1、多發(fā)性骨髓瘤 （multiple myeloma，MM）,朝陽市中心醫(yī)院 血液科 王曉紅,講授目的和要求,了解MM的定義、病因及發(fā)病機制 熟悉MM病理生理 掌握MM臨床表現(xiàn)及實驗室檢查 掌握MM診斷和鑒別診斷 了解分期及預后 掌握MM治療方法,講授主要內(nèi)容,定義 病因 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 實驗室檢查 診斷及鑒別診斷 治療,定 義,多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma MM):是一種以異常漿細胞在骨髓異常增生,引起骨髓造血功能衰竭,產(chǎn)生異常增多的單克隆免疫球蛋白,并導致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯臐{細胞疾病.,漿細胞,漿細胞(plasma cell),又稱效應B細胞.是骨髓中

2、比例較少的白細胞,漿細胞在體內(nèi)主要分布在淋巴結(jié)和脾臟.漿細胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結(jié)締組織內(nèi).漿細胞具有合成,貯存抗體即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,參與體液免疫反應.,M蛋白(Monoclonal Protein),即單克隆免疫球蛋白是指理化性質(zhì)十分均一,無與抗源結(jié)合的免疫活性(無完整結(jié)構(gòu),無活性)的免疫球蛋白.,本周氏蛋白(BerceJones),本斯瓊斯蛋白: 異常漿細胞 合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈),因輕鏈為小分子可經(jīng)腎小球濾過排除,這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外.,流行病學,我國MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)發(fā)達國家（約4/10

3、萬）。發(fā)病年齡大多在5060歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。,【病因和發(fā)病機制】,細胞因子白介素-6（IL-6）是促進B細胞分化成漿細胞的調(diào)節(jié)因子。進展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細胞因子網(wǎng)絡失調(diào)導致骨髓瘤細胞增生。,【病理生理和臨床表現(xiàn)】,（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞 （二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂 （三）腎功能損害,（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他 組織器官的浸潤與破壞,1、骨骼破壞 骨髓瘤細胞在骨髓中增生，刺激由基質(zhì)細胞衍變而來的成骨細胞過度表達IL-

4、6，激活破骨細胞，導致骨質(zhì)疏松及溶骨性破壞。 骨痛為常見癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次為胸廓和肢體。活動或扭傷后劇痛者有自發(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細胞浸潤引起胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病的特征之一，如浸潤骨髓可引起骨髓病性貧血。單個骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤。,（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他 組織器官的浸潤與破壞,2、髓外侵潤 器官腫大 如淋巴結(jié)、腎和肝脾腫大。 神經(jīng)損害 胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經(jīng)根受累。腦神經(jīng)癱瘓較少見。多發(fā)性神經(jīng)病變，呈雙側(cè)對稱性遠端感覺和運動障礙。如同時

5、有多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病、單株免疫球蛋白血癥和皮膚改變者，稱為POEMS綜合癥。 髓外骨髓瘤 孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中。 漿細胞白血病 系骨髓瘤細胞侵潤外周血所致，漿細胞超過2.0109/L時即可診斷，大多屬IgA型，其癥狀和治療同其他急性白血病。,（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂,1.感染 是導致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細胞減少，免疫力底下，容易發(fā)生各種感染，如細菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。 2.高黏滯綜合癥 血清中M蛋白增多，尤以I

6、gA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識障礙。,（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂,3.出血傾向 鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。出血的機制：血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子的活性；血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁。 4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象 少數(shù)患

7、者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現(xiàn)象。,（三）腎功能損害,為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機制： 游離輕鏈（本周蛋白）被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細胞漿內(nèi)，使腎小管細胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導致腎小管擴張 高血鈣引起多尿，以至少尿；尿酸過多，沉積在腎小管。,血 象,骨 髓 象,檢驗,其它 檢驗,【實驗室和其他檢查】,（一）血象 貧血可為首見征象，多屬正常細胞性貧血。

8、血片中紅細胞排列成錢串狀（緡錢狀疊迭），可伴有少數(shù)幼粒、幼紅細胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細胞白血病。,血片中的漿細胞及紅細胞串錢狀排列,多發(fā)性骨髓瘤血象,【實驗室和其他檢查】,（二）骨髓 異常漿細胞大于10%，并伴有質(zhì)的改變。該細胞大小形態(tài)不一。細胞漿呈灰藍色，有時可見多核（23個核），核內(nèi)有核仁14個，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mott cell）。核染色質(zhì)疏松，有時凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽性率。 骨髓瘤細胞免疫表型為CD38+、CD56+， 80%的骨髓瘤患

9、者IgH基因重排陽性。,高倍鏡下，骨髓瘤細胞明顯增生,以原始骨髓瘤細胞為主,幼稚骨髓瘤細胞增生,以成熟骨髓瘤細胞為主,多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細胞樣骨髓瘤細胞）,多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網(wǎng)狀細胞樣骨髓瘤細胞）,桑椹狀骨髓瘤細胞,葡萄狀骨髓瘤細胞,Russel小體,【實驗室和其他檢查】,（三）血液生化檢查 1.單株免疫球蛋白血證的檢查 （1）蛋白電泳：骨髓瘤細胞克隆產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)相同的單株免疫球蛋白 或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染 色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的M蛋白。 （2）固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類并對骨髓瘤進行分形： IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕

10、鏈型骨髓瘤約占 15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。 伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，不是鏈即為鏈。 約1%的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少 數(shù)患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈（、及） 是診斷重鏈病的重要證據(jù)。 （3）血清免疫球蛋白定量測定：顯示M蛋白增多，正常免疫球 蛋白減少,蛋白電泳圖,【實驗室和其他檢查】,2.血鈣、磷測定 因骨質(zhì)破壞，出現(xiàn)高鈣血癥，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清堿性磷酸酶正常。 3.血清2 微球蛋白和血清白蛋白 2 微球蛋白由漿細胞分泌，與全身骨髓瘤細胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長因子IL-6的活性呈負相關(guān)，均可用于

11、評估腫瘤負荷及預后。,【實驗室和其他檢查】,4.C-反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH） LDH與腫瘤細胞活動有關(guān)，CRP和血清IL-6呈正相關(guān)，故可反映疾病的嚴重程度。 5.尿和腎功能 90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白的特點： 由游離輕鏈或構(gòu)成，分子量小，可在尿中大量排出。 當尿液逐漸加溫至4560時，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點時重新溶解，再冷至60以下，又出現(xiàn)沉淀。 尿蛋白電泳時出現(xiàn)濃集區(qū)帶。,【實驗室和其他檢查】,（四）X線檢查 骨病變X線表現(xiàn)：典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等

12、的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；病理性骨折；骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。 為避免急性腎衰竭，應禁止對骨髓瘤患者進行X線靜脈腎孟造影檢查。 （五）99m 锝-亞甲基二膦酸鹽（ 99m Tc-MDP） 骨顯像，可較X線提前36個月顯示骨病變。,其 他： 血沉：明顯增加 染色體檢查：1/3患者有異常，以1、14重排最常見 細胞免疫學檢查：CD38、CD56均有高表達 分子生物學檢查 ：免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中 檢出率為80 2微球蛋白檢查 ：能反應腫瘤的負荷,診斷MM主要指標為： 骨髓中漿細胞30%； 活組織檢查證實為骨髓瘤； 血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20

13、g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。 診斷MM次要指標為： 骨髓中漿細胞10%30%； 血清中有M蛋白，但未達上述標準； 出現(xiàn)溶骨性病變； 其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。 診斷MM至少要有一個主要指標和一個次要指標，或者至少包括次要指標和的三條次要指標。明確MM診斷后應根據(jù)固定免疫電泳的結(jié)果按M蛋白的種類行MM分型診斷。,【鑒別診斷】,（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasma cell dyscrasia） （二）反應性漿細胞增多癥 （三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病,（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasma cell dyscrasia） 1.巨球蛋白血癥 因骨髓中漿細胞樣淋巴細胞

14、克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質(zhì)破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。 2.意義未明的單株免疫球蛋白血癥（MGUS） 單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經(jīng)數(shù)年而無變化，既無骨髓病變，骨髓中漿細胞不增多。血清2微球蛋白正常。個別在多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。 3.繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥 偶見于慢性肝炎、自身免疫病、B細胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細胞增生。 4.重鏈病 免疫電泳發(fā)現(xiàn)、或重鏈。 5.原發(fā)性淀粉樣變性 病理組織學檢查時剛果紅染色陽性。,（二）反應性漿細胞增多癥,可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等引起。反應性漿細胞一般不超過15%且無形

15、態(tài)異常，免疫表型為CD38+ 、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。,（三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病,如骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細胞將有助于鑒別。,確立多發(fā)性骨髓瘤的診斷和免疫球蛋白分型診斷后，應按國際分期系統(tǒng)（ISS）進行分期（表6-11-1），為判斷預后和指導治療提供依據(jù)。有腎功能損害者歸入B組，腎功能正常者為A組。,表6-11-1國際分期系統(tǒng)（International staging system,ISS）,【治療】,對于無癥狀或無進展的骨髓瘤的患者， 1.冒

16、煙性骨髓瘤：即其骨髓中瘤細胞的數(shù)量和M蛋白已達骨髓瘤診斷標準，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現(xiàn)者， 2.惰性骨髓瘤：雖然有三個以下的溶骨病變，M蛋白達到中等水平（IgG70g/L，IgA50g/L），但并無臨床癥狀和進展者， 1、2均可不治療，但如果疾病進展及有病狀的患者，則需要治療。,（一）化學治療,初治病例可選用MPT方案（表6-11-2），其中 沙利度胺（反應停）有抑制新生血管生長的作用。 VAD方案不含烷化劑，適用于MPT無效者。 難治性病例，可使用DT-PACE方案，也可選用蛋白酶體抑制藥Bortezomib （Velcade，萬珂）和三氧化二砷。,表6-11-2 骨髓瘤常用聯(lián)合治療方案,（二）骨質(zhì)破壞的治療,二膦酸鹽有抑制破骨細胞的作用，如唑來膦酸鈉每月4mg靜脈滴注，可減少疼痛，部分