1、復方丹參滴丸培訓課件 產品知識部分,張葳,冠心病篇 抗血小板活化篇 血管內皮保護篇 缺血再灌注損傷防護篇 糖尿病并發(fā)癥篇,內容,冠心病基礎知識,我國冠心病的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，患病年齡也趨于年輕化。 20世紀50年代 住院患者 6.78% 20世紀80年代 住院患者 26.80%,冠心病發(fā)病率及危害,2000年公布的最新世界衛(wèi)生報告： 全球每3個死亡者中有1個死于冠心病，是目前導致人類死亡的主要疾病。 我國目前冠心病發(fā)病率約為3%。,心臟位于胸的中央,兩肺之間。 心臟大小約與本人拳頭一致,重量450克左右。,心臟的作用,心臟由特殊的肌肉構成，不斷地收縮與舒張,它分為左、右兩側。 左側

2、心臟將有氧血液(動脈血)泵出心臟流經血管，輸送到身體各部位，為身體活的細胞和組織供氧和營養(yǎng)成份。,心臟的結構和功能,右側心臟接受攝取完氧分的血液(靜脈血)，然后將這些含氧量低的血液泵到肺部進行氣體交換使血液的含氧量增高而成為動脈血，再由肺靜脈送回左側心臟，以心臟為中心形成全身與肺臟的血液循環(huán)。,心臟的結構和功能,冠狀動脈的作用,心臟是向全身輸送血液的泵，要維持這臺重要的泵本身的工作，它自己也需要血液提供能量。供應心臟本身的動脈因其形態(tài)像帽子而被稱作冠狀動脈。,什么是冠心病?,冠狀動脈 粥樣硬化性 心臟病 Coronary Atherosclerotic Heart Disease),冠狀動脈供

3、應心臟自身血液，冠狀動脈發(fā)生嚴重粥樣硬化或痙攣，使冠狀動脈狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或梗塞的一種心臟病。,什么是冠心病?,冠狀動脈,器質性狹窄或動力性阻塞 (動脈粥樣硬化或動力性血管痙攣),心肌缺血缺氧,心絞痛,心肌壞死,心肌梗塞,動脈粥樣硬化（atherosclerosis AS）,平時我們說的冠心病多數是動脈器質性狹窄或阻塞引起的,又稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。其冠狀動脈狹窄多系脂肪物質沿血管內壁堆積所致,這一過程稱為動脈硬化。動脈硬化發(fā)展到一定程度,冠狀動脈狹窄逐漸加重，限制流入心肌的血流。心臟得不到足夠的氧氣供給，就會發(fā)生胸部不適，即心絞痛。,動脈粥樣硬化發(fā)生機制,高血壓、 高血脂等

4、,內皮損傷,過氧化物增加、 白細胞粘附、 血小板粘附活化等,單核細胞移向內皮下間隙， 轉化為巨噬細胞。 巨噬細胞吞噬OX-LDL, 成為泡沫細胞。,內皮損傷學說：,泡沫細胞,血小板 釋放活性因子,平滑肌細胞增殖、 向內遷移， 攝取OX-LDL。,泡沫細胞的 脂質累積， 形成脂質條紋,累積形成脂質池， 池內成粥樣。 外面形成纖維帽， 逐漸有鈣沉積而硬化。,脂蛋白與動脈粥樣硬化進展,黏附分子,單核細胞,血管腔,內皮細胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬細胞,細胞因子,泡沫細胞,HDL 促進膽固醇逆向轉運,MODIFIED LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表達,泡沫細胞,脂質條紋

5、,粥樣斑塊,纖維化 斑塊,撕裂/ 并發(fā)癥的病變,內皮功能異常,青少年,中青年,壯年老年,Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.,動脈粥樣硬化的發(fā)展過程,1,動脈粥樣硬化橫段面觀，血管管腔狹窄,Lumen,Lipid Core,Fibrous cap,Shoulder,Intima,Media,Elastic Lamina,Internal,External,動脈粥樣硬化斑塊的結構,動脈硬化斑塊的病理影響,使血管狹窄，血流減慢 管腔狹窄（達75%以上），易發(fā)生痙攣 軟斑塊易發(fā)生破裂，誘使血栓迅速形成 斑塊鈣化使血管壁的彈性下降,CV危險性與動

6、脈粥樣硬化,穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊,心肌的氧供和氧耗,冠狀動脈病變,藥物治療,血運重建,急性冠脈綜合征,不穩(wěn)定性斑塊與冠脈事件,薄而破裂的纖維帽和 血栓形成,巨噬細胞浸潤,Boyle et al. 1997,Davies ve Ho 1998,Platelet Adherence,血栓形成,損傷,Platelet Aggregation,Thrombin Generation,Thrombin Activity,冠心病患病的危險因素,年齡 性別 遺傳因素 體重 高脂血癥 高血壓 吸煙 糖尿病 久坐的生活方式,冠心病臨床分型,心絞痛型 心肌梗死型 猝死型 心力衰竭型和心律失常型 無癥狀性心肌缺血型（

7、隱性冠心?。?心絞痛的定義,心絞痛是因心肌缺血缺氧而引起的發(fā)作性心前區(qū)憋悶、疼痛，常因體力勞動、情緒波動、受涼或飽餐等因素誘發(fā)。,心絞痛類型,勞力性心絞痛 初發(fā)勞力性 穩(wěn)定勞力性 惡化勞力性 自發(fā)性心絞痛 混合性心絞痛,心絞痛類型,穩(wěn)定型心絞痛： 即穩(wěn)定型勞力性心絞痛，病程穩(wěn)定在一個月以上。這是一種需氧型心絞痛，常因氧需要量增加的因素，如情緒激動、體力活動所誘發(fā)。造成心肌供氧不平衡的原因，主要是冠狀動脈粥樣硬化斑塊造成的狹窄，致使冠狀動脈血流量不能按需要量相應地增加。,心絞痛類型,不穩(wěn)定型心絞痛，此型主要包括: 初發(fā)勞力型心絞痛，是指既往從未發(fā)生過心絞痛，新近一個月內由心肌缺血而發(fā)生心絞痛；

8、惡化勞力型心絞痛，是指在原有穩(wěn)定勞力型心絞痛基礎上，新近發(fā)作逐漸頻繁且加重，持續(xù)時間延長，稍加活動即發(fā)作，且服用硝酸甘油也不易綬解； 自發(fā)性心絞痛，這是一種休息時的心絞痛，發(fā)生于靜息狀態(tài)，心絞痛發(fā)作與心肌需氧的增加無明顯關系，其發(fā)生機理主要是因為冠狀動脈痙攣。某些自發(fā)性心絞痛患者發(fā)作心絞痛時出現(xiàn)暫時性的ST段抬高，常稱為變異性心絞痛。,急冠綜合征（ACS）,無ST的抬高,ST抬高,不穩(wěn)定心絞痛(UA),NQMI,Q波MI,心肌梗死,NSTEMI,Ref: J.of the American College of Cardiology Vol. 36, No. 3, 2000,急性心肌梗塞,急性

9、心肌梗塞是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成或冠狀動脈持續(xù)痙攣，使冠狀動脈或分枝閉塞，導致心肌因持久缺血缺氧而發(fā)生壞死。,急性心肌梗塞發(fā)作特點,發(fā)作頻繁、持續(xù)時間長（在0.5至1個小時以上，可持續(xù)數小時）。 疼痛程度重，常表現(xiàn)為突然的持續(xù)嚴重的心絞痛，硝酸甘油治療不緩解。 可伴有胸悶、憋氣、大汗淋漓、甚至有瀕死感；心率增快和血壓降低；可伴有惡心、嘔吐、上腹脹痛、腸脹氣，尤其是下壁心梗會伴有胃腸道癥狀；可從發(fā)病第二天起體溫升高（約38度左右，很少超過39度）；出汗、頭暈、乏力等現(xiàn)象。 部分老年患者心梗臨床表現(xiàn)不典型；另外大約有42%的糖尿病病人無胸痛表現(xiàn)，可能與糖尿病并發(fā)神經病變后痛覺和傳導

10、發(fā)生障礙有關。,多數心肌梗死由輕度狹窄斑塊引起,Pooled data from 4 studies: Ambrose et al, 1988; Little et al, 1988; Nobuyoshi et al, 1991; and Giroud et al, 1992.(Adapted from Falk et al.),Falk E et al, Circulation, 1995.,冠狀動脈血運重建不可能解決血管的全程病變和廣泛存在的不穩(wěn)定斑塊,冠心病的現(xiàn)代治療,藥物 改善心肌缺血 減少心肌耗氧 擴張冠脈 抗血小板聚集 病因的治療（調脂藥物，ACEI,胰島素增敏劑？） 介入 冠脈搭

11、橋術 干細胞、基因治療,冠心病的藥物治療原則,擴張冠狀動脈 改善心功能 抗血小板聚集，抗血栓 保護缺血心肌 病因的治療,治療冠心病的西藥,抗血小板制劑：阿司匹林 受體阻滯劑：倍他樂克 血管緊張素轉換酶抑制劑：卡托普利 降脂藥物：舒降之 硝酸酯類藥物：消心痛 鈣拮抗劑：合心爽,硝酸酯 鈣拮抗劑,阻滯劑,ACEI,心血管事件鏈,冠心病,高血壓 高血脂 微量蛋白尿 等危險因素,動脈粥樣 硬化,心肌缺血,冠狀動脈 血栓形成,心肌梗死,左室功能 不全,重構,心室擴張,心衰,終末期 心臟病,冠心病藥物治療的主要靶點,阻滯劑,抗血小板,ACEI,他汀類,西藥治療冠心病的利弊,利端 1) 屬化學合成藥物，成份

12、簡單 2) 作用機理明確 3) 顯效迅速,弊端 1) 作用的靶點單一 2) 有肝腎毒性 3) 副反應多 4) 不宜長期服用 5) 有停藥后反彈現(xiàn)象,例如,受體阻滯劑易引起血脂升高、血壓下降等副作用 消心痛可引發(fā)頭痛、頭暈等不適癥狀，長期用藥效果明顯下降 ACEI類制劑會升高血鉀濃度、引起咳嗽等副反應 鈣拮抗劑-引起水腫或較強的負性肌力和負性頻率作用,冠心病,抗血栓,擴冠藥,保護 心肌藥,鈣拮抗劑,西 藥 治 療,四種藥物聯(lián)用加重經濟負擔,復方丹參滴丸,穩(wěn)定和消除動脈硬化斑塊,調脂,抑制血栓形成,保護缺血心肌,多靶點作用,全面保護心臟,經濟性最佳,慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療,目的： 預防心肌梗死和

13、猝死，改善生存 減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質量 在選擇治療藥物時，應首先考慮預防心肌梗死和死亡 積極處理危險因素,減輕癥狀、改善缺血的藥物治療建議,緩解、預防心絞痛急性發(fā)作,長期緩解 心絞痛癥狀,癥狀不能控制,加用長效鈣拮抗劑,或,長效硝酸酯藥,短效硝酸甘油,使用受體阻滯劑,證據強度,B,A,B,B,不能耐受,鈣拮抗劑 長效硝酸酯藥尼可地爾,中華心血管病雜志2007年3月第35卷第三期,復方丹參滴丸多靶點藥理作用,針對血管： 擴張冠脈血管，抑制血管痙攣，改善冠脈血流 類似于硝酸甘油等擴管劑的作用； 針對心?。?降低心肌耗氧，改善能量代謝，保護心肌細胞 類似于受體阻滯劑、鈣拮抗劑等改善心功能的

14、作用。,心臟介入和搭橋治療,心臟介入是一種新型診斷與治療心血管疾病技術，經過穿刺體表血管，在數字減影的連續(xù)投照下，送入心臟導管，通過特定的心臟導管操作技術對心臟病進行確診和治療的診治方法。 心臟搭橋是使用自身血管（乳內動脈、橈動脈、胃網膜右動脈、大隱靜脈等）在主動脈和病變的冠狀動脈間建立旁路（橋），使主動脈內的血液跨過血管狹窄的部位直接灌注到狹窄遠端，從而恢復心肌血供。,幾個常見概念,PCI：經皮腔內冠狀動脈介入治療 PTCA：經皮冠狀動脈腔內成形術 CABG：冠狀動脈旁路移植術,缺血的基礎上恢復血流后，組織器官的損傷反而加重的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷。 ischemia reperfusio

15、n injury（IRI）,術后并發(fā)癥：缺血-再灌注損傷,PCI術后無復流發(fā)生機制,自由基生成 鈣超載 微血管損傷和白細胞的作用,復方丹參滴丸對缺血再灌注損傷作用機制,產品知識,復方丹參滴丸心臟保護作用靶點,血管保護,血流變學改善,多靶點藥理作用,擴張冠脈血管，抑制血管痙攣，改善冠脈血流； 降低心肌耗氧，改善能量代謝，保護心肌細胞； 抗氧化，抗炎，保護血管內皮細胞損傷，抑制動脈粥樣斑塊形成及內膜增生； 抑制血小板聚集，抗凝、促進纖溶，防止血栓形成； 改善微血管循環(huán),53,具有多靶點心臟保護作用的現(xiàn)代中藥,復方丹參滴丸對心肌的保護,保護心肌細胞 抑制鈣離子超載，改善心肌能量代謝，對缺血心肌有保護

16、作用 改善心肌耗氧 在不減少心輸出量的同時降低心肌耗氧量，縮小缺血區(qū)面積,55,時間,組分,靶點,作用,（min）,15,30,丹參酮類,血管細胞,抗血栓形成 抗炎,中樞調節(jié),下丘腦,龍 腦,0,復方丹參滴丸 藥效物質和作用機理,國家973基礎研究項目,56,滴丸的劑型優(yōu)勢,滴丸制劑屬于固態(tài)分子分散體系，藥物呈分子狀態(tài)分散，其能達到最快地溶出速率，克服了傳統(tǒng)中藥起效速度慢的不足。 在質量控制方面，采用了高效液相色譜法測定復方丹參滴丸中丹酚酸類和三七總皂甙的含量，用氣相色譜法測定冰片的含量，從而有效地控制了藥品的質量。,57,素丸和薄膜衣丸的崩解時間僅為5分鐘左右，分別低于素丸、薄膜衣規(guī)格的藥典

17、標準6倍、12倍；低于片劑6倍；并可以舌下含服，發(fā)揮作用快； 療效比本藥片劑提高一倍以上，而且劑量減少，基本沒有胃腸道的刺激癥狀。,滴丸與普通片劑比較優(yōu)勢,58,藥效學毒理實驗證明復方丹參滴丸安全無毒性,急性毒性實驗證實產品無毒性（1992年） -天津藥物研究院/天津市新藥安全評價研究中心 致突變毒理實驗證實產品無毒性（01年3月01年9月） -北京軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所/國家北京新藥安全評價研究中心 冰片毒理學及三致實驗證實無毒性（2002年） -天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究中心 長期毒性實驗證實產品無毒性（07年1月08年2月） -天津藥物研究院/天津市新藥安全評價研究中心,59,冰片為

18、常用中藥，使用超過1000多年的歷史 1995年德國藥申局將冰片列入到了德國常用植物藥范圍，明確規(guī)定用于食欲不振、消化不良、胃腸痙攣性疼痛及胃腸脹氣 比利時法律規(guī)定香樟都按食品在市場上銷售，作為民間傳統(tǒng)藥的植物制品使用 如芬蘭出售冰片制劑作為OTC藥治療冠心病心絞痛 中國國內大約有60余種中成藥含有冰片,冰片概況,60,61,冰片口服給藥，經腸粘膜吸收迅速，給藥5分鐘后即可透過血腦屏障，腎臟排泄迅速； 單次靜脈給藥，分布半衰期為2.8分鐘，進入人體后很快分布到器官和組織； 消除半衰期為5.3小時，24小時后在肝、腎中的蓄積量僅占總檢測量的12%和9.6%，肝腎蓄積中毒的可能性很小。,冰片藥代動

19、力學研究,62,復方丹參滴丸對穩(wěn)定性心絞痛 臨床有效性及安全性回顧性研究,63,20個隨機試驗研究結果分析表明FDD能顯著緩解心絞痛癥狀(0R=2.68 2.03，3.55, p0.00001) 19個試驗研究結果分析FDD能顯著改善缺血型心電圖（0R=1.891.542.30,p0.0001）,張敏州,等.復方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析. 中西醫(yī)結合心腦血管病雜志.2004，2（6）：311-314,復方丹參滴丸治療穩(wěn)定性心絞痛Meta分析,64,主要涉及以下藥理作用：,擴張冠狀動脈，降低血管阻力 改善血液流變學指標，具有降低血小板聚集性 降低心肌的收縮活性和耗氧量 保護缺氧心肌

20、細胞的超微結構,張敏州,等.復方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析. 中西醫(yī)結合心腦血管病雜志.2004，2（6）：311-314,65,復方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛可以： 顯著改善胸痛癥狀； 減少心絞痛發(fā)作； 改善缺血性心電圖； 并兼有降低血脂和改善血流變的作用，長期服用無明顯耐藥性及不良反應； 尤其適用于不能耐受消心痛的病人。,Meta分析結論,張敏州,等.復方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析. 中西醫(yī)結合心腦血管病雜志.2004，2（6）：311-314,66,復方丹參滴丸治療冠心病的Meta分析,98篇文章符合納入標準，對其中10篇Jadad評分質量相對較高的文章進行系統(tǒng)評價

21、，結果顯示復方丹參滴丸能緩解冠心病心絞痛的發(fā)作，改善缺血心電圖，降低膽固醇、甘油三酯，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。 結論 根據本系統(tǒng)評價，復方丹參滴丸治療冠心病，緩解心絞痛有效。,張敏州 張儉 中國新藥雜志 2009年第6期,67,復方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛Meta分析,34篇文獻均為隨機對照試驗，其中治療例數1915例，經Meta分析合并后結果顯示,復方丹參滴丸用藥組在減少心絞痛發(fā)作次數、改善缺血性心電圖和不良反應方面均優(yōu)于對照組。 證據表明復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛有效,安全性較高。復方丹參滴丸組只有幾例輕微胃腸道反應，與對照組相比復方丹參滴丸在臨床試驗中副反應輕微，均可耐受。,孫瑞元，實用藥物

22、與臨床 2007年第10卷第6期,【研究機構】：皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院 安徽省藥物臨床評價中心,68,復方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛隨機對照試驗的系統(tǒng)評價,1996-2002年間發(fā)表的17篇文獻，2152個病例均為隨機對照試驗，根據Cochrane系統(tǒng)評價，復方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛，其心絞痛癥狀療效和心電圖改善優(yōu)于硝酸酯制劑，且不良反應少，耐受性好。 13個研究中復方丹參滴丸組共901例有19例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率為21 ，主要表現(xiàn)為胃部不適，均可自行緩解，無病例退出或中止試驗；消心痛組802例中有238例出現(xiàn)不同程度的不良反應，發(fā)生率為297 ，主要表現(xiàn)為面紅、頭暈頭脹痛等不適，多數能耐受，

23、有1個試驗報道有5例患者因不能耐受而退出。,王 蕾中國中西醫(yī)結合雜志 2004年6月第24卷第6期,四川大學華西醫(yī)院 /國際循證醫(yī)學中心注冊項目(SR0202),競爭品比較,產品競爭優(yōu)勢復方丹參片,產品競爭優(yōu)勢復方丹參片,72,產品競爭優(yōu)勢復方丹參片,73,產品競爭優(yōu)勢通心絡膠囊,74,產品競爭優(yōu)勢通心絡膠囊,75,產品競爭優(yōu)勢通心絡膠囊,76,產品競爭優(yōu)勢麝香保心丸,77,產品競爭優(yōu)勢麝香保心丸,78,產品競爭優(yōu)勢麝香保心丸,79,產品競爭優(yōu)勢冠心丹參片（膠囊）、滴丸,80,產品競爭優(yōu)勢冠心丹參片（膠囊）、滴丸,81,產品競爭優(yōu)勢冠心丹參片（膠囊）、滴丸,82,阿司匹林抵抗研究進展及復方丹參

24、滴丸抗血小板 活化研究,主要內容,阿司匹林(ASA)應用現(xiàn)狀 阿司匹林抵抗（AR）概念和機制 阿司匹林抵抗（AR）臨床相關因素 阿司匹林抵抗（AR）的檢測 阿司匹林抵抗（AR）判定的相關問題思考 阿司匹林抵抗（AR）臨床對策 復方丹參滴丸抗血小板活化研究,大約公元前400年，Hippocrates建議，在婦女分娩時可用柳樹葉汁（富含水楊苷）來止痛。,阿司匹林的誕生,Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37,1763年，英國倫敦 的 R E Stone 向皇家學院院長寫信說，他用柳樹葉汁提取的白色粉末治療發(fā)燒患者效果良好，水楊苷似

25、乎才首次引起了化學家的重視。,84,Aspirin目前應用現(xiàn)狀,一級預防: 中年男性首次心肌梗死發(fā)生率 44% 二級預防: 65項研究薈萃分析顯示，高?；颊?心血管事件發(fā)生率 23% 287個隨機研究、135，000 患者5年跟蹤研究心血管事件下降 25-30,BMJ 2002;324:71-86,AR概念 使用可預防動脈粥樣硬化血管事件的劑量患者,對ASA抗血小板反應不佳或無反應。包括:血栓事件發(fā)生和不能抑制血小板聚集。服用ASA不能預防缺血性血管事件發(fā)生又被稱為“臨床AR”。,長期預防: 應用ASA的動脈血栓患者仍有 10-20%反復發(fā)生血管事件 國外文獻: AR發(fā)生率5-45%,血小板聚

26、集和活化,正常血小板,血小板聚集,血小板活化形成血栓,Aspirin,NSAIDs,ADP,receptor,COX-1,TXA2,GPIIb,-,IIIa,Signalling,pathways,ADP receptor antagonists Clopidogrel,THROMBIN receptor,凝血酶抑制劑,II,Fibrinogen,磷酸二酯酶Phosphodiesterase inhibitors dipyridamole,纖維蛋白原受體拮抗劑 Receptor Antagonists,AA,血小板的多受體活化途徑,Eikelboom等對心臟意外預防（HOPE）臨床試驗人群進行

27、分組分析,發(fā)現(xiàn)AR病人在隨訪5年中有較高惡性結果發(fā)生 AR存在的病人較不存在AR的病人 高危結果發(fā)生率高出1.8倍 發(fā)生心肌梗塞危險性增加2倍 心血管死亡危險性高3.5倍,91,性別：女性 年齡：老年 糖尿病高血壓高脂血癥代謝綜合癥 STEMICABG 可逆因素：吸煙運動月經等,92,血小板功能檢測 血小板凝集試驗:光學集合度計測定聚集 PFA-100:體外模仿血小板為基礎的原發(fā)止血過程作為ASA治療時監(jiān)測血小板反應的有效方法 TEC-5000凝血監(jiān)測系統(tǒng) 監(jiān)測血小板凝血因子和其他細胞成分間相互作用 尿11-脫氫TXB2檢測 TXA2主要代謝產物,93,臨床AR ？ ASA無效 服藥劑量和依從

28、性 血小板激活的其他通路:ADP腎上腺素等 動脈血栓的多重因素,94,“臨床AR”與“生化AR” 2004年EikeIboom等在BMJ撰文:“生化抵抗”與臨床相關性,有待大規(guī)模:隨機對照試驗的驗證。 Vdaya采用TEG分析全血血小板功能，結果顯示依從性良好患者很少發(fā)生AR 近年對血小板中AA的COX-1研究，采用全血和富含血小板的血漿測定，認為“生化AR”幾乎不存在。,95,控制臨床相關因素 控制血糖 調脂 控制血壓 規(guī)范ASA用藥,96,聯(lián)合其他抗血小板藥物 如氯吡格雷 CURE試驗和PCI-CURE試驗證實: ASA+氯吡格雷可降低ACS患者早期和長期心血管事件發(fā)生率。 但研究表明：4

29、7.4%AR患者存在氯吡格雷抵抗,97,新型ADP受體阻滯劑 Prasugrel 新型噻吩并吡啶衍生物，主要作用于血小板P2Y12 ADP受體。抑制血小板作用為氯吡格雷10倍。無反應患者比例低 AZD6140 高劑量抑制血小板有效率優(yōu)于氯吡格雷,98,復方丹參滴丸協(xié)同阿司匹林對冠心病患者血小板聚集功能的影響,山西醫(yī)大一附院 心內科,中西醫(yī)結合心腦血管病雜志2008 年9 月第6 卷第9 期,試驗分組,入選病人于入院當天開始冠心病常規(guī)治療，包括阿司匹林、受體阻滯劑類、硝酸酯類、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑類以及和低分子肝素，其中阿司匹林和低分子肝素于入院當日開始運用。 試驗組：30例。在以上藥

30、物治療基礎上于周末加用 復方丹參滴丸10粒，每日3次口服 對照組：30例。不使用復方丹參滴丸及其它中藥制劑 兩組均連續(xù)觀察個月。,觀察指標,血小板聚集功能測定：兩組病人均于治療前、治療1周及1月后采靜脈血，測定ADP誘導的血小板最大聚集率 血栓烷2（TXB2）測定：兩組病人均于治療前、治療1周及1月后采靜脈血測定,結果：血小板最大聚集率水平比較,與治療前比較，P0.01；與對照組比較， P0.01； 與治療1周后比較， P0.01,結果：血栓烷B2（TXB2）水平比較,與治療前比較，P0.01；與對照組比較， P0.05； 與治療1周后比較， P0.01,結論,阿司匹林加復方丹參滴丸組治療1月

31、后血小板聚集率、血栓烷B2明顯低于阿司匹林組，且治療期間無不良事件發(fā)生。提示復方丹參滴丸有顯著增強阿司匹林的抗凝作用。,復方丹參滴丸抗血小板活化 臨床研究,天津市胸科醫(yī)院,研究對象,選取2004年10月至2006年4月門診和住院的缺血性心腦血管病患者424例，服用75-300/天7天的ASA，吸煙者戒煙5天。,試驗方法,取靜脈血測定： AA誘導血小板聚集率 ADP誘導血小板聚集率,患者入選標準,AR：AA誘導血小板聚集率20% ADP誘導血小板聚集率70% ASR：或,服用方法,阿司匹林加用復方丹參滴丸每次10粒，每日3次，兩周后復查血小板聚集率。,療效判定標準,顯效：服藥后達到AS標準 有效

32、：未達AS標準的血小板聚集率較服藥前下降20%值 無效：服藥后未達顯效和有效標準 有效率：（顯效+有效）（例）/（顯效+有效+無效）（例）*100% 加重：血小板聚集率較服藥前增高, 表1 AR或ASR的發(fā)生率( xs),試驗結果,111,表2 兩組研究對象的血脂和纖維蛋白原(xs)比較,112,表3 AR+ASR與AS組性別及各種疾病構成,113,表4 影響AR或ASR的危險因素分析,114,表5 復方丹參滴丸與阿司匹林聯(lián)合應用對血小板聚集率的影響(xs),115,424例服用ASA患者中檢查AR18例，ASR 89例，共107例。聯(lián)合口服復方丹參滴丸后： 顯效：AS者48例 有效：AR A

33、SR 血小板聚集率未達指標值者，但20% 者25例,116,顯效48例，有效25例,有效率（73/107）68.2%,117,紅細胞對血小板的作用,紅細胞與血小板相互作用影響血小板的反應性 調節(jié)血小板花生四烯酸類物質的生成 引起TXA2合成增加 5-HT、-TG和ADP釋放 通過增加血小板的釋放反應、花生四烯酸類物質合成和血小板募集反應導致阿司匹林抵抗 阿司匹林不能抑制此作用,復方丹參滴丸對紅細胞的影響,復方丹參滴丸具有調脂作用和抗氧化作用 高脂血癥動物模型 降低全血粘度 降低紅細胞滲透脆性 降低紅細胞膜膽固醇與磷脂的摩爾比值（Ch/Pl值） 增加其變形指數、取向指數、小變形指數、 紅細胞電泳

34、率和紅細胞膜流動性 代謝綜合征患者 明顯改善其血液高粘滯狀態(tài),丹參多酚酸抗血栓作用,丹參多酚酸是丹參的有效作用成分 上海藥物研究所研究表明： 丹參多酚酸可對抗二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集和抑制血栓形成,121,復方丹參滴丸抗血小板作用機理,既往的臨床與基礎研究表明 復方丹參滴丸能顯著抑制血小板聚集 對紅細胞行為有較強的干預作用 丹參多酚酸可對抗ADP誘導的血小板聚集和抑制血栓形成 推測復方丹參滴丸抗血小板聚集、阻斷血栓素合成的機制可能與阿司匹林不同,復方丹參滴丸改善微循環(huán)障礙原理,遷移,抗肥大細胞脫顆粒,抗白蛋白滲出,丹參(丹參素),三七 (三七總皂苷),ICAM-1-CD18/11b

35、,XO,O2-,O2,H2O2,O2-,O2,NADH oxidase,H2O2,滾動,抗白細胞粘附,SOD,catalase,SOD,catalase,抗血小板聚集,抗氧化,124,復方丹參滴丸對血管內皮功能損傷的保護作用,血管內皮,內皮細胞不僅僅是血管腔內的一層防護細胞，而且還能分泌一系列血管活性物質，調節(jié)血管張力及血管生長，具有防止血栓形成等多種生理功能。主要有下述作用： 內分泌功能 抗血栓作用 調節(jié)血管張力 止血,126,天然屏障,分泌器官,生物活性物質產生和分泌,調節(jié)血管張力、血管生長調控,抗凝與抗血栓作用,血液 組織,自分泌 旁分泌,內 皮 細 胞,通訊功能,感受器,選擇性通透膜,

36、提供抗白細胞粘附、抗血栓形成的表面,脂蛋白代謝、攝取等功能,血管內皮是人體最大、功能活躍的代謝內分泌器官,感受：血流壓力、炎性信號及循環(huán)中激素水平,效應：調節(jié)血管舒縮狀態(tài)，從而維持平衡。,選擇性允許血液中物質進入血管壁,循環(huán)中某些物質的轉化與滅活功能,對心肌舒縮功能的影響,血管內皮細胞的功能,在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中內皮功能失調扮演重要角色,Pharmacological Reports. 2006;58:Suppl 33-40,高血壓,糖尿病,吸煙,LDL,高半胱氨酸血癥,雌激素缺乏,氧化應激/內皮細胞和血管平滑肌細胞發(fā)生毒性反應,內皮功能失調,細胞凋亡,白細胞粘附,脂質沉積,血管收縮,血管

37、平滑肌細胞增殖,血栓形成,動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥 （心梗、卒中、PAD）,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,動脈粥樣硬化的進程,內皮功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素,單核細胞,巨噬細胞,內皮細胞,自由基,粘附分子,細胞因子,平滑肌細胞,內皮細胞激活 通透性 粘附性 血管舒張,動脈粥樣硬化最終導致心腦血管疾病,動脈內皮功能的損傷不僅貫穿于AS始終； AS未出現(xiàn)形態(tài)學改變以前，其內皮功能已明顯受損； 對無癥狀的AS危險因素人群進行早期普查，從而達到對AS的早期預防。,動脈粥

38、樣硬化的早期診斷,動脈粥樣硬化發(fā)病機制,迄今為止AS的確切機制尚未完全闡明 多種危險因素 內皮功能紊亂(炎癥的啟動因子) OX-LDL浸潤形成泡沫細胞(關鍵環(huán)節(jié)) 細胞因子、炎性介質、生物酶 及平滑肌細胞增殖遷移 導致動脈壁炎癥,內皮依賴性舒張功能的測定 （flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）,高分辨力線陣探頭掃查 右側肱動脈,An impaired FMD response reflects endothelial dysfunction.,134,Tousoulis D, et al., Heart 2005: 91: 553-558.,基礎態(tài) 在血管舒張末期測量肱動脈內

39、徑。 反應性充血 血壓袖帶充氣使讀數200mmHg， 持續(xù)5 min。 然后突然放松血壓帶以增加血流量放氣后15 s內測血流速度時間積分，60 s時測肱動脈反應性充血后內徑值。 舌下含服NTG 休息15min后，含服0.3mg，5 min后進行最后一次測量。,135,Brachial Artery Flow-Mediated Vasodilation Baseline 5 Minutes Post-Occlusion,3.1 mm,3.6 mm,Neuntfeufl T et al, Am J Cardiol 2000;86:207CHD Events over 5 Years in 76 C

40、AD Patients According to Brachial Artery FMD,AHA已經將EDD （ Endothelium dependent dilation） 超聲檢測方法定為 檢測血管內皮功能的標準方法。,138,復方丹參滴丸對血管內皮 功能的保護作用,解放軍第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院,中國臨床康復 第8卷第6期,139,對象和方法,納入患者35例（男，20例，女，15例），年齡3465歲，符合以下條件： 1、吸煙每日超過12包； 2、臨床高脂血癥（膽固醇5.95mmol/L或三酰甘油1.21mmol/L）； 3、有高血壓家族史； 4、臨界高血壓（收縮壓141159mmHg，舒張

41、壓9095mmHg 1mmHg=0.133kpa）； 5、所有患者均未服用任何藥物；不伴有其它心、腦、腎、內分泌疾病。,檢查方法：采用美國Acuson公司Sequeoia-512型彩色電腦聲像儀。 服藥方法：每次服復方丹參滴丸20粒，早晚各1次，連續(xù)服用3個月。,對象和方法,141,內皮功能不全病人反應性充血及含服硝酸甘油后肱動脈參數比較,與服藥前比較aP0.01 與服藥前比較bP0.05,復方丹參滴丸明顯改善內皮功能不全病人血管內皮依賴性舒張功能,%,和治療前比較P0.01,結 果,內皮功能障礙患者服藥后肱動脈基礎內徑要稍大于服藥前，但無統(tǒng)計學差異（P0.05） 服用復方丹參滴丸3個月后，由

42、血流介導引起的肱動脈的舒張，血流增長百分率得到明顯提高（P0.05）,144,復方丹參滴丸對動脈硬化粥樣斑塊及頸動脈血流的影響,中醫(yī)藥學刊 2004年11月,杭州市中醫(yī)院,資料和方法,行B超檢查確診有頸動脈粥樣硬化斑塊形成的患者97例,隨機分為兩組: 治療組： 復方丹參滴丸組49例，口服復方丹參滴丸10粒，一天三次 對照組： 腸溶阿斯匹林組48例，口服腸溶阿斯匹林100mg,每晚一次 連續(xù)服藥6個月,在治療前及治療后6個月，測量： 頸動脈內膜厚度（IMT） 頸動脈斑塊發(fā)生率 rouse 積分 頸動脈血流參數 頸動脈C反應蛋白（CRP) 氧化修飾低密度脂蛋白(OX-LDL),檢測指標,復方丹參滴

43、丸明顯降低頸動脈IMT、Crouse 積分,注:與本組治療前比較,* P0.05;與對照組比較， P0.05,復方丹參滴丸可以明顯改善頸動脈血流參數,注:與本組治療前比較,* P0.05;與對照組比較， P0.05,復方丹參滴丸可以明顯降低CRP和OX-LDL,注：與本組治療前比較，* P0.05, * * P0.01, 與對照組比較， P0.05,結 果,復方丹參滴丸治療后能抑制頸動脈內膜硬化的發(fā)展，對粥樣斑塊有一定的消退作用； 復方丹參滴丸治療后對血清CRP和OX-LDL的下降作用優(yōu)于阿司匹林。,151,具有動脈粥樣硬化危險因素患者血管內皮依賴性舒張功能損傷是可逆性的； 復方丹參滴丸可以明

44、顯改善損傷的血管內皮功能； 復方丹參滴丸還具有一定的消退動脈粥樣硬化斑塊的作用，而且與常規(guī)西藥治療相比有顯著性差異。,小 結,152,復方丹參滴丸中丹參素作用 擴張血管、抑制PLT聚集、抑制血栓形成; 降血脂，減少低密度脂蛋白形成; 清除自由基，雙向調節(jié)NO水平; 減少炎癥反應; 保護血管內皮。,153,復方丹參滴丸對心肌缺血再灌注損傷的影響,心血管疾病死亡位居首位,17,00萬/年死于動脈粥樣硬化疾病 占全球死亡總數的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入國家 我國每年死于心血管病的人數達250萬 每年新發(fā)心肌梗死50萬人，現(xiàn)患心肌梗死200萬人 2020年預計動脈粥樣硬化疾病死亡增加50

45、，達 2500萬/年,1900萬發(fā)生在發(fā)展中國家,中華醫(yī)學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編委會， 慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南，中華心血管病雜志，2007:35(3):195-206,154,冠心病的現(xiàn)代治療,藥物 改善心肌缺血 減少心肌耗氧（改善癥狀的治療） 擴張冠脈 抗血小板聚集 病因和改善預后的治療 調脂藥物，ACEI, CCB, B受體阻滯劑 介入 冠脈搭橋術 干細胞、基因治療,Persistent Angina Despite Current Drug Therapy,Despite use of traditional anti-anginal agents (-blocke

46、rs, CCBs, and nitrates), patients still reported an average of 2 anginal attacks/week A significant percentage of patients have relative intolerance to full doses of -blockers, CCBs, and nitrates -blockers and many CCBs have similar depressive effects on BP, HR and/or AV nodal conduction,Pepine, 199

47、4.,156,經血流動力學藥物治療的 慢性穩(wěn)定性心絞痛人群的生活質量研究,Pepine CJ et al. Am J Cardiol. 1994;74:226-231.,157,158,血運重建后心絞痛的發(fā)生率,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,1年,2 年,5 年,PTCA,CABG,from BARI, CABRI, RITA, EAST,159,COURAGE Trial,50 Hospitals 2,287 patients enrolled between 1999.62004.1,A North American,160,Boden WE et al.

48、N Engl J Med 2007; available at: .,COURAGE: Cumulative event rates*,*At a median of 4.6 years,161,對藥物涂層心臟支架的質疑,裸支架 自然成長的血管內皮細胞會覆蓋裸支架， 阻止血小板在支架表面凝集。 藥物涂層支架 緩慢釋放的藥物阻止血管內膜增生， 但同時可能會抑制血管內皮細胞的自然生長 從而增加支架內血栓形成的風險。,抗血小板治療不夠充分是個問題,尤其在中國,162,163,缺血的基礎上恢復血流后，組織器官的損傷反而加重的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷 ischemia

49、 reperfusion injury（IRI）,缺血-再灌注損傷的概念及發(fā)生機制,發(fā)生機制： 自由基生成 鈣超載 微血管損傷和白細胞的作用,1955年，Sewell報道，結扎狗冠脈后，如突然解除結扎恢復血流，部分動物立即發(fā)生室顫而死亡。 1960年 Jennings第一次提出了 MIR概念 1968年 Ames率先報道了 腦IRI 1972年 Flore 腎IRI 1978年 Modry 肺IRI 1981年 Greenberg 腸IRI,IRI的研究概況,The First Coronary Angioplasty for Stable CAD; 1977,First coronary a

50、ngioplasty lesion (circles) two days before (A), immediately after (B), and one month after (C) balloon dilation,復方丹參滴丸對缺血再灌注損傷作用機制,168,復方丹參滴丸對心肌缺血再灌注損傷保護作用基礎研究回顧,中國老年學雜志2006年9月,復方丹參滴丸減少球囊損傷后兔的MMP-2、MMP-9,與模型組比較 P0.05, P0.01,復方丹參滴丸對心肌缺血再灌注大鼠冠脈微循環(huán)的影響心室各層毛細血管數比較,與模型組比較 ，# P0.01,吉林大學一附院心內科,心室各層毛細血管數比較,

51、假手術組：毛細血管墨汁 MIR組：毛細血管墨汁灌流 復方丹參滴丸組：毛細血管 灌流正常（200倍） 明顯減少 （200倍） 墨汁灌流明顯增加（200倍）,吉林大學一附院心內科,3組大鼠生化及放射免疫指標比較（XS）, 組別 n SOD MDA NO ET (U/ ml) (mol/L) (mol/L) (pg / ml) 假手術組 8 419.6829.71 4.121.05 40.96 15.01 114.7414.45 MIR模型組 8 347.9940.31 6.691.33 18.836.42 145.3529.55 復方丹參 8 400.2729.00 5.100.89 31.867

52、.00 123.2013.13 滴丸組 與MIR模型組比較，P0.01 ， P0.05,172,復方丹參滴丸對心肌缺血再灌注損傷保護作用臨床研究回顧,曲美他嗪伍復方丹參滴丸對冠心病介入治療療效觀察,廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 心內科,174,為探討曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）伍復方丹參滴丸對冠心病介入治療過程中瞬時心肌缺血和缺血后再灌注的預防性干預作用。,研究目的,一般資料,1999年4月至2002年8月住院行PTCA治療的冠心病病例，分組如下： 接受TMZ（TMZ組）治療的33例 TMZ伍復方丹參滴丸（配伍組）治療的15例 隨機抽取接受PTCA，但未接受上述藥物治療的30例冠心

53、病病例,病程5h至20年，合并高血壓43例，糖尿病13例，高脂血癥25例，其中11例急診PTCA病例接受上述藥物治療時間短（僅12h）,性別 年齡 例數 男 60.610.1 63 女 65.98.6 15,一般情況,全部78例均接受了硝酸酶類藥物、-受體阻滯劑、阿斯匹林、降脂藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、抗血小板、調脂藥物治療 不允許使用干擾ST段變化的藥物，如胺碘酮、單胺氧化酶抑制劑、嗎多明及潘生丁等,合并用藥情況,全程同步記錄PTCA過程ICECG，以每次球囊擴張期記錄的ST段抬高的最大值（mV）判定,心絞痛緩解情況 觀察終點為PTCA后30d 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間以觀察期內最嚴重心絞痛發(fā)

54、作持續(xù)時間（min）判定 體表ECG (SnEcG)ST段抬高值以觀察期內體表心電圖ST段抬高最大 值（mV）判定,冠狀動脈內成形術的全程心電圖（ICECG） ST段抬高值,臨床療效評價指標及判定基準,注：*與一般治療組比P0.05，*與一般治療組比P0.01，#與TMZ組比P0.05,分層比較結果表1顯示 不穩(wěn)定型心絞痛病例PTCA時ICECG ST段抬高值，TMZ組顯著低于一般治療組（P0.05），配伍組非常顯著低于一般治療組（P0.01）； 配伍組PTCA后心絞痛發(fā)作持續(xù)時間顯著低于TMZ組（P0.05）。,目前認為PTCA時ICECG ST段抬高是透壁型心外膜心肌缺血的主要心電圖表現(xiàn)，

55、能反映心肌缺血的變化，比S-ECG敏感、明顯； PTCA時球囊擴張引起瞬時心肌缺血； 本研究表明TMZ有提高心肌對缺血缺氧耐受作用，伍用復方丹參滴丸具有在心肌缺血時保護線粒體呼吸鏈功能，清除氧自由基，降低氧耗量，提高機體對缺氧的耐受力。二者伍用可能具有協(xié)同作用而增加療效。,討 論,研究結果表明TMZ伍復方丹參滴丸對不穩(wěn)定型心絞痛接受PTCA治療病例，可以改善心肌供血以及提高心肌細胞對缺血的耐受性； 對PTCA治療過程中瞬時心肌缺血和缺血后再灌注有預防性干預作用。,結 論,復方丹參滴丸對急性心肌梗塞(ASTEMI)直接PCI術和臨床過程影響的觀察（第一階段研究）,牽頭單位：天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院

56、多中心研究的分中心名單（排名不分先后） 天津市第一中心醫(yī)院 天津市人民醫(yī)院 天津市第三中心醫(yī)院 天津市第四中心醫(yī)院 天津市第五中心醫(yī)院 武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院 天津市天和醫(yī)院 天津市南開醫(yī)院 天津市胸科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院,184,研究目的,觀察復方丹參滴丸對ST段抬高的急性心肌梗塞（ASTEMI）直接冠脈介入治療（直接PCI）術和臨床過程的影響。 病例選擇 隨機、多中心單盲法連續(xù)入選首次發(fā)作的ASTEMI并進行直接PCI的20至75歲患者236例，性別不限。,分組研究方案,在明確ASTEMI診斷后將患者隨機分為兩組：復方丹參滴丸組和對照組（多中心、隨機、單盲對照研究）； 復方丹參滴丸組在決

57、定行診斷性冠狀動脈造影前，立即口服復方丹參滴丸20粒，對照組不給予口服復方丹參滴丸的處理。隨后復方丹參組每日口服復方丹參滴丸10丸，Tid，30天。,觀測指標,觀察住院期間心律失常、心力衰竭、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心臟性死亡和全因死亡； 發(fā)生ASTEMI后30天內的心律失常、心力衰竭、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心臟性死亡和全因死亡； PCI術后住院期內觀察CK-MB和TnT/TnI峰值； ASTEMI后5-14天進行二維超聲心動圖檢查。,冠狀動脈造影和無復流現(xiàn)象的分析,復方丹參滴丸對急性心肌梗塞(ASTEMI)直接PCI術和臨床過程影響的觀察,復方丹參滴丸組 對照組 休克與心衰 2 4 CK-MB峰值 257.2 294.3 UCG-LVD 49.24 49.03 UCG-EF 53.2 54.6 TIMI II-III血流 126 109 TIMI 0-I血流 1 3,組間比較P0.05,復方丹參滴丸輔助治療心肌梗塞的病理學基礎,緩解急性缺血性心臟病癥狀，局限心肌梗塞范圍，使實驗動物存活時間延長 增強心肌梗塞區(qū)吞噬細胞對壞死心肌碎片的清除 促進成纖維細胞的功能，加速間質增生有利于修復,復方丹參滴丸與MSCs聯(lián)合應用對AMI大鼠的影響 The Effection of Fufangdanshen and mesenchymal stem cells tra