1、第三十四期 藥品不良反應(yīng)信息通報 （2010年11月）溫州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(2010年12月6日 11:00) 國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站編者按：藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。藥品不良反應(yīng)信息通報面向社會公開發(fā)布，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極的作用。藥品不良反應(yīng)信息通報國外信息版主要介紹有關(guān)國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的安全性。發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務(wù)工作者，全

2、面了解和掌握最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息，降低或避免嚴重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。本期通報的品種為辛伐他汀。由于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險，國外藥品管理部門近期發(fā)布了相關(guān)警示信息?？紤]到此風(fēng)險在我國臨床應(yīng)用中也同樣存在，且辛伐他汀的其他嚴重藥品不良反應(yīng)也不容忽視，為使廣大醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾了解該藥品的安全性問題，指導(dǎo)臨床合理用藥，特以“國外信息版”形式對該品種的風(fēng)險進行通報。 警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險 辛伐他汀是一種降脂類藥物，適用于高脂血癥、冠心病合并高膽固醇血癥患者及患有雜合子家

3、族性高膽固醇血癥的兒童患者。近期，國外藥品管理當(dāng)局發(fā)布了有關(guān)使用辛伐他汀引起嚴重肌損害的安全性信息，考慮到此風(fēng)險在我國臨床使用中也同樣存在，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心特發(fā)布此信息通報。一、國外發(fā)布的藥品安全性信息（一）美國警告辛伐他汀的嚴重肌損害風(fēng)險近期，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布通告稱，與使用低劑量的辛伐他汀及其他“他汀類”藥品相比，使用最高批準劑量80mg的辛伐他汀發(fā)生肌肉損害的風(fēng)險升高。肌肉損害（也稱肌?。┦撬兴☆愃幤返囊阎涣挤磻?yīng)，患者常有肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀的劑量越高，發(fā)生肌病的風(fēng)險越大。當(dāng)辛伐他?。ㄓ绕涫歉邉┝浚┡c某些藥物合并使用時肌病風(fēng)險也

4、可能升高。最嚴重的肌病稱為橫紋肌溶解癥，此疾病患者除肌肉損害外，還可能出現(xiàn)嚴重腎損害，甚至發(fā)展成為腎衰竭并導(dǎo)致死亡。肌病及橫紋肌溶解癥已列入了辛伐他汀和其他“他汀類”藥品的說明書中。此通告的發(fā)布是基于FDA正在評估的臨床數(shù)據(jù)-“降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。SEARCH試驗評估了6031名服用80mg辛伐他汀患者與6033名服用20mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步結(jié)果顯示，與20mg辛伐他汀組相比，80mg辛伐他汀組出現(xiàn)肌病的患者更多（52例0.9% vs. 1例0.02%）。FDA對原始數(shù)據(jù)的進一步分析顯示，80mg辛伐他汀組患者中有11例（0.02%）發(fā)生了

5、橫紋肌溶解癥，而20mg組未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥病例。FDA將在完成評估后更新此風(fēng)險信息。（二）辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險除高劑量辛伐他汀的安全風(fēng)險信息，此前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）曾發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹?fù)方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮合用時有導(dǎo)致罕見的橫紋肌溶解的風(fēng)險，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險的發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超過20mg時這種風(fēng)險將增加。辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時出現(xiàn)新的風(fēng)險橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項警告，F(xiàn)DA仍持續(xù)收到患者

6、合用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ〉娜談┝砍^20mg時）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報告。無論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險更大。當(dāng)較高劑量的辛伐他汀與胺碘酮合用時，發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險就會增加。雖然不清楚確切的機理，但與胺碘酮抑制細胞色素P450 3A4酶有關(guān)，正是該酶促進辛伐他汀的代謝。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。（三）辛伐他汀與其他藥品相互作用增加肌病發(fā)生風(fēng)險近期，F(xiàn)DA批準對辛伐他汀的說明書進行修訂，警告華裔患者不要聯(lián)合使用80mg的辛伐他汀與調(diào)脂

7、劑量的煙酸產(chǎn)品，并對聯(lián)合使用40mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸產(chǎn)品也應(yīng)慎重。因為正在進行的“心臟保護研究2”（HPS2）的中期結(jié)果顯示，華裔患者聯(lián)合使用40mg辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸產(chǎn)品（1g/天），肌病的發(fā)生率（0.43%）比非華裔患者肌病的發(fā)生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病風(fēng)險，F(xiàn)DA還要求生產(chǎn)企業(yè)修改辛伐他汀說明書，強調(diào)如果患者正在服用地爾硫卓，醫(yī)生應(yīng)避免為患者處方日劑量超過40mg的辛伐他汀。辛伐他汀的劑量限制包括：辛伐他汀不能與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮聯(lián)合使用；與吉非貝齊、環(huán)孢素、達那唑聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過10

8、mg；與胺碘酮、維拉帕米聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過20mg；與地爾硫卓聯(lián)合使用，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過40mg。盡管辛伐他汀的說明書中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告， 2010年FDA的一項對處方藥品使用數(shù)據(jù)的回顧分析發(fā)現(xiàn)，那些正使用可增加橫紋肌溶解風(fēng)險藥品的患者仍會被處方高劑量的辛伐他汀。二、辛伐他汀國內(nèi)不良反應(yīng)監(jiān)測情況2009年1月1日至2010年5月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到有關(guān)辛伐他汀藥品不良反應(yīng)/事件病例報告1447例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計1868例次。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：消化系統(tǒng)：如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、肝功能異常等；皮膚及附件損害：如皮疹、瘙癢、

9、 斑丘疹、脫發(fā)等；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害：頭痛、頭暈、眩暈、失眠、視覺異常、嗜睡等；肌肉骨骼系統(tǒng)：如肌肉疼痛、橫紋肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、關(guān)節(jié)痛等；全身性損害：如無力、過敏樣反應(yīng)、發(fā)熱等；血液系統(tǒng)：白細胞減少、血小板減少。1447份報告有關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)和代謝損害情況中，肌痛報告101例次，其次是橫紋肌溶解24例次，關(guān)節(jié)痛22例次。2004年1月1日至2010年5月31日期間，國家中心數(shù)據(jù)庫共收到“辛伐他汀”與“胺碘酮”合并使用的病例共5例，其中2例不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸激酶升高或橫紋肌溶解， 3例不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝功能異常。三、建議辛伐他汀是治療高膽固醇血癥的有效藥品，但其可能帶來的嚴重的不良反應(yīng)

10、不容忽視。建議醫(yī)師詳細了解辛伐他汀的禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項、相互作用等安全性信息，在處方辛伐他汀前詳細詢問患者的既往病史和聯(lián)合用藥情況，認真與患者交流辛伐他汀的治療效益和風(fēng)險。對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。醫(yī)務(wù)人員在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當(dāng)日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。建議患者一旦出現(xiàn)肌肉疼痛、壓痛、虛弱、尿色異

11、常以及無法解釋的虛弱等癥狀，應(yīng)咨詢醫(yī)療專業(yè)人員。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)進一步完善產(chǎn)品說明書和標簽中的風(fēng)險提示信息，并將這些信息有效地傳遞給醫(yī)務(wù)人員和患者。加強不良反應(yīng)監(jiān)測工作，采取有效的風(fēng)險管理措施以最大限度減不良反應(yīng)的發(fā)生。第三十五期 藥品不良反應(yīng)信息通報 （2011年1月）溫州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(2011年4月8日 17:29) 國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站發(fā)布 編者按： 藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。藥品不良反應(yīng)信息通報（以下簡稱通報）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。 本期通報品種為喹諾

12、酮類藥品。喹諾酮類藥品是臨床使用廣泛的抗感染藥，因其抗菌譜廣、療效顯著、使用方便等原因，在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。然而，隨著此類藥品的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)及不合理使用帶來的危害也日益突出，給患者的身體健康和生命安全帶來隱患。為使廣大醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾了解該類藥品的安全性問題，指導(dǎo)臨床合理用藥，特以專刊形式對該類藥品的不良反應(yīng)進行通報。 關(guān)注喹諾酮類藥品的不良反應(yīng) 喹諾酮類藥品為人工合成的抗菌藥，是抗感染藥家族中的重要成員。喹諾酮類藥品品種繁多，目前臨床廣泛使用的為氟喹諾酮類，如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。此類藥品因抗菌譜廣、療效顯著、使用方便等特點，在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要

13、作用。 然而，隨著喹諾酮類藥品的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)及不合理用藥造成的危害也日益突出，給患者的身體健康和生命安全帶來隱患。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(以下簡稱“國家中心”)2009年的統(tǒng)計結(jié)果，喹諾酮類藥品嚴重病例報告數(shù)量位列各類抗感染藥的第三位，僅次于頭孢菌素類和青霉素類，占所有抗感染藥嚴重病例報告的14.1%。 根據(jù)對喹諾酮類藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測情況，2006年和2009年國家中心分別通報了加替沙星和左氧氟沙星的嚴重不良反應(yīng)，2009年11月至今又對氧氟沙星等13個喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)進行了系統(tǒng)評價。為保障公眾用藥安全，促進喹諾酮類藥品的合理使用，現(xiàn)對這13個喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)情況進

14、行通報。 一、品種的基本情況 氟喹諾酮類藥品抗菌譜廣，尤其對需氧的革蘭氏陰性菌有較強的殺滅作用，對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌也有較好的抗菌活性，某些品種對結(jié)核分枝桿菌、支原體、依原體及厭氧菌也有作用。適用于敏感病原體所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道感染以及關(guān)節(jié)、軟組織感染等。給藥途徑主要為口服和靜脈注射，也有局部外用制劑。該類藥品由于在未成年動物中可引起關(guān)節(jié)病，在兒童中引起關(guān)節(jié)痛及腫脹，因此不用于未成年患者及妊娠、哺乳期婦女。 我國上市的喹諾酮類按原料藥名稱計有20余種，制劑百余種。本期通報的13個藥品為氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星

15、、妥舒沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要為口服劑型，其他藥品包括口服劑型和注射劑型，一些還包括局部外用制劑。二、病例報告的總體情況 自2004年至2009年10月，國家中心共收到上述13個喹諾酮類藥品的病例報告8萬余份，其中嚴重病例報告3500余份，占總報告數(shù)的3.6%。總病例數(shù)排名前五位的依次為：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星；嚴重病例數(shù)排名前五位的依次為：氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氟羅沙星。病例報告數(shù)量及排名除與藥品本身的不良反應(yīng)性質(zhì)相關(guān)外，主要受到藥品銷售量、使用量以及報告單位報告意識等因素的影響。三、

16、嚴重病例的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn) 喹諾酮類藥品因有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用，因此不良反應(yīng)/事件也表現(xiàn)出許多共同之處。嚴重病例的不良反應(yīng)表現(xiàn)按累及的器官-系統(tǒng)分類，以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)/事件也相對較多。 1、全身性損害 全身性損害為喹諾酮類藥品報告最多的不良反應(yīng)，13個藥品中的10個藥品其全身性損害構(gòu)成比居于首位（占25-65%）。在嚴重病例中，全身性損害主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)和過敏性休克，占全身性損害的70%以上，其他包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、乏力、水腫等。其中，過敏性休克主要為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，多數(shù)經(jīng)治療或搶救后治

17、愈，也有少數(shù)患者死亡。不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。 2、神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害 喹諾酮類藥品可通過血腦屏障，因此該類藥品的神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害較為突出，其不良反應(yīng)構(gòu)成比多數(shù)居于第二、三位（8-24%）。嚴重病例中，神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、震顫、抽搐、椎體外系外反應(yīng)、幻覺等，嚴重者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作、精神分裂樣反應(yīng)、意識障礙等。在不同喹諾酮類藥品中，蘆氟沙星和氧氟沙星的神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應(yīng)構(gòu)成比相對較高。喹諾酮類因神經(jīng)系統(tǒng)損害導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報告較少。 3、皮膚及其附件損害 皮膚及其附件損害也是喹諾酮類藥品主要的不良反應(yīng)。

18、較為嚴重的皮膚損害包括：剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、光敏性皮炎等。不同喹諾酮類藥品的皮膚及其附件損害構(gòu)成比存在差異，其中以司帕沙星最為突出。在司帕沙星的嚴重病例中，皮膚及其附件損害的構(gòu)成比高達50%以上，主要表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、剝脫性皮炎、皮疹、瘙癢等；其他喹諾酮類的構(gòu)成比在7%至23%之間。因皮膚及其附件損害導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報告數(shù)量也較少。 4、泌尿系統(tǒng)損害 泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腎功能損害，包括尿頻、少尿、結(jié)晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴重者出現(xiàn)腎功能衰竭。其中，環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。

19、喹諾酮類藥物在尿液中溶解度降低可結(jié)晶析出，引起結(jié)晶尿、血尿，嚴重者可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進水量應(yīng)在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時使用。 四、部分喹諾酮類藥品應(yīng)關(guān)注的安全性問題 對喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，一些藥品的某種不良反應(yīng)較其他藥品相對突出，在臨床使用過程中應(yīng)尤為關(guān)注。 1、司帕沙星的光敏反應(yīng) 在司帕沙星的嚴重病例中，皮膚及其附件損害的構(gòu)成比遠遠高于其他同類藥品，尤其是光敏反應(yīng)。司帕沙星的光敏反應(yīng)病例報告共114例，占總報告數(shù)的6.07%。光敏反應(yīng)患者主要表現(xiàn)為手、顏面及其他暴露于光下的

20、皮膚出現(xiàn)紅腫，伴瘙癢或灼熱感，嚴重者出現(xiàn)皮膚脫落。 光敏反應(yīng)是氟喹諾酮類藥品的類反應(yīng)，與氟喹諾酮類的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。因此，在使用氟喹諾酮類藥品尤其是司帕沙星時（包括使用后數(shù)日內(nèi)），應(yīng)避免接觸日光及紫外光，可使用防曬霜、穿戴遮光衣物預(yù)防。過敏體質(zhì)及高齡患者、肝腎功能不全患者應(yīng)慎用或降低用量。 2、莫西沙星的肝損害 在莫西沙星的嚴重病例中，肝膽系統(tǒng)損害的構(gòu)成比相對較高。莫西沙星肝損害病例共62例，占總報告數(shù)的2.0%，其中嚴重病例15例，占肝損害病例的24.2%。患者肝損害多出現(xiàn)在用藥一周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現(xiàn)在首次用藥后1-2天，主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。

21、在國外的藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報道。在我國，莫西沙星片劑和注射劑的說明書已經(jīng)更新，禁用于有嚴重肝損害的患者。因此，醫(yī)生在處方莫西沙星時要詳細詢問患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評估患者的肝功能狀況，權(quán)衡用藥利弊。 3、帕珠沙星的腎損害 在帕珠沙星的嚴重病例中，嚴重腎損害比例相對較高。帕珠沙星腎損害病例共24例，占總病例數(shù)的1.0%，表現(xiàn)為尿頻、血尿、蛋白尿、結(jié)晶尿、尿液渾濁、腎功能異常、少尿等，其中嚴重病例6例，均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭。在這些腎功能衰竭病例中，患者用藥時間為1-6天，不良反應(yīng)發(fā)生時間從數(shù)分鐘到數(shù)天不等，2例患者明確有腎臟疾病

22、（腎結(jié)石、糖尿病性腎?。?例明確為帕珠沙星結(jié)晶析出致急性腎功能損害。急性腎功能衰竭為帕珠沙星已知的不良反應(yīng)，醫(yī)生在為有腎臟疾病史的患者處方該藥品時應(yīng)格外慎重，權(quán)衡用藥利弊，如需用藥應(yīng)考慮調(diào)整藥物劑量。 4、其他 加替沙星引起血糖異常等不良反應(yīng)我中心已分別在第11期和第24期藥品不良反應(yīng)信息通報中進行了警示，該產(chǎn)品已禁用于糖尿病患者。此外，對產(chǎn)品的匯總分析中還發(fā)現(xiàn)，洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等喹諾酮類藥品也有引起血糖異常的報告，包括低血糖反應(yīng)和高血糖反應(yīng)。若患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體震顫、一過性暈厥等現(xiàn)象，應(yīng)考慮患者出現(xiàn)血糖紊亂的可能性。 左氧氟沙星引起的過敏性休

23、克、過敏樣反應(yīng)等不良反應(yīng)我中心已在第22期藥品不良反應(yīng)信息通報中進行了警示。該產(chǎn)品臨床用量大，藥品使用的絕對風(fēng)險升高。使用時應(yīng)注意觀察患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，注意合理用藥，減少或防止不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。 五、不合理用藥 對喹諾酮類藥品病例報告的分析發(fā)現(xiàn)，該類藥品的臨床不合理使用現(xiàn)象依然存在，主要包括：超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥、不合理的聯(lián)合用藥、輸液時滴速過快等。部分藥品的不合理用藥現(xiàn)象還較為嚴重，如莫西沙星超適應(yīng)癥用于泌尿系統(tǒng)感染、婦科疾病、膽道疾病等，比例達到30%以上。 按照衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號）要求，氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗

24、性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病的治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結(jié)果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物，并應(yīng)嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 六、建議 醫(yī)生應(yīng)按照藥品說明書的指導(dǎo)處方喹諾酮類藥品，嚴重掌握適應(yīng)癥，詳細了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項、不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用喹諾酮類藥品。對過敏體質(zhì)或者有藥物過敏史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的患者慎用該類藥物，對腎功能障礙患者、老年患者應(yīng)注意調(diào)整用藥劑量，未成年患者、妊娠及哺乳期婦女避免使用本類藥物。應(yīng)詳細詢問患者的既往病史

25、，將藥品風(fēng)險及使用該類藥品應(yīng)注意的問題（如多飲水、避免日曬）清楚地傳遞給患者，確保用藥安全。 喹諾酮類藥品的過敏性休克、過敏樣反應(yīng)病例報告較多，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)深入探索此類不良反應(yīng)的發(fā)生機制，從提高和完善質(zhì)量標準入手，尋找和去除致敏源，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。建議企業(yè)以有效的方式將喹諾酮類藥品的風(fēng)險告知醫(yī)務(wù)人員和患者，加大對藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測及合理用藥的宣傳力度。實施主動監(jiān)測，制定并實施有效的風(fēng)險管理計劃，最大程度地保障患者的用藥安全。第三十三期 藥品不良反應(yīng)信息通報（2010年10月）溫州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(2010年11月2日 15:19) 國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站編者按：藥品不良反應(yīng)信

26、息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。藥品不良反應(yīng)信息通報（以下簡稱通報）公開發(fā)布以來，為推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極的作用。本期通報的品種為羅格列酮。由于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品可能導(dǎo)致嚴重的心血管不良事件，國外藥品管理部門近期對該品種采取了嚴格的風(fēng)險控制措施。我國藥品監(jiān)管部門也在一直關(guān)注羅格列酮的安全性問題，并開展了評估工作。根據(jù)初步評價結(jié)果，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心特發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報，使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，降低其使用風(fēng)險，保障公眾用藥安全。警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)羅格列酮為2型糖尿病治

27、療藥。由于上市后研究暴露出其心血管疾病風(fēng)險，國內(nèi)外藥品管理機構(gòu)先后開展了對羅格列酮的安全性評估工作，并采取了相關(guān)監(jiān)管措施。為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者了解該藥品的使用風(fēng)險，權(quán)衡用藥利弊，指導(dǎo)臨床合理用藥，特對羅格列酮的不良反應(yīng)進行通報。一、產(chǎn)品的基本情況羅格列酮為噻唑烷二酮類藥物，通過增加胰島素敏感性而改善血糖控制，單獨或聯(lián)合其他降糖藥（二甲雙胍或磺酰尿類）治療非胰島素依賴型糖尿病，即2型糖尿病。羅格列酮于1999年在國外上市，并先后在100多個國家或地區(qū)銷售和使用。在我國，葛蘭素史克公司于2000年首先上市羅格列酮，商品名為“文迪雅”。目前國內(nèi)羅格列酮的生產(chǎn)企業(yè)達十余家，產(chǎn)品包括馬來酸羅格列酮、鹽

28、酸羅格列酮、酒石酸羅格列酮和羅格列酮鈉，均為口服制劑。除單方制劑外，馬來酸羅格列酮與二甲雙胍的復(fù)方制劑（商品名為“文達敏”）也可用于2型糖尿病的治療。二、國外對羅格列酮的安全性評估及監(jiān)管措施1、背景信息羅格列酮上市之初，該產(chǎn)品的心血管安全性就引起了藥品監(jiān)管部門的高度警惕。因其可導(dǎo)致液體潴留和充血性心力衰竭，歐盟將其作為二線治療藥使用，美國也多次修改產(chǎn)品說明書，將心衰風(fēng)險加入了黑框警告。2006年，葛蘭素史克公司向藥品監(jiān)管機構(gòu)提供了一項有關(guān)羅格列酮臨床試驗的薈萃分析研究，提示羅格列酮引起的心肌梗塞的風(fēng)險較對照組升高30%。2007年，美國俄亥俄州心血管內(nèi)科博士Steven E. Nissen等公

29、開發(fā)表的薈萃分析也印證了此風(fēng)險的存在。羅格列酮缺血性心血管風(fēng)險的暴露，促使各國監(jiān)管部門啟動了對該藥品的效益/風(fēng)險評估工作。在當(dāng)時可獲得的證據(jù)的基礎(chǔ)上，歐美藥監(jiān)部門傾向性認為羅格列酮可增加缺血性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，但其總體效益仍大于風(fēng)險。截至2009年，有關(guān)羅格列酮的一些新的臨床研究，包括以心血管事件為終點的研究RECORD試驗已經(jīng)完成。RECORD是一項隨機、多中心、開放性長期臨床試驗，目的是評價羅格列酮聯(lián)合其他降糖藥治療糖尿病的心血管結(jié)局。結(jié)果顯示，患者降糖治療中加用羅格列酮會增加心衰和某些部位骨折（主要見于女性）的風(fēng)險，但心血管死亡、心梗和卒中的風(fēng)險無明顯升高。今年6月，兩項有關(guān)羅格列酮

30、的新研究結(jié)果公布，包括Nissen博士更新的薈萃分析和FDA官員David J. Graham的觀察性研究。兩項研究的結(jié)果均顯示，羅格列酮可增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險（包括心梗、卒中、心衰、死亡等）。不同的研究方法得到的結(jié)果并不一致，藥品監(jiān)管機構(gòu)再次將羅格列酮的評估工作提上了議事日程。2、歐盟和美國的評估結(jié)論及監(jiān)管措施2010年7月和9月，美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理機構(gòu)（EMA）分別召開了專家咨詢會，評估羅格列酮的心血管安全性以及效益和風(fēng)險，并發(fā)布了相關(guān)監(jiān)管措施。美國FDA專家咨詢委員會在評估了所有可獲得的資料后，以20比12的投票結(jié)果，支持羅格列酮繼續(xù)上市，但部分專家建議對該藥

31、物采取限制使用的措施。9月23日，F(xiàn)DA發(fā)布信息稱，基于使用羅格列酮發(fā)生心血管事件（如心臟病發(fā)作和卒中）的風(fēng)險可能升高的數(shù)據(jù)，將嚴格限制羅格列酮的使用，僅用于那些其他降血糖藥物不能控制病情的2型糖尿病患者。目前正在使用羅格列酮并從中受益的患者仍可繼續(xù)用藥。此外，因FDA認為RECORD研究可能存在偏倚，該局責(zé)令召集一個獨立的專家組來重新評估該項研究，待評估結(jié)果出來后可能會采取其他措施。因倫理方面的原因，F(xiàn)DA還叫停了另一項旨在比較羅格列酮和吡格列酮安全性的臨床試驗（TIDE）。歐洲藥品管理局在結(jié)束了對羅格列酮的評估后也發(fā)布信息，稱目前已累積的數(shù)據(jù)支持羅格列酮可增加心血管風(fēng)險這一結(jié)論，在無法找到

32、其他方法來降低其風(fēng)險后，認為羅格列酮的效益不再大于其風(fēng)險，建議歐盟委員會暫停羅格列酮及其復(fù)方制劑的上市許可。羅格列酮將在接下來的幾周內(nèi)撤出歐盟市場。三、世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)截至2010年9月，在世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中共檢索到羅格列酮單方制劑病例報告20523例，不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)50417例次。其中以心血管系統(tǒng)損害最為多見，占不良反應(yīng)/事件總例次的27%，其他依次為全身性損害（18%）、代謝和營養(yǎng)障礙（10%）、消化系統(tǒng)損害（8%）、呼吸系統(tǒng)損害（6%）等。羅格列酮心血管系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為心肌梗塞，占該系統(tǒng)總例次的29.1%，其次為心力衰竭（23.6%）和心臟?。?1.0%）

33、。其中，提示為缺血性心血管疾病的（心梗、心肌缺血、心絞痛、冠脈?。┕灿?532例次，占心血管系統(tǒng)損害的40.5%。四、國內(nèi)羅格列酮的監(jiān)測及評估情況1、國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫情況2004年至2010年9月25日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共收到羅格列酮單方制劑報告497例，其中嚴重病例報告13例（2.6%）。不良反應(yīng)表現(xiàn)共計590例次，以水腫（27.1%）最為常見，其他不良反應(yīng)/事件包括消化系統(tǒng)損害（如腹瀉、惡心、肝功能異常）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（如頭痛、頭暈）、皮膚及其附件損害（如皮疹、瘙癢）、代謝和營養(yǎng)障礙（如低血糖、體重增加）等。嚴重病例表現(xiàn)為心功能衰竭（1例死亡）、重癥藥疹、肝功

34、能異常、胃腸道出血、黃斑水腫、低血糖反應(yīng)等。其中，心血管系統(tǒng)損害36例次，無明確的缺血性心血管系統(tǒng)損害病例?？赡艿脑蚴怯盟幦巳罕旧泶祟惣膊〉谋尘鞍l(fā)生率較高（糖尿病是缺血性心臟病的風(fēng)險因素之一），藥品與疾病的相關(guān)性難以判斷，通過自發(fā)報告系統(tǒng)較難收集。此外，還收到羅格列酮復(fù)方制劑（文達敏）病例報告6例，均為一般病例報告。2、專家咨詢會結(jié)果及建議基于已有的國際最新研究資料，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心于9月29日召開了羅格列酮專家咨詢會，評價羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性。與會專家肯定了羅格列酮治療效果，同時認為，依據(jù)國外對現(xiàn)有資料的薈萃分析和觀察性研究結(jié)果，羅格列酮的使用與缺血性心血管疾病的風(fēng)險升高相

35、關(guān)。此外羅格列酮可增加心衰和骨折不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。但因以心血管事件為終點的長期臨床試驗（RECORD）結(jié)果尚在評估中，且目前羅格列酮與缺血性心血管事件的因果關(guān)系尚無最終定論，在這種情況下，考慮到尚有其他降糖藥可替代羅格列酮，從保護患者的角度出發(fā)，支持在我國對羅格列酮采取嚴格的風(fēng)險管理措施，建議通過限制適應(yīng)癥、適用人群、增加警示信息等方式嚴格規(guī)范羅格列酮的臨床使用。五、建議綜合對羅格列酮國內(nèi)外最新研究數(shù)據(jù)的評估結(jié)果以及專家咨詢會提出的意見，在目前的情況下，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心建議：1、對于正在使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，醫(yī)生應(yīng)告知其可能存在的風(fēng)險，尤其是心血管疾病的風(fēng)險（如缺血性心血管

36、疾病、心衰等），并重新評估患者是否存在發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險，在權(quán)衡用藥利弊后，繼續(xù)用藥。2、有心衰病史的患者或心衰的高危人群、有心臟病病史尤其是缺血性心臟病的患者、患有骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病的患者以及存在嚴重血脂紊亂的患者，應(yīng)停止使用羅格列酮及其復(fù)方制劑，并考慮在控制血糖的情況下調(diào)整用藥方案。3、對于新的或65歲以上的糖尿病患者，醫(yī)生應(yīng)首先考慮羅格列酮以外的降糖藥物，對于其他降糖藥不能達到血糖控制目標且沒有上述危險因素的患者，才可以考慮為其處方羅格列酮及其復(fù)方制劑。4、目前正在使用羅格列酮及其復(fù)方制劑，且存在心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、嚴重血脂紊亂的患者，應(yīng)及時咨詢醫(yī)生的意見。5、藥品生

37、產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進一步完善產(chǎn)品說明書的風(fēng)險提示信息，并將這些信息有效地傳遞給醫(yī)務(wù)人員和患者。同時加強不良反應(yīng)監(jiān)測工作，采取有效的風(fēng)險管理措施最大限度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生。第三十二期 藥品不良反應(yīng)信息通報（2010年09月）溫州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(2010年9月20日 17:08) 關(guān)注中西藥復(fù)方制劑維C銀翹片的安全性問題編者按：藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。藥品不良反應(yīng)信息通報（以下簡稱通報）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。本期通報品種維C銀翹片，是含有化學(xué)成分維生素C、馬來酸氯苯那敏（又稱撲

38、爾敏）、對乙酰氨基酚3種化藥成分的中西藥復(fù)方制劑。維C銀翹片為非處方藥，患者可以自行購藥，其臨床使用廣泛，通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫分析顯示，該品種存在一定的安全性問題，雖其藥品不良反應(yīng)多為化學(xué)成分已知的不良反應(yīng)，但公眾甚至醫(yī)務(wù)工作者可能會忽視其含有的化學(xué)成分，由此可能帶來額外的安全風(fēng)險。為使醫(yī)務(wù)工作者、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解該品種以及該品種安全性問題，降低用藥風(fēng)險，特以?？问酵▓缶SC銀翹片安全性問題。本通報旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員及公眾在選擇用藥時進行充分的效益/風(fēng)險分析，告知患者可能存在的用藥風(fēng)險，對本品所含成份過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用；患者用藥出現(xiàn)不適，及時到醫(yī)院就

39、診；相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)加強產(chǎn)品上市后安全性研究及不良反應(yīng)的跟蹤監(jiān)測工作，采取有效措施，最大程度避免嚴重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，保障公眾的用藥安全。 關(guān)注中西藥復(fù)方制劑維C銀翹片的安全性問題 維C銀翹片是由金銀花、連翹、荊芥、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、薄荷油、蘆根、淡竹葉、甘草、維生素C、馬來酸氯苯那敏、對乙酰氨基酚13味藥制成的中西藥復(fù)方制劑，具有辛涼解表，清熱解毒的作用。用于流行性感冒引起的發(fā)熱頭痛、咳嗽、口干、咽喉疼痛。2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)維C銀翹片的病例報告數(shù)共計1885例，不良反應(yīng)/事件主要累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及

40、附屬器等。其中維C銀翹片嚴重病例報告共計48例，約占所有報告的2.55，無死亡報告。一、嚴重病例的臨床表現(xiàn)維C銀翹片嚴重病例的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：皮膚及附屬器損害占75，表現(xiàn)為全身發(fā)疹型皮疹伴瘙癢、嚴重蕁麻疹、重癥多形紅斑型藥疹、大皰性表皮松解癥；消化系統(tǒng)損害占12.50，表現(xiàn)為肝功能異常；全身性損害占10.1，表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、昏厥；泌尿系統(tǒng)損害占4.17，表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎；血液系統(tǒng)損害占4.16，表現(xiàn)為白細胞減少、溶血性貧血。典型病例1：患者，男性，42歲，因“咽痛1天”自購維C銀翹片，口服2小時后出現(xiàn)“皮膚瘙癢，呼吸困難，胸悶”，立即就診。查體：血壓90/40 mmHg，

41、脈搏104次/分，不齊，二聯(lián)律，全身皮膚紅斑疹，壓之退色，兩肺呼吸音清，心律不齊，未聞及雜音。立即給予地塞米松注射劑10毫克靜脈推注，異丙嗪注射劑25毫克肌注，5%葡萄糖250毫升+10%葡萄糖酸鈣注射劑20毫升靜脈滴注，1小時后，癥狀減輕，測血壓110/60 mmHg。典型病例2：患者，女性，33歲，因“發(fā)熱，咽喉痛”到藥店購買維C銀翹片，口服3次/日，每次3片，服藥3天后，體溫未降反而上升至39度以上，伴厭食、上腹部不適。前往醫(yī)院就診，實驗室檢查報告顯示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶364U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶265U/L，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶189U/L，堿性磷酸酶259U/L，總膽汁酸58.8mol/L，乳酸脫

42、氫酶407U/L，甲肝抗體、丙肝抗體、戊肝抗體均陰性?；颊?月前體檢肝功能正常，乙肝表面抗體陽性。停用所有藥品，給予垂盆草顆粒、肌苷口服液、維生素C治療，三個月后復(fù)查肝功能正常。二、超說明書用藥分析國家中心數(shù)據(jù)庫中維C銀翹片不良反應(yīng)/事件報告分析顯示，該產(chǎn)品存在超說明書使用現(xiàn)象，主要表現(xiàn)如下：1未按照說明書推薦的用法用量使用維C銀翹片說明書提示：用于成人時，每次2片，每日3次；國家中心接收的病例中約14的患者使用維C銀翹片每次34片，每日3次。典型病例3：患者，男性，38歲，因“感冒”到當(dāng)?shù)卦\所就診，予維C銀翹片口服3次/日，每次4片。3天后，患者全身泛發(fā)紅斑，自覺輕微瘙癢。前往醫(yī)院就診，查體

43、：T 36.8，P 88次/分，BP 152/82mmHg，神智清楚；四肢軀干泛發(fā)紅斑，部分融合，壓之褪色，米粒至蠶豆大小，皮溫不高。診斷：發(fā)疹型藥疹。給予甲基強的龍松20mg 靜脈滴注，開瑞坦10mg 口服等治療，患者好轉(zhuǎn)出院。2同時合并使用與本品成份相似的其他藥品維C銀翹片說明書提示：本品不能同時服用與本品成份相似的其他抗感冒藥。國家中心收到的維C銀翹片嚴重病例報告中有部分病例同時合并使用其他成分相似的抗感冒藥。典型病例4：患者，男性，8歲，因“發(fā)熱,咽痛”口服維C銀翹片和百服寧（通用名為對乙酰氨基酚）3天后,雙唇出現(xiàn)糜爛,伴疼痛,軀干,四肢出現(xiàn)散在紅斑伴瘙癢,體溫開始升高至39,前往醫(yī)院

44、就診。查體：面部、四肢、軀干散在0.3-1.0cm大小的水腫性暗紅色斑,圓形或橢圓形。予以甲基強的松龍、琥珀酸氫化可的松、強的松治療,10天后痊愈。3對本品所含成分過敏者用藥。維C銀翹片說明書中提示：對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。國家中心數(shù)據(jù)庫分析顯示，個別對本品所含某些成分過敏的患者，使用后出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。典型病例5：患者，男性，28歲，因“上感”自服維C銀翹片及板藍根沖劑，用藥后第二天發(fā)現(xiàn)雙手臂、雙側(cè)下肢、胸背部及陰囊部出現(xiàn)數(shù)個圓形紫紅色斑片，直徑3-6cm，無癢痛感，未就診。第三天部分紫紅色斑片中心出現(xiàn)水皰，水皰直徑最大約2cm，皰壁薄、易破，陰囊部出現(xiàn)糜爛，遂就診于急診科，診斷為

45、“多形紅斑型藥疹”，患者有青霉素、對乙酰氨基酚過敏史，為進一步診治收入院治療。入院后給予甲基強地松龍40mg靜脈滴注，氯雷他定10mg1天1次，黃連素液、硼酸液外用濕敷等治療，10天后病情明顯好轉(zhuǎn)，水皰結(jié)痂，糜爛面滲液減少，好轉(zhuǎn)出院。三、影響維C銀翹片安全性因素分析維C銀翹片是由13味藥制成的中西藥復(fù)方制劑，其所含成分對乙酰氨基酚（又稱“撲熱息痛”）的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、藥熱、肝腎功能損害以及嚴重過敏反應(yīng)等；其所含成分馬來酸氯苯那敏（又稱“撲爾敏”）的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)困倦、虛弱感、為嗜睡、口干、咽喉痛、心悸等。目前，國家中心數(shù)據(jù)庫維C銀翹片病例分析提示，該產(chǎn)品的安全性問題與其所含的

46、相關(guān)成分有一定關(guān)聯(lián)性。四、相關(guān)建議1建議醫(yī)生處方或藥店售藥時，提示維C銀翹片為中西藥復(fù)方制劑，本品含馬來酸氯苯那敏、對乙酰氨基酚、維生素C。對本品所含成份過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。服用本品期間不得飲酒或含有酒精的飲料；不得同時服用與本品成份相似的其他抗感冒藥；肝、腎功能受損者慎用；膀胱頸梗阻、甲狀腺功能亢進、青光眼、高血壓和前列腺肥大者慎用；孕婦及哺乳期婦女慎用；服藥期間不得駕駛機、車、船，不得從事高空作業(yè)、機械作業(yè)及操作精密儀器。2建議嚴格按說明書用藥，避免超劑量、長期連續(xù)用藥，用藥后應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、呼吸困難等早期過敏癥狀應(yīng)立即停藥并及時處理或立即就診；出現(xiàn)食欲不振、尿黃、

47、皮膚黃染等癥狀應(yīng)立即停藥，及時就診，并監(jiān)測肝功能。3建議生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)完善產(chǎn)品說明書和包裝、標簽，增加相關(guān)安全性信息，并加強上市后安全性研究，確保產(chǎn)品的安全性信息及時傳達給患者和醫(yī)生。警惕老年人使用別嘌醇的嚴重皮膚損害及其他用藥風(fēng)險浙江省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(2010年9月20日 17:06) 別嘌醇是臨床上用于治療痛風(fēng)的常用藥物。近期，我省別嘌醇安全問題較為突出，尤其是老年人口服別嘌醇后引起各種類型的皮疹及其他損害更應(yīng)值得關(guān)注。2008年1月1日至2010年9月17日，我省共收到別嘌醇相關(guān)不良反應(yīng)病例報告100例，其中嚴重病例55例（死亡2例），絕大部分表現(xiàn)為皮膚及其附件損害，包括剝脫性皮炎、大

48、皰性疹和多形性紅斑等，共占嚴重病例報告的92.7%。同時，國內(nèi)文獻有關(guān)別嘌醇的不良反應(yīng)的報道也比較突出。1999年至今，共見別嘌醇導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)61例，主要也是表現(xiàn)為剝脫性皮炎、大皰性疹和多形性紅斑等，其他嚴重表現(xiàn)還包括腎功能損傷、肝功能損傷、上消化出血、再生障礙性貧血和末梢神經(jīng)炎等。從數(shù)據(jù)庫報告及文獻檢索的結(jié)果來看，老年人服用別嘌醇后出現(xiàn)嚴重皮膚損害的比率明顯高于其他年齡段患者，在國家數(shù)據(jù)庫的55例嚴重病例中，60歲以上為32例（58.2%），且除了3例表現(xiàn)為肝功能損傷外，其余29例均為皮膚及其附件的嚴重損害。一、 嚴重皮膚損害病例的特點1、各年齡患者均可發(fā)病，但老年患者及過敏體質(zhì)患者更容

49、易發(fā)生。2、多發(fā)生于用藥數(shù)天甚至數(shù)月后。數(shù)據(jù)庫收到的55例嚴重病例中，49例為用藥1周后出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，其中1例病例為用藥6月后出現(xiàn)嚴重皮膚損害癥狀。3、剝脫性皮炎主要表現(xiàn)：開始時常有短暫預(yù)報性癥狀：發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、全身皮膚瘙癢、散在性小丘疹，逐漸融合成全身的彌漫性潮紅，腫脹，尤以面部及手足為重?？捎星鸢捳罨蛩?，伴糜爛，少量滲出，2-3周，皮膚紅腫漸消退，全身出現(xiàn)鱗片狀或落葉狀脫屑，手足部則呈手套或襪套狀剝脫，多數(shù)病例伴內(nèi)臟損害嚴重，通常是腎功能受損或原有腎功能不良加重，肝損害等。4、大皰性疹主要表現(xiàn)：發(fā)病急劇，全身癥狀嚴重，體溫常達40左右，粘膜及內(nèi)臟均可受累。皮疹始為紅斑，迅速增多擴延

50、至全身，并發(fā)生大皰，皰壁松弛起皺，似燙傷樣損害。尼氏征陽性。5、多形性紅斑主要表現(xiàn)：初起多為紅斑或丘疹，也可有風(fēng)團或水皰等，可相互融合，紅斑顏色鮮紅或暗紅到紫紅。典型者中心部常發(fā)生重迭水皰，形成特殊的虹彩狀。愈后有暫時性鱗屑或色素沉著斑。損害常對稱發(fā)于手背、手掌、指緣、足背、顏面、頸部，少數(shù)累及全身皮膚，有時粘膜上亦可發(fā)疹。自覺燒灼、疼痛，有時瘙癢。如發(fā)病急，常伴發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)酸痛等全身癥狀。嚴重者皮損廣泛，累及口腔粘膜。有紅斑、丘疹、水皰、大皰、糜爛或紫癜。伴有明顯內(nèi)臟病變。6、及時停藥，積極對癥治療，經(jīng)抗過敏、抗感染及支持治療后，大部分患者預(yù)后良好。但老年人多伴有嚴重的或多種基礎(chǔ)疾病，出現(xiàn)嚴重皮膚損害以后，若沒有及時停藥和給予正確的治療措施，容易出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，甚至死亡。二、 嚴重皮膚損害的機制分析1、別嘌醇口服后在胃腸道內(nèi)吸收完全，26小時血藥濃度可達峰值，在肝臟內(nèi)代謝為有活性的氧嘌呤醇，兩者都不能和血漿蛋白結(jié)合。本品的半衰期為1428小時，與氧嘌呤醇均由腎臟排出。并用促尿酸排泄藥可促進氧嘌呤醇的排泄，但腎功能不全時其排出量減少。因此，肝腎功能不全的病例，使用別嘌醇后，因其在體內(nèi)的代謝和排泄途徑受限，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。老年病例隨著年齡增長，肝腎功能逐漸退化，藥物代謝排泄速率相對減慢，半衰期延長，因此，