1、藥物合成綜合實(shí)驗(yàn)課程教學(xué)大綱課程代碼：課程名稱：藥物合成綜合實(shí)驗(yàn)課程學(xué)分：3 課程學(xué)時(shí)：48（實(shí)踐學(xué)時(shí)）課程性質(zhì)：專業(yè)必修課程歸屬：科學(xué)素養(yǎng)開課部門：生物工程學(xué)院建議修讀學(xué)期：2015-2016-1適用對(duì)象：制藥工程（本）實(shí)踐場所：6301/6302 課程概況n 教學(xué)目的我國的藥物研究正經(jīng)歷著一個(gè)從仿制到創(chuàng)制新藥為主的歷史性轉(zhuǎn)變時(shí)期，要抓住此次機(jī)遇，順利實(shí)現(xiàn)這個(gè)歷史性轉(zhuǎn)變，關(guān)鍵在于創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)。藥物合成中的專業(yè)技能實(shí)訓(xùn)是制藥及藥學(xué)類專業(yè)重要的專業(yè)課，也是一們實(shí)驗(yàn)性很強(qiáng)的課程，在藥學(xué)類創(chuàng)新型人才培養(yǎng)方面發(fā)揮著重要作用。本課程依據(jù)藥物合成反應(yīng)教學(xué)大綱的要求制定實(shí)訓(xùn)內(nèi)容，目的是通過實(shí)驗(yàn)加深理解藥

2、物化學(xué)的基本理論和基本知識(shí)，掌握合成藥物的基本方法，掌握對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造與修飾的基本方法，進(jìn)一步鞏固有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的操作技術(shù)及有關(guān)理論知識(shí)，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的作風(fēng)，實(shí)事求是，嚴(yán)格認(rèn)真的科學(xué)態(tài)度與良好的工作習(xí)慣。n 課程地位先修課程為無機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、藥物合成反應(yīng)。學(xué)好相關(guān)的理論基礎(chǔ)知識(shí)，有助于對(duì)實(shí)踐進(jìn)行指導(dǎo)，可以加深課程理論聯(lián)系實(shí)踐的教學(xué)體會(huì)，增加學(xué)生對(duì)專業(yè)技能的掌握。n 學(xué)時(shí)分配序號(hào)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目名稱學(xué)時(shí)實(shí)驗(yàn)類別分組人數(shù)實(shí)驗(yàn)室名稱主要實(shí)驗(yàn)設(shè)備1二苯甲醇的制備4綜合15/306301/6302磁力攪拌器22-亞胺基-4-噻唑酮的制備4綜合15/306301/6302磁力攪拌器32,4

3、-噻唑二酮的制備4綜合15/306301/6302磁力攪拌器43，4-二氯硝基苯的合成4綜合15/306301/6302磁力攪拌器5桂皮酸的制備4綜合15/306301/6302磁力攪拌器6煙酸的制備4綜合15/306301/6302磁力攪拌器7苯佐卡因的合成16綜合15/306301/6302磁力攪拌器8苯佐卡因的合成26綜合15/306301/6302磁力攪拌器9香豆素-3-羧酸的合成16綜合15/306301/6302磁力攪拌器10香豆素-3-羧酸的合成26綜合15/306301/6302磁力攪拌器 教學(xué)內(nèi)容及要求n 1. 二苯甲醇的制備（實(shí)踐內(nèi)容）u 實(shí)踐目的和要求了解酮的還原反應(yīng)機(jī)理

4、、還原劑的種類及特點(diǎn)。掌握硼氫化鈉還原劑的使用條件。.掌握粗產(chǎn)品提純方法。u 實(shí)踐方法和步驟在配有攪拌子、溫度計(jì)、回流冷凝器的 50 mL 的三頸瓶中，加入二苯酮2.0 g、95%的乙醇 20 mL，水浴加熱至反應(yīng)物全溶，冷卻至室溫，攪拌下慢慢加入硼氫化鈉 0.6 g，加入速度以反應(yīng)溫度保持在 50以下為宜，加畢，加熱反應(yīng)物至回流反應(yīng) 1 小時(shí)，冷卻到室溫，加入 10 mL 水稀釋反應(yīng)液，再加入 2 mL 10%稀鹽酸分解未反應(yīng)的硼氫化鈉，待冷卻到室溫后抽濾，水洗濾餅，抽干得粗產(chǎn)品，以石油醚（b.p30-60）為溶劑重結(jié)晶可制得精品。 計(jì)算產(chǎn)率。思考：除了本實(shí)驗(yàn)提供的方法外可否采用其他反應(yīng)途徑

5、制備二苯甲醇。n 2. 2-亞胺基-4-噻唑酮的制備（實(shí)踐內(nèi)容）u 實(shí)踐目的和要求掌握縮合反應(yīng)機(jī)理; .掌握粗產(chǎn)品提純方法。u 實(shí)踐方法和步驟將 3.8 g 硫脲、30 mL 95%乙醇加到 100 mL 圓底瓶中，水浴加熱至回流, 攪拌約 15min，使硫脲全部溶解，滴加 6.2 g 氯乙酸乙酯，約 1520 min 滴完, 繼續(xù)回流反應(yīng) 2.5 h, 冷至室溫, 析出大量白色結(jié)晶, 抽濾、少量乙醇洗滌、干燥，得產(chǎn)品為白色固體，計(jì)算收率。思考：寫出該環(huán)合反應(yīng)的機(jī)理n 3. 2,4-噻唑二酮的制備（實(shí)踐內(nèi)容）u 實(shí)踐目的和要求了解亞胺水解制備酮的反應(yīng)機(jī)理；掌握粗產(chǎn)品重結(jié)晶提純方法u 實(shí)踐方法和

6、步驟將 4.4 g 2-亞胺基-4-噻唑酮、45 mL 20%鹽酸加到 100 mL 圓底瓶中, 油浴加熱回流反應(yīng) 4 h, 將反應(yīng)液濃縮,冷卻到室溫后析出結(jié)晶, 抽濾, 用少量冷水洗滌, 得粗產(chǎn)品約4.0 g，用70%乙醇重結(jié)晶，得白色粗針狀結(jié)晶，測熔點(diǎn)。思考：寫出該水解反應(yīng)的機(jī)理n 4. 3，4-二氯硝基苯的合成（實(shí)踐內(nèi)容）u 實(shí)踐目的和要求學(xué)習(xí)硝化反應(yīng)，掌握條件與方法； 掌握粗產(chǎn)品提純方法。u 實(shí)踐方法和步驟在裝有攪拌器、溫度計(jì)的三頸瓶中，先加入硝酸5.1 g，水浴冷卻下，用滴管滴加硫酸7.9 g，控制滴加速度，使溫度保持在50以下。滴加完畢，用滴液漏斗于4050內(nèi)滴加鄰二氯苯3.5 g

7、，5 min內(nèi)滴完，換上回流冷凝器，升溫至60，反應(yīng)2 h，靜置分層，吸取上層油狀液體入5倍量水中，攪拌，固化，放置30 min，過濾，水洗至pH 67，真空干燥，稱重，計(jì)算收率。注意:1. 本反應(yīng)是用混酸硝化。硫酸可以防止副反應(yīng)的進(jìn)行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化劑。2. 此硝化反應(yīng)需達(dá)到40才能反應(yīng)，低于此溫度，滴加混酸會(huì)導(dǎo)致大量混酸聚集，一旦反應(yīng)引發(fā)，聚集的混酸會(huì)使反應(yīng)溫度急劇升高，生成許多副產(chǎn)物，因此滴加混酸時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)滴加速度，控制反應(yīng)溫度在4050。思考題 1. 配制混酸是能否將濃硝酸加到濃硫酸中去？為什么？2. 如何檢查反應(yīng)是否已進(jìn)行完全？n 5. 桂皮酸的制

8、備（實(shí)踐內(nèi)容）u 實(shí)踐目的和要求掌握Perkin反應(yīng)的基本原理及操作方法u 實(shí)踐方法和步驟配料比（重量比）：苯甲醛醋酐醋酸鉀11.430.6，在250 mL圓底燒瓶中加入20 g苯甲醛，20ml醋酐和新熔焙過的12 g KOAc。安裝空氣冷凝器及CaCl2干燥管，在油浴上加熱回流振搖使溶解，維持油浴溫度160（內(nèi)溫約150）1.5小時(shí)，然后升溫至170加熱2.5小時(shí)。（內(nèi)溫約160170）。反應(yīng)完成后，取下反應(yīng)瓶，將反應(yīng)物倒入125 mL熱水中，并用少量水沖洗反應(yīng)瓶，在反應(yīng)液中加入適量Na2CO3,調(diào)pH至8然后倒入500 mL圓底燒瓶中進(jìn)行水蒸汽蒸餾，除盡未反應(yīng)的苯甲醛后，加入適量活性炭約2

9、匙，煮沸15分鐘，趁熱抽濾，冷卻后，慢慢滴加濃鹽酸酸化，邊加邊攪拌，使桂皮酸結(jié)晶析出完全，抽濾，水洗滌，干燥得粗品，用稀乙醇（V(水) V(95EtOH) = 31）重結(jié)晶，得桂皮酸結(jié)晶，熔點(diǎn)131.5132 。思考題1.桂皮酸合成為什么必須在無水條件下進(jìn)行？2.醋酸鉀為何必須新鮮熔融，如想提高收率可采取什么措施？n 6. 煙酸的制備u 實(shí)踐目的和要求掌握高錳酸鉀氧化法對(duì)芳烴的氧化原理及實(shí)驗(yàn)方法; 熟悉酸堿兩性有機(jī)化合物的分離純化技術(shù); 了解煙酸的合成路線。u 實(shí)踐方法和步驟1、投料比化學(xué)試劑3-甲基吡啶高錳酸鉀濃鹽酸活性碳分子量(FW)93157.936.5投料量(g)521適量適量摩爾數(shù)(

10、mol)0.0540.1082、操作步驟在配有回流冷凝管、溫度計(jì)和攪拌子的三口燒瓶中。加入3-甲基吡啶5 g、蒸餾水200 mL水，水浴加熱至85。在攪拌下，分批加入高錳酸鉀21 g， 控制反應(yīng)溫度在8590，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h。停止反應(yīng)，改成常壓蒸餾裝置，蒸出水及未反應(yīng)的3-甲基吡啶，至流出液呈現(xiàn)不渾濁為止，約蒸出130 mL水，停止蒸餾，趁熱過濾，用12 mL沸水分三次洗滌濾餅(二氧化錳)，棄去濾餅， 合并濾液與洗液，得煙酸鉀水溶液。將煙酸鉀水溶液移至500 mL燒杯中，用滴管滴加濃鹽酸調(diào)pH值至3-4(煙酸的等電點(diǎn)的pH值約3.4，注意：用精密pH試紙檢測)，冷卻析晶，過濾，抽干，

11、得煙酸粗品。3、精制將粗品移至250 ml圓底燒瓶中，加粗品5倍量的蒸餾水，水浴加熱，輕輕振搖使溶解，稍冷，加活性碳適量，加熱至沸騰，脫色10 min，趁熱過濾，慢慢冷卻析晶(注1)，過濾，濾餅用少量冷水洗滌，抽干，干燥，得無色針狀結(jié)晶煙酸純品，mp236239。思考題：氧化反應(yīng)若反應(yīng)完全，反應(yīng)液呈什么顏色？為什么加乙醇可以除去剩余的高錳酸鉀？n 7-8, 苯佐卡因的合成u 實(shí)踐目的和要求學(xué)習(xí)酯化及還原反應(yīng)，掌握反應(yīng)條件與方法; 掌握粗產(chǎn)品提純方法。u 實(shí)踐方法和步驟（1）對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）在干燥的100 mL圓底瓶中加入對(duì)硝基苯甲酸6 g，無水乙醇24 mL，逐漸加入濃硫酸2 m

12、L，振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80 min（油浴溫度控制在100120）。濃縮反應(yīng)液（蒸出部分乙醇），稍冷，將反應(yīng)液傾入到100 mL水中，析出白色沉淀，抽濾；濾渣移至燒杯中，研細(xì)，加入5%碳酸鈉溶液10 mL（由0.5 g碳酸鈉和10 mL水配成），研磨5 min，測pH值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計(jì)算收率。（2）對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已經(jīng)處理過的鐵粉8.6 g，開動(dòng)攪拌，加熱至9598 反應(yīng)5 min，稍冷，加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯6 g和

13、95% 乙醇35 mL，回流反應(yīng)90 min。稍冷，在攪拌下，分次加入溫?zé)岬奶妓徕c飽和溶液（由碳酸鈉3 g和水30 mL配成），攪拌片刻，立即抽濾（布氏漏斗需預(yù)熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙醇洗滌，干燥得粗品。精制將粗品置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入1015倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50% 乙醇洗滌兩次，壓干，干燥，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。思考題1. 氧化反應(yīng)完畢，將對(duì)硝基苯甲酸從混合

14、物中分離出來的原理是什么？2. 酯化反應(yīng)為什么需要無水操作？3. 鐵酸還原反應(yīng)的機(jī)理是什么？n 9-10. 香豆素-3-羧酸的合成u 實(shí)踐目的和要求1.掌握 Knovengel反應(yīng)的基本原理和操作方法.2.熟悉回流和重結(jié)晶的操作.3.鞏固Perkin合成法。u 實(shí)踐方法和步驟1.香豆素-3-甲酸乙酯的合成在干燥的100 mL圓底燒瓶中，加入4.2 mL水楊醛、6.8 mL丙二酸二乙酯、25 mL無水乙醇、0.5 mL六氫吡啶和2滴冰醋酸，放入幾滴沸石后，裝上回流冷凝管，冷凝管上口接一氯化鈣干燥管。在水浴上加熱回流2 h。稍冷后將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到錐形瓶中，加入30 mL水，置于冰浴中冷卻。待結(jié)晶完全

15、后，過濾，晶體每次用2-3 mL50%冰冷過的乙醇洗滌2-3次。粗產(chǎn)物為白色晶體，經(jīng)干燥后重約6-7 g，mp 92-93。粗產(chǎn)物可用25%的乙醇水溶液重結(jié)晶，mp 93。2.香豆素-3-羧酸的合成在100 mL圓底燒瓶中加入4 g香豆素-3-甲酸乙酯、3 g氫氧化鈉、20 mL95%乙醇和10 mL水，加入幾粒沸石，裝上回流冷凝管，用水浴加熱至酯溶解后，再繼續(xù)回流15 min。稍冷后，在攪拌下將反應(yīng)混合物加到盛有10 mL濃鹽酸和50 mL水的燒杯中，立即有大量白色結(jié)晶析出。在冰浴中冷卻使結(jié)晶完全。抽濾，用少量冰水洗滌晶體，壓干，干燥后重約為3 g，mp 188。粗品可用水重結(jié)晶。純品香豆素-3-羧酸的熔點(diǎn)為190（dec）。思考題試寫出利用Konvengel反應(yīng)制備香豆素-3-羧酸的反應(yīng)機(jī)理。反應(yīng)中加入醋酸的目的是什么？如何利用香豆素-3-羧酸制備香豆素？ 課程考核考核方式：考查考核形式：試卷成績?cè)u(píng)定：百分制，平