1、1,慢性乙肝的規(guī)范化抗病毒治療,賈繼東 謝青,侯金林 王貴強,2,主要指南對慢性乙肝治療的推薦意見,恩替卡韋 (ETV) 替諾福韋酯(TDF) 聚乙二醇化干擾素 (PEG IFN),3,為什么要抗病毒治療 治療目標,4,抗病毒治療目標,最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化， 延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌(HCC)及其它并發(fā)癥的發(fā)生， 從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。 對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求慢性乙型肝炎(CHB)的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)病毒學應(yīng)答、乙肝表面抗原消失、并伴有ALT 復常和肝臟組織學的改善,5,誰需要治療 抗病毒治療適應(yīng)證,6,慢性H

2、BV感染的治療的時機,Lok ASF. N Engl J Med 2002 Yim HJ, et al. Hepatology, 2006,7,抗病毒治療的適應(yīng)證,抗病毒治療適應(yīng)證,2倍正常上限,copies：拷貝 IU：國際單位 TBIL：總膽紅素,2倍正常上限,10倍正常上限,8,ALT持續(xù)正常（每3個月一次），年齡30歲，伴有肝硬化或肝細胞癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。,明顯肝臟炎癥（2 級以上） 或纖維化(2 級以上)（A1）。,抗病毒治療的適應(yīng)證,持續(xù)HBV DNA陽性、達不到治療標準的患者,抗病毒治療,存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論AL

3、T和HBeAg 情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。,ALT持續(xù)處于12倍正常上限，特別是30 歲者，建議行肝活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)。,抗病毒治療適應(yīng)證特殊考慮,9,用什么藥物治療 抗病毒治療的選擇,10,病毒學應(yīng)答,關(guān)鍵臨床研究及基于臨床實踐研究均證實了核苷 (酸)類似物(NA)及干擾素(IFN)的抗病毒效果,11,目前抗乙肝藥物種類,核苷（酸）類似物 恩替卡韋 (Entecavir, ETV) 替諾福韋酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF） 替比夫定（Telbivudine，LdT） 阿德福韋酯 (Adefovir d

4、ipivoxil, ADV) 拉米夫定（Lamivudine, LAM） 干擾素類 常規(guī)干擾素 聚乙二醇化干擾素,12,各種藥物治療一年后的HBV DNA（e抗原陽性的慢性乙型肝炎）,現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總: 非頭對頭比較 應(yīng)用不同的DNA檢測方法 HBV DNA 不可測標準為 300-400 拷貝/ml,25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV2,LdT3,LVD2,ADV5,10%,PEG IFN-alpha,PEG IFN alpha-2b6,1. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 2.Chang TT, et al. N

5、EJM 2006, 3. Lai CL, et al. Hepatol. 2005. 4. Lau GKK, et al. NEJM 2005. 5. Marcellin P, et al. NEJM 2003. 6. Janssen HLA, et al. Lancet. 2005.,TDF1,74%,恩替卡韋2,替諾福韋酯1,替比夫定3,拉米夫定2,聚乙二醇化 干擾素 -2a4,阿德福韋酯5,聚乙二醇化 干擾素 -2b6,HBV DNA 不可測(%),13,患者 (%),12%,18%,21%,27%,0,5,10,15,20,25,30,35,22%,29%,21%,1.Janssen

6、HLA, et al. Lancet. 2005. 2. Lau GKK, et al. NEJM 2005. 3. Lai CL, et al. Hepatol. 2005. 4. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 5.Chang TT, et al. NEJM 2006. 6 Marcellin P, et al. NEJM 2003.,各種藥物治療一年后的e抗原血清轉(zhuǎn)換率 （e抗原陽性的慢性乙型肝炎）,現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總: 非頭對頭比較 應(yīng)用不同的DNA檢測方法 HBV DNA 不可測標準為 300-400 拷貝/ml,聚乙二醇化 干擾素 -2b1,聚乙二醇化

7、 干擾素 -2a2,替比夫定3,替諾福韋酯4,恩替卡韋5,拉米夫定5,阿德福韋酯6,14,目前抗病毒藥物特點比較,核苷（酸）類似物 口服給藥 抑制病毒作用強 不良反應(yīng)少而輕微 可用于肝功能失代償者 療程相對不固定 HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低 療效不夠持久 長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異 停藥后可出現(xiàn)病情惡化, 干擾素 療程相對固定 HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高 療效相對持久 無耐藥變異問題 需要注射給藥 不良反應(yīng)較明顯 不適于肝功能失代償者。,15,29,70,18,67,0,11,49,0.5,38,0.2,0,24,0,20,40,60,80,患者 (%),17,3,1.2,?,4,0,1.2,1.2

8、,0,adapted from EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2012,第一代,第二代,第三代,非頭對頭研究,0,0,各個核苷（酸）類似物長期治療耐藥發(fā)生率比較,拉米夫定,阿德福韋酯,替比夫定,恩替卡韋,替諾福韋酯,16,干擾素治療禁忌證,17,干擾素不良反應(yīng)及處理,18,干擾素-抗病毒療效的預測因素,治療前的預測因素 e抗原陽性的慢性乙型肝炎： HBV DNA2x108 IU/mL 高 ALT 水平 基因型為A或B型 基線低乙肝表面抗原水平 肝組織炎癥壞死G2以上 e抗原陰性的慢性乙型肝炎： 尚無有效的預測因素,治療過程中的預測因素 e抗原陽性的慢性乙型肝炎：

9、 治療24周乙肝表面抗原和 HBV DNA 的定量水平 e抗原陰性的慢性乙型肝炎： 治療24周乙肝表面抗原和 HBV DNA的定量水平,19,組織學應(yīng)答,長期NA治療改善肝臟組織學,20,Dienstag JL, et al. HEPATOLOGY 2009.,慢乙肝患者抗病毒治療1年組織學終點的比較,陽性,陰性,治療48-52周,治療72周,HAI改善2分以上 %,阿德福韋酯,聚乙二醇化 干擾素,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韋,替諾福韋酯,阿德福韋酯,聚乙二醇化 干擾素,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韋,替諾福韋酯,21,恩替卡韋長期治療CHB獲得組織學改善（中位時間：5.6年,n=57）,Cha

10、ng TT, et al. HEPATOLOGY,2010.,Knodell 炎癥壞死評分,Ishak纖維化評分,病 例 數(shù),病 例 數(shù),基線,48周,長期,基線,48周,長期,22,替諾福韋酯治療5年的組織學結(jié)果第5年，348/641(54%) 名患者進行組織學檢查,Knodell 炎癥評分,Ishak纖維化評分,Maraellin P, et al. Lancet 2012.,基線,1年,5年,基線,1年,5年,患者%,患者%,23,臨床終點,抗病毒治療改善CHB肝硬化患者的臨床結(jié)局,24,Hosaka T, et al. Hepatology 2013.,恩替卡韋治療5年肝細胞癌的發(fā)生率

11、,25,Wong GL, et al. Hepatology,2013, 58:1537-47.,抗乙肝病毒治療可降低代償期肝硬化的病死率,control,肝臟相關(guān)的累積死亡率,肝硬化患者肝臟相關(guān)的累積死亡率,肝硬化患者所有原因的累積死亡率,隨訪時間（月）,隨訪時間（月）,26,抗病毒治療推薦意見HBeAg陽性慢性乙型肝炎,推薦意見 5： 對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或聚乙二醇化干擾素（A1）。 對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定者, 如果治療24周后HBVDNA 300拷貝/ml，改用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯治療。 對于已經(jīng)開始服用阿德福韋酯的患者，如果治療24周后HBVDN

12、A較基線下降2 log10國際單位/ml，改用恩替卡韋或替諾福韋酯（A1）。,27,抗病毒治療推薦意見HBeAg陰性慢性乙型肝炎,推薦意見 8：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或聚乙二醇化干擾素（A1）。 對于已經(jīng)開始服用拉米夫定或替比夫定的患者，如 果治療24周后病毒定量300拷貝/ml，改用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯治療。 對于已經(jīng)開始服用阿德福韋酯的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降2 log10 國際單位/ml，改用恩替卡韋或替諾福韋酯治療（A1）。,28,抗病毒治療推薦意見代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化,推薦意見11： 對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋或替諾福韋酯（A1

13、）。 干擾素有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用（A1）,29,耐藥如何處理？,30,核苷（酸）類似物耐藥的預防和處理,嚴格評估患者是否需要抗病毒治療：對于肝臟病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg 陽性的免疫耐受期), 特別30歲，不宜開始抗病毒治療 核苷（酸）類似物的選擇：初治時優(yōu)先推薦恩替卡韋或替諾福韋酯 治療中定期檢測HBV DNA以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學突破 一旦發(fā)生病毒學突破，應(yīng)進行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療。,31,交叉耐藥類型,A181V/T,M250V,L180M,T184G/S,S20

14、2I,N236T,M204V/I,LVD*,ADV/ TDF,ETV,LdT,I169T,Locarnini S. Hepatol Int 2008.,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韋,阿德福韋酯/ 替諾福韋酯,32,耐藥挽救治療推薦,33,何時停藥？ 療程,34,HBeAg下降,HBV DNA 抑制,HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換,HBsAg消失,表面抗體陽性,治愈 ? !,理想終點,治療終點,滿意終點,基本終點,EASL. J Hepatol 2012,肝硬化 肝癌 生存 生活質(zhì)量,組織學改善,35,三大治療終點,基本的終點,理想的終點,滿意的終點,36,抗病毒治療推薦意見HBeAg陽性慢性乙型肝炎,

15、推薦意見 6：核苷(酸)類藥物總療程至少 4 年， 在達到 HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復常、HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少 3 年（每隔 6 個月復查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)（B1）,推薦意見 7：干擾素-和 聚乙二醇干擾素-：推薦療程為 1 年， 若經(jīng)過 24 周治療HBsAg仍20,000 國際單位/ml，建議停止治療 （B1）,37,抗病毒治療推薦意見HBeAg陰性慢性乙型肝炎,推薦意見 9：核苷(酸)類藥物：建議治療達到HBsAg 消失且HBV DNA檢測不到， 再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少 3 次復查，每次間隔 6 個月）仍保持不變時，

16、可考慮停藥 （B1）,推薦意見 10：干擾素-和聚乙二醇干擾素-的推薦療程 1 年。 若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降2 Log，建議停用干擾素-, 改用核苷(酸)類藥物治療（B1）,38,指南推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級,特殊人群慢性乙肝患者管理,抗病毒治療無應(yīng)答及應(yīng)答不佳,經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素-或聚乙二醇干擾素-治療無應(yīng)答的患者，可選用核苷（酸）類藥物再治療。 在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的核苷（酸）類藥物治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 臨床肝膽病雜志 2015

17、: 1941-60,40,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療,所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查乙肝表面抗原、乙肝核心抗體和HBV DNA 在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋。 乙肝表面抗原陰性、乙肝核心抗體陽性患者，若使用B細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 臨床肝膽病雜志 2015: 1941-60,41,何謂乙肝再活動?,已知非活動性乙肝表面抗原攜帶者或“治愈”患者重新出現(xiàn)活動性肝小葉炎癥 特征性癥狀 HBV DNA突然再現(xiàn)或增加 常伴隨肝病活動，嚴重程度可能足

18、以造成肝衰竭及死亡 可以自然發(fā)生，也可與源于免疫抑制,Lok AS, et al. Hepatology. 2009:661-662. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008:1315-1341. Hoofnagle JH. Hepatology. 2009:S156-S165.,42,化療有關(guān)的乙肝再活動,可以發(fā)生于化療過程中或化療結(jié)束后 如無HBV預防性治療，85%乙肝表面抗原陽性非何杰金淋巴瘤患者將發(fā)生乙肝再活動 30% - 50% 含激素化療患者死因與乙肝有關(guān) 合適預防性抗病毒治療明顯降低化療相關(guān)性乙肝再活動風險,Loomb

19、a R, et al. Ann Intern Med. 2008:519-528. Evens A, et al. Ann Oncol. 2011:1170-1180.,43,14,慢性乙肝再活動的危險疾病,骨髓移植 器官移植 白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 實體瘤HIV 自身免疫性疾病 炎癥性腸病,風險降低,Alvarez-Surez B, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2010:542-552. Lau GK. Bone Marrow Transplant. 1997:795-799. Roche B. Liver Int. 2011(Suppl 1):104-110. H

20、wang JP, et al. AASLD 2011. Abstract 172.,44,Roche B, Samuel D. Liver Int. 2011(S1):104-110.,HBsAg+,檢查HBV DNA,開始治療: 拉米夫定、替比夫定： HBV DNA 2000 IU/mL,隨訪 ALT, HBV DNA,化療停止后繼續(xù)治療6-12 月,HBsAg-抗-HBc+抗-HBs-,抗-HBs+,HBV DNA+,開始 抗病毒治療,乙肝疫苗,抗-HBs-,不必 抗病毒治療,檢查 HBV DNA,HBV DNA-,完成乙肝疫苗 接種程序,HBsAg-抗-HBc+抗-HBs+,檢查ALT,

21、ALT正常: 不必處理,ALT升高,HBV DNA+,HBV DNA-,開始 抗病毒治療,評估非乙肝病因肝功能異常,HBsAg-抗-HBc-抗-HBs-,乙肝疫苗,接受化療、免疫抑制治療的HBV患者處理,45,單純乙肝核心抗體陽性者,乙肝再活動風險 肝硬化患者考慮預防性治療 有下列情況考慮預防性治療 利妥昔單抗（Rituximab） 骨髓移植或干細胞移植,Manzano-Alonso ML, et al. World J Gastroenterol. 2011:1531-1537.,46,HBsAg-利妥昔單抗（美羅華）致HBV再激活,彌漫大B淋巴瘤 HBsAg-、HBcAb+ 用 CHOP

22、或 CHOP-R方案,HBsAg 血清學逆轉(zhuǎn),HBV相關(guān)死亡,Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009:605-611.,利妥昔單抗與抗-HBc+患者發(fā)生HBV再激活及不良預后密切相關(guān),40,30,20,10,0,24,0,0,5,Anti-HBc +, HBsAg- 患者 (%),CHOP (n = 25) CHOP-R (n = 21),47,單中心研究 抗HBc+ 使用利妥昔單抗 (n=62) 基線HBV DNA(10IU/ml) 既往無治療 無慢性肝病史 24.2%患者9個月內(nèi)HBV再激活 其中86.7% 發(fā)生在6個月內(nèi),基線HBsAb滴度與HBV再激活相關(guān),S

23、eto WK, et al. AASLD 2013. Abstract 34.,HBV 再激活,無HBV再激活,患者 (%),乙肝表面抗體與利妥昔單抗治療HBV再激活,使用利妥昔單抗發(fā)生HBV再激活與抗HBs滴度密切相關(guān),48,HBV再激活預防性治療藥物及療程,拉米夫定或替比夫定： 預期療程1年內(nèi)且基線血清HBV DNA不可測 替諾福韋或恩替卡韋：預期療程較長者 基線HBV DNA 2000國際單位/ml患者化療或免疫抑制停藥后需持續(xù)用藥至正常免疫人群治療終點,Lok AS, et al. Hepatology. 2009:661-662.,49,HBV合并HIV感染者：若CD4+T淋巴細胞5

24、00/微升時，無論CHB處于何種階段，均應(yīng)開始針對艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有替諾福韋加拉米夫定（A1）。 HBsAg陽性或HBV DNA陽性的肝功能衰竭患者：應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇恩替卡韋或替諾福韋（A1）。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 臨床肝膽病雜志 2015:941-60,50,其他特殊人群,肝移植患者： HBV DNA不可測的HBV再感染低風險患者，可在移植前予恩替卡韋或替諾福韋治療，術(shù)后無需使用乙肝免疫球蛋白 （B1） 移植肝HBV再感染高風險患者，移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量乙肝免疫球蛋白，其中選擇恩替卡韋或替諾福韋聯(lián)合低劑

25、量乙肝免疫球蛋白能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復發(fā)（A1）,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 臨床肝膽病雜志 2015: 1941-60,51,肝細胞癌(HCC)患者 HBV DNA陽性的肝細胞癌(HCC)患者：應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，并優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋治療（A1）。,慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 臨床肝膽病雜志 2015: 1941-60,52,術(shù)前恩替卡韋治療顯著改善HBV相關(guān)HCC患者肝功能,Jin YJ, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:1380-1388.,韓國研究，231例恩替卡韋治療的核苷初

26、治CHB患者，其中71例在接受恩替卡韋治療時為HCC患者 恩替卡韋治療1年后，肝硬化及HCC患者的平均基線MELD評分從7.2分降至5.6分（P 0.001）,53,核苷酸類似物治療降低HBV相關(guān)HCC術(shù)后復發(fā)率,Wong JSW, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011:11041112.,抗病毒,不治療,Meta分析涉及551例HBV相關(guān)HCC接受根治術(shù)的患者，其中抗病毒治療組204例，未治療347例 結(jié)果顯示：抗病毒治療組HCC復發(fā)率低于未治療組（55% vs 58%，P=0.04），復發(fā)風險降低41%,41%,54,核苷酸類似物治療降低HBV相關(guān)HCC術(shù)后肝臟相關(guān)死亡率,Wong JSW, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011:11041112.,Meta分析：551例HBV相關(guān)HCC患者接受根治術(shù)，其中抗病毒