1、北大醫(yī)院醫(yī)2000級（七年制）臨床醫(yī)學(xué)科研方法選修課臨床科研課題的產(chǎn)生和深入,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科 丁潔,?臨床科研課題的產(chǎn)生和深入?,讀了一點兒書的體會 自身實踐了一點兒的體會 參與科研管理工作，實踐了一點兒的體會,主要參考書目,蘇均平：臨床科研概論 賁長恩：醫(yī)學(xué)科研基本思路方法與科研程序 梁萬年：臨床醫(yī)學(xué)研究方法 詹思延：循證醫(yī)學(xué)和循證保健 等,一點兒個人實踐,Viking Childrens Fund, Minnesota, USA. Studies of 3 (IV) collagen in Goodpasture syndrome and Alport familial nephri

2、tis. 6/30/1992-7/1/1993, Principal investigator ( 課題負(fù)責(zé)人） Viking Childrens Fund, Minnesota, USA. Studies of molecular intereaction in type IV collagen chains. 6/30/1993-7/1/1994, Principal investigator (課題負(fù)責(zé)人） 衛(wèi)生部留學(xué)回國人員科學(xué)研究啟動基金：中國Alport綜合征家系COL4A5基因缺陷的研究. 1994-1995，課題負(fù)責(zé)人 國家教委留學(xué)回國人員科研資助費：正常及Alport綜合征患

3、者皮膚中IV型膠原蛋白質(zhì)及mRNA表達(dá)的研究. 1995.11997.12， 課題負(fù)責(zé)人,一點兒個人實踐,國家自然科學(xué)基金(39770780)：漢族Alport綜合征COL4A5基因突變及其表型相關(guān)性的研究. 1998.12000.12，課題負(fù)責(zé)人 國家自然科學(xué)基金（39970775）：Alport綜合征基因突變對IV型膠原結(jié)構(gòu)及功能的影響. 2000.12002.12，課題負(fù)責(zé)人 國家自然科學(xué)基金（301709920）：裂孔隔膜及足突細(xì)胞骨架分子在蛋白尿產(chǎn)生中的作用. 2002.12004.12，課題負(fù)責(zé)人 國家自然科學(xué)基金(30371495)：Alport綜合征異常5（IV）鏈蛋白的結(jié)構(gòu)特

4、征及功能分析. 2004.12006.12，課題負(fù)責(zé)人,一點兒個人實踐,北京大學(xué)人類疾病基因研究中心科研基金資助項目（2000-A-13）：激素抵抗型腎病綜合征與糖皮質(zhì)激素受體基因多態(tài)性的關(guān)系. 2001.62002.12，課題負(fù)責(zé)人 北京市自然科學(xué)基金（7032029）：糖皮質(zhì)激素受體基因SNPs與激素耐藥型腎病關(guān)系探討. 2003.12005.12，課題負(fù)責(zé)人 首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金（2002-1028）：泌尿系畸形膀胱輸尿管返流患兒的管理及規(guī)范化診斷治療. 2003.12005.12，課題負(fù)責(zé)人,北京大學(xué)第一醫(yī)院科研課題,年度申報數(shù)中標(biāo)數(shù)中標(biāo)率獲經(jīng)費 20041565535.21610.7 2

5、0031544529.2 1180 2002183 5638 1217.66 200114449341431.1 20001043477.7457.4 1999742027238.3 19981183428.8237.2 199767142094.5,支解題目:臨床科研課題的產(chǎn)生和深入,臨床 臨床醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)的重要組成部分 臨床科研 醫(yī)學(xué)科研的重要分支 課題 研究的問題，核心，關(guān)鍵 課題產(chǎn)生 形成問題，升華、提煉問題 課題深入 分析，提高,臨床科研,醫(yī)學(xué)科研：防止健康向疾病轉(zhuǎn)化 促進(jìn)疾病向健康轉(zhuǎn)化 掌握、認(rèn)識規(guī)律 防治疾病為目的 臨床科研：“以臨床存在的疑難疾病為研究對象，以防病治病和提高臨床診

6、治水平，促進(jìn)疾病向健康轉(zhuǎn)化為目的而進(jìn)行的一切研究和探索活動”（蘇均平）,臨床科研定義,研究對象：人，疾病 研究目的：診斷，治療，預(yù)后，病因 研究定位：應(yīng)用研究，應(yīng)用基礎(chǔ)研究 來自于臨床，具有科學(xué)價值，有科學(xué)的實施方案,臨床科研的重要性,臨床、教學(xué)、科研并重 相互促進(jìn)，共同發(fā)展 工作卓有成效、特色明顯、知名度高、經(jīng)濟(jì)效益好：臨床科研好 培養(yǎng)人才、形成特色優(yōu)勢、創(chuàng)新、出成果論文、學(xué)科地位臨床學(xué)科發(fā)展,支解題目:臨床科研課題的產(chǎn)生和深入,臨床 臨床醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)的重要組成部分 臨床科研 醫(yī)學(xué)科研的重要分支 課題 研究的問題，核心，關(guān)鍵 課題產(chǎn)生 形成問題，升華、提煉問題 課題深入 分析，提高,科研過程8

7、步驟,形成研究問題課題 構(gòu)思研究設(shè)計 構(gòu)建收集數(shù)據(jù)的方法 選擇樣本 撰寫研究計劃（標(biāo)書） 收集數(shù)據(jù) 分析數(shù)據(jù) 撰寫研究報告,課題,是為解決一個科學(xué)技術(shù)問題提出的設(shè)想和依據(jù) 知識產(chǎn)生的最基本起點 基本單元 要有具體目標(biāo)、設(shè)計、實施方案和措施,不同層次的課題,重大課題：宏觀 具有重大研究意義，包含內(nèi)容多，覆蓋面大，解決重大問題（863， 973，等） 如：慢性乙型肝炎抗病毒治療規(guī)范化研究 VEGF基因藥物治療梗塞性心血管病的研發(fā)與應(yīng)用 一般/面上課題：微觀 探索某個（種）具體的理論、方法或技術(shù)問題 如：應(yīng)用單核苷酸多態(tài)性研究典型兒童失神癲癇的基因,不同特點的課題,基礎(chǔ)研究課題：認(rèn)識自然現(xiàn)象，探索自

8、然規(guī)律，創(chuàng)造新知識；更注重學(xué)術(shù)意義 例：髓質(zhì)型胸腺細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)育程序特點及分子機(jī)理的研究 應(yīng)用基礎(chǔ)研究課題：掌握應(yīng)用性規(guī)律，闡明應(yīng)用原理；在一定的科學(xué)、技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)產(chǎn)生影響 例：HLA-DRB1特異性寡肽對T細(xì)胞激活及膠原性關(guān)節(jié)炎的抑制作用 實驗發(fā)展/“純粹應(yīng)用”研究：新材料、新產(chǎn)品、新流程、新方法的定型；增加、擴(kuò)大應(yīng)用 例：神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷,不同特點研究課題舉例,基礎(chǔ)研究：血卟啉和光對體外細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng) IV型膠原5基因結(jié)構(gòu)的研究 應(yīng)用研究：卟啉光敏治療腫瘤的機(jī)制研究 Alport綜合征COL4A5基因突變及其表型相關(guān)性的研究 實驗發(fā)展：激光血卟啉診治惡性腫瘤脈沖激光光源的開發(fā)和研

9、制 IV型膠原鏈單抗診斷Alport綜合征診斷藥盒的研發(fā),課題應(yīng)涵蓋的內(nèi)容,研究目標(biāo)/目的 解決問題的方法、設(shè)計、依據(jù) 達(dá)到目標(biāo)的方案或技術(shù)路線 完成目標(biāo)所具備的條件 三要素：研究什么 怎樣研究 效應(yīng)結(jié)果,三要素：研究什么，怎樣研究，效應(yīng)結(jié)果,應(yīng)用單核苷酸多態(tài)性研究典型兒童失神癲癇的基因 血清IgA1分子結(jié)構(gòu)異常在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的作用研究 裂孔隔膜及足突細(xì)胞骨架分子在蛋白尿產(chǎn)生中的作用,研究課題研究工作,強(qiáng)調(diào)探索，創(chuàng)新 要提出假說 要有邊界、有期限 最好一個科研課題解決一個問題： 病因、病理、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防，等 假說要集中，方法要明確： 結(jié)果可信，回答的問題才會深刻,課

10、題的作用和意義,醫(yī)學(xué)科研活動的最基本要素 人才建設(shè)的載體 學(xué)科建設(shè)的落腳點 科研成果誕生的種子 科學(xué)技術(shù)與社會協(xié)調(diào)發(fā)展的橋梁 實施基金制的載體 一切科研活動的基礎(chǔ),課題形成/提出研究問題（科研課題的產(chǎn)生）,提出一個問題往往比解決一個問題更重要，因為解決問題也許僅僅是一個數(shù)學(xué)上或?qū)嶒炆系募寄芏?。而提出新的問題、新的可能性，以新的角度去看舊的問題，卻需要創(chuàng)造性的想像力，并且標(biāo)志著科學(xué)的真正進(jìn)步。 愛因斯坦,課題形成/提出研究問題（科研課題的產(chǎn)生）,最終：得到關(guān)于某個問題的答案 關(guān)鍵：問一個好問題 學(xué)會怎樣來問個問題,課題形成/提出研究問題（科研課題的產(chǎn)生）,臨床工作中時刻面臨各種各樣的問題： 不

11、同臨床表現(xiàn) 不同藥物反應(yīng) 如何確診 鑒別診斷 預(yù)后估計 病理生理過程 病因 發(fā)病機(jī)制 等等,臨床科研課題臨床問題,臨床科研課題來自于臨床問題 始于問題 再收集信息， 分析信息， 最后回答提出的問題 形成理解上的突破，醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展 “會提問題”，問題科學(xué)化,臨床科研課題臨床問題,臨床工作：預(yù)防心血管病口服阿斯匹林 臨床問題：潰瘍出血 阿斯匹林+質(zhì)子泵（洛賽克）：依從性差 美國心臟基金會：氯吡格雷（抗凝劑）一線用藥 防心臟病，對胃安全（健康人群） 也有胃腸道出血的病人出現(xiàn)（？） 怎樣問問題？,臨床科研課題臨床問題,問一個好問題？ 是個問題敏感性 個體差異？ 沒有治愈的潰瘍復(fù)發(fā)？ 氯吡格雷引起出血

12、？ 氯吡格雷引起治愈的潰瘍復(fù)發(fā)出血？ 氯吡格雷與阿斯匹林一樣，引起潰瘍出血？,臨床科研課題臨床問題,Clinical Trial，臨床試驗 隨機(jī)，對照，盲法 應(yīng)用阿司匹林潰瘍出血治愈者 比較：氯吡格雷+安慰劑與阿斯匹林+洛賽克 一年 終點：再發(fā)潰瘍出血 結(jié)果：氯吡格雷+安慰劑再出血:8.6% 阿斯匹林+洛賽克:0.7% NEJM Volume 352:238-244, 2005,臨床科研課題臨床問題,SARS為什么流行？X 呼吸道，空氣，淘大花園？ 腎病為什么會出現(xiàn)蛋白尿？ 蛋白尿怎么發(fā)生的？ 正常的濾過屏障？ 組織結(jié)構(gòu)？分子結(jié)構(gòu)？,北大醫(yī)院醫(yī)2000級（七年制）臨床醫(yī)學(xué)科研方法選修課臨床科研

13、課題的產(chǎn)生和深入,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科 丁潔,臨床科研課題的產(chǎn)生,臨床積累 了解疾病 掌握疾病相關(guān)知識 實踐經(jīng)驗 熱愛醫(yī)學(xué) 新奇感，求知欲 例：腎病激素耐藥發(fā)生機(jī)制？受體？受體基因多態(tài)性？,臨床科研課題的產(chǎn)生,臨床積累 臨床實踐活動中需要解決的問題 重大問題 關(guān)鍵問題 急需解決的問題 具有共性和普遍性的問題,臨床科研課題的產(chǎn)生,廣泛而深厚知識面 廣泛閱讀 國內(nèi)外文獻(xiàn) 專業(yè)內(nèi) 相關(guān)專業(yè) 大學(xué)科 綜述，述評，原始論著，最新報道 強(qiáng)調(diào)理解（如：Southern， Northern， Western）,臨床科研課題的產(chǎn)生,廣泛閱讀 明確當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)研究中需要解決的問題 熱點問題 前沿問題 長久問題 會

14、閱讀 多渠道獲取知識,臨床科研課題的產(chǎn)生,深入思考 聯(lián)想 升華、提煉問題 工作中發(fā)現(xiàn)新的問題,臨床科研課題的產(chǎn)生,將問題“科學(xué)化” 創(chuàng)新性 注意以往研究經(jīng)驗 剖析以往研究結(jié)果,臨床科研課題的產(chǎn)生,例如： 腎病綜合征，大量患兒腎病綜合征激素 治療的研究 剖析：治療問題耐藥，復(fù)發(fā) 部分人群 藥物基因組學(xué)（SNPs） 糖皮質(zhì)激素受體基因SNP 問題/假設(shè)：激素耐藥會因糖皮質(zhì)激素受體基因SNPs嗎？ 課題：糖皮質(zhì)激素受體基因SNPs與腎病激素耐藥的關(guān)系探討,臨床科研課題的產(chǎn)生9個原則（蘇均平：臨床科研概論）,需求牽引原則 目的性原則 創(chuàng)新性原則 先進(jìn)性原則 科學(xué)性原則,可行性原則 突出重點原則 效能性

15、原則 因人而異原則,臨床科研課題的產(chǎn)生需求牽引原則,國家經(jīng)濟(jì)建設(shè) 社會需求 實際情況和條件 本學(xué)科、本專業(yè)發(fā)展 例：SARS，AIDS，西部，腎病，,臨床科研課題的產(chǎn)生目的性原則,與臨床相關(guān) 目的明確 大小適中 重點突出,臨床科研課題的產(chǎn)生創(chuàng)新性原則,不是重復(fù) 新穎性：提出全新的理論、學(xué)說；發(fā)現(xiàn)新規(guī)律、新技術(shù)；完善/豐富未被公認(rèn)的理論、學(xué)說、技術(shù)、規(guī)律 創(chuàng)造性：首創(chuàng)；改進(jìn)、補(bǔ)充 根本性創(chuàng)新突破性（發(fā)現(xiàn)新基因） 增量性創(chuàng)新改進(jìn)性（確定國人突變）,臨床科研課題的產(chǎn)生先進(jìn)性原則,創(chuàng)新先進(jìn) 先進(jìn)性表示創(chuàng)新的程度 創(chuàng)新：對科學(xué)而言，整個世界范圍 先進(jìn)：對技術(shù)而言，一定地區(qū)/范圍 先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)： 學(xué)術(shù)水平：論

16、文國際/國內(nèi)領(lǐng)先 技術(shù)水平：國際/國內(nèi)領(lǐng)先，國內(nèi)先進(jìn) 別人沒做先進(jìn) 例：追趕時髦，凋亡問題？,臨床科研課題的產(chǎn)生科學(xué)性原則,立題依據(jù)：前人/個人經(jīng)驗理論基礎(chǔ) 符合客觀規(guī)律 課題本身：方法、技術(shù)路線，等 例：aging？T細(xì)胞老化？,臨床科研課題的產(chǎn)生可行性原則,設(shè)計方案 技術(shù)路線 客觀條件：人員，儀器設(shè)備，試劑，經(jīng)費，等 例：SARS-P3實驗室，動物試驗. 假病毒,臨床科研課題的產(chǎn)生突出重點原則,有所為，有所不為 持續(xù)發(fā)展 例：冠心病發(fā)病機(jī)理的研究,臨床科研課題的產(chǎn)生效能性原則,投入（人力、物力、財力）：預(yù)期成果（科學(xué)意義、學(xué)術(shù)水平、社會效益、經(jīng)濟(jì)效益、使用價值等） 例：北京市成年女性平均身

17、高？ 問題的提出？So what？,臨床科研課題的產(chǎn)生因人而異原則,個性色彩 個人興趣 個人愛好 個人特長 個人天賦 個人背景 例：腎小管酸中毒？ 知識背景，學(xué)科背景？,臨床科研課題的產(chǎn)生基本方法（蘇均平，等）,同步選擇法 階段分析選擇法 交叉點選擇法 移植選擇法,機(jī)遇線索捕捉 經(jīng)驗轉(zhuǎn)移選擇法 適應(yīng)需要選擇法,臨床科研課題產(chǎn)生的基本方法同步選擇法,科學(xué)技術(shù)總的發(fā)展趨勢 科學(xué)技術(shù)發(fā)展主流 注意帶頭學(xué)科、新興學(xué)科、前沿課題 如：人類基因組計劃，蛋白質(zhì)組學(xué)，干細(xì)胞，等 再學(xué)習(xí)，不斷學(xué)習(xí)，會學(xué)習(xí) 尤其知識/學(xué)科分類、結(jié)構(gòu),臨床科研課題產(chǎn)生的基本方法階段分析選擇法,科學(xué)發(fā)展及知識增長規(guī)律 誕生階段：抓苗

18、頭 以技術(shù)為先導(dǎo)：電鏡，PCR 以理論為先導(dǎo)：人類基因組計劃 發(fā)展階段；實驗研究為主，探索規(guī)律 成熟階段：由實驗轉(zhuǎn)向理論，驗證理論 相對飽和階段：重在應(yīng)用研究 例：單基因遺傳病,臨床科研課題產(chǎn)生的基本方法交叉點選擇法,學(xué)科與學(xué)科之間的空隙，“跨學(xué)科” 例：單分子技術(shù) 受體結(jié)合后分子行為？ 例：成像技術(shù)內(nèi)窺鏡造影？ 例：DNA芯片,臨床科研課題產(chǎn)生的基本方法移植選擇法,將一門或幾門學(xué)科的研究 經(jīng)驗、方法、理論、思想等引入一門學(xué)科 例：探討腫瘤增殖，P53作用 增殖、硬化性疾病？ 免疫抑制劑的應(yīng)用及機(jī)制,臨床科研課題產(chǎn)生的基本方法機(jī)遇線索捕捉法,偶然發(fā)現(xiàn) 特異現(xiàn)象 突發(fā)奇想 觀察力 例：尿RBC形態(tài)區(qū)分血尿來源，變形機(jī)制？ AGN不一致，利尿劑，腎小管“逆流倍增”,臨床科研課題產(chǎn)生的基本方法經(jīng)驗轉(zhuǎn)移選擇法,把思考、解決某一問題的經(jīng)驗用于思考解決另一問題 如：Alport綜合征基底膜IV型膠原表達(dá) 家族性腎病綜合征？