisome 總體成功 170 (49.4%) 172 (50.1%) 突破感染 27 (7.8%) 11 (3.2%) p=0.009,Walsh et al. New England Journal Med (1999) 340:10,兩性霉素 B 對(duì) AmBisome (liposomal Amp B): 安全性： Ampho B AmBisome 發(fā)燒 150 (43.6%) 58 (16.9%) 寒戰(zhàn)/僵直 253 (73.5%) 129 (37.6%) 惡心 89 (25.2%) 90 (26.2%)

18、嘔吐 81 (23.5%) 52 (15.2%) 肌酐升高 2 倍的基線值 116(33.7%) 64 (18.7%) 3倍的基線值 57 (16.6%) 28 (8.2%) 低鉀血 40 (11.6%) 23 (6.7%) 低鎂血癥 89 (25.2%) 69(20.1%) 肝毒性 70 (20.3%) 61(17.8%),最佳的經(jīng)驗(yàn)抗真菌治療選擇是什么？,Walsh et al. New England Journal Med (1999) 340:10,試驗(yàn)方案 026,研究特性,研究總共入組1,111名患者，并接受研究治療 總共116個(gè)研究地點(diǎn)，分布在27個(gè)國(guó)家 32個(gè)地點(diǎn)在美國(guó) 61個(gè)地點(diǎn)在14個(gè)歐洲國(guó)家 10 個(gè)中心在拉丁美洲國(guó)家 6個(gè)中心的加拿大 7個(gè)中心在澳大利亞，臺(tái)灣，新西蘭和南非 每個(gè)中心入組大約 5 到 30名患者 研究持續(xù)時(shí)間：31個(gè)月(2000年1月到2002年8月),療效評(píng)價(jià),治愈試驗(yàn)：滿足5部分復(fù)合終點(diǎn)所要求的有利的總體反應(yīng),治療后存活7天