1、臨床 常用藥理學知識學習,南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院麻醉科 周玉弟,抗生素,教學目的 1、掌握抗菌藥物的基本概念2、掌握抗菌藥物的作用機制3、了解耐藥性產(chǎn)生的機制及交叉耐藥的概念。,抗生素,1：分類 2：幾個重要概念 3：抗菌機制 4：耐藥機制 5：臨床應用原則 6：PK-PD 7：注意事項,分類,1、內(nèi)酰胺類抗生素 2、喹諾酮類、磺胺類及硝基呋喃類等合成抗菌藥 3、大環(huán)內(nèi)酯類與多肽類抗生素 4、氨基甙類抗生素 5、四環(huán)素類與氯霉素類廣譜抗生素,作用性質(zhì)分為四大類型,* 第一類為繁殖期殺菌藥（），如- 內(nèi)酰胺類抗生素； * 第二類為靜止期殺菌藥（），如氨基苷、多粘菌素類 * 第三類為快速抑菌藥（）

2、，如四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類； * 第四類為慢速抑菌藥（），如磺胺類藥物等,聯(lián)合應用的四種效果：,* 產(chǎn)生協(xié)同（+） * 拮抗（+） * 相加（+） * 無關(guān)或相加（+）,重要概念,1：最低抑菌濃度（MIC） 是指藥物能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度(測定) 2:最低殺菌濃度（MBC） 是指藥物能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度(衡量) 3:抗菌后效應（PAE） 抗菌藥在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，細菌仍受到持久抑制的效應。,，,抗菌藥物合理應用原則,大家共同參閱 抗菌藥物臨床應用指導原則,耐藥機制,產(chǎn)生抗藥性的機理（生物化學表現(xiàn)）1、產(chǎn)生滅活酶：水解酶和鈍化酶。 水解酶：如 -內(nèi)酰胺酶 青霉素型

3、：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）： 如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 將相應的化學基團結(jié)合到藥物分子上 使藥物失活。,2、降低外膜的通透性： 使藥物不易進入菌體內(nèi) 如：細菌對-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥 3、細菌體內(nèi)抗菌藥作用的原始靶位結(jié)構(gòu)的改變（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu) 改變造成的耐藥。 （2）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對甲氧西林的耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與 -內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥,4、耐藥基因的轉(zhuǎn)移：獲得耐藥性可由基因突變而產(chǎn)生，并能垂直傳遞下一代。1、接合2、轉(zhuǎn)導

4、3、轉(zhuǎn)化,第一類：時間依賴殺菌劑, -內(nèi)酰胺類 (青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)、四環(huán)、鏈、萬古 在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和 殺菌范圍主要依賴于接觸時間 血藥濃度超過MIC時間（TMIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù),第二類：濃度依賴殺菌藥物,持續(xù)后效應 氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑 投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大 24小時AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù),第三類：與時間有關(guān)但t 1/2 or PAE 長,頭孢曲松t 1/2 8h，因此在臨床設計給藥方案時是非常重要的依據(jù),注意事項,青霉素類： (1)無論采用何種給藥途徑，

5、須先做青霉素皮膚試驗。 (2)過敏性休克一旦發(fā)生，立即給患者注射腎上腺素，并給予吸氧、應用升壓藥、腎上腺皮質(zhì)激素等抗休克治療。 (3)全身應用大劑量青霉素可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(青霉素腦病)。 (4)青霉素不用于鞘內(nèi)注射。本類藥物在堿性溶液中易失活。 (5)青霉素鉀鹽不可快速靜脈注射。,頭孢類,(1)禁用于任何一種頭孢菌素抗生素有過敏史及有青霉素過敏性休克史的患者。 (2)用藥前必須詳細詢問患者先前有否對頭孢菌素、青霉素類或其他藥物的過敏史。 (3)本類藥物多數(shù)主要經(jīng)腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應根據(jù)腎功能適當調(diào)整劑量。中度以上肝功能減退時，頭孢哌酮、頭孢曲松可能需要調(diào)整劑量。 (4)氨基

6、糖苷類和第1代頭孢菌素注射劑合用可能加重前者的腎毒性。 (5)頭孢哌酮可導致低凝血酶原血癥或出血，合用維生素K可預防出血；本藥亦可引起戒酒硫樣反應。用藥期間及治療結(jié)束后72小時內(nèi)應避免攝入含乙醇飲料。,碳青霉烯類抗生素,(1)禁用于對本類藥物及其配伍成分過敏的患者。 (2)本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預防用藥。 (3)原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應用本類藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應。 (4)腎功能不全者及老年患者應用本類藥物時應根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。,氨基糖苷類抗生素,(1)對氨基糖苷類過敏的患者禁用。 (2

7、)任何一種氨基糖苷類的任一品種均具腎毒性、耳毒性(耳蝸、前庭)和神經(jīng)肌肉阻滯作用，因此用藥期間應監(jiān)測腎功能(尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐)，嚴密觀察患者聽力及前庭功能，注意觀察神經(jīng)肌肉阻滯癥狀。 (3)門急診中常見的上、下呼吸道細菌性感染不宜選用本類藥物治療也不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。 (4)腎功能減退患者應用本類藥物時，需根據(jù)其腎功能個體化給藥。 (5)新生兒、嬰幼兒、老年患者應盡量避免使用本類藥物。 (6)妊娠期患者應避免使用。哺乳期患者應避免使用或用藥期間停止哺乳。 (7)本類藥物不宜與腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強利尿劑同用。 (8)本類藥物不可用于眼內(nèi)或結(jié)膜

8、下給藥，因可能引起黃斑壞死。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,(1)禁用于對紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類過敏的患者。 (2)紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應。 (3)肝功能損害患者如有指征應用時，需適當減量并定期復查肝功能。 (4)肝病患者和妊娠期患者不宜應用紅霉素酯化物。 (5)妊娠期患者有明確指征用克拉霉素時，應充分權(quán)衡利弊，決定是否采用。 (6)乳糖酸紅霉素粉針劑使用時必須首先以注射用水完全溶解，加入0.9氯化鈉注射液或5葡萄糖注射液中，藥物濃度不宜超過0.10.5，緩慢靜脈滴注。,氟喹諾酮類,(1)對氟喹諾酮類藥物過敏的患者禁用。 (2)18歲以下未成年患者避免使用本類藥物。 (3

9、)制酸劑和含鈣、鋁、鎂等金屬離子的藥物可減少本類藥物的吸收，應避免同用。 (4)妊娠期及哺乳期患者避免應用本類藥物。 (5)本類藥物不宜用于有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎疾病的患者。腎功能減退患者應用本類藥物時，需根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。 (6)本類藥物可能引起皮膚光敏反應、關(guān)節(jié)病變、肌腱斷裂等，并偶可引起心電圖QT間期延長等，用藥期間應注意觀察。 (7)胃腸道反應：主要表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。 (8)可產(chǎn)生結(jié)晶尿，尤其在堿性尿中更易發(fā)生。 (9)大劑量或長期應用易致肝損害。,磺胺類藥,(1)禁用于對任何一種磺胺類藥物過敏以及對呋塞米、礬類、噻嗪類利尿藥、磺脲類、碳酸酐酶抑

10、制劑過敏的患者。 (2)過敏體質(zhì)及對其他藥物有過敏史的患者應盡量避免使用本類藥物。 (3)可致粒細胞減少、血小板減少及再生障礙性貧血，用藥期間定期檢查血常規(guī)。 (4)本類藥物可致肝損害，肝病患者應避免使用本類藥物。 (5)泌尿系統(tǒng)損害，多飲水，保持充分尿量，以防結(jié)晶尿的發(fā)生；必要堿化尿液。 (6)本類藥物可引起腦性膽紅素腦病，因此禁用于新生兒及2月齡以下嬰兒。 (7)妊娠期、哺乳期患者應避免用本類藥物。,林可霉素和克林霉素,(1)禁用于對林可霉素或克林霉素過敏的患者。 (2)使用本類藥物時，應注意假膜性腸炎的發(fā)生，如有可疑應及時停藥。 (3)本類藥物有神經(jīng)肌肉阻滯作用，應避免與其他神經(jīng)肌肉阻滯

11、劑合用。 (4)有前列腺增生的老年男性患者使用劑量較大時，偶可出現(xiàn)尿潴留。 (5)本類藥物不推薦用于新生兒。 (6)妊娠期患者確有指征時方可慎用。哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳。 (7)肝功能損害的患者確有應用指征時宜減量應用。 (8)靜脈制劑應緩慢滴注，不可靜脈注射。,糖肽類抗生素,(1)禁用于對萬古霉素或去甲萬古霉素過敏的患者。 (2)不宜用于：預防用藥；MRSA帶菌者；粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的常規(guī)經(jīng)驗用藥；局部用藥。 (3)本類藥物具一定腎、耳毒性。 (4)療程一般不超過14天。 (5)萬古霉素屬妊娠期用藥C類，妊娠期患者應避免應用。 (6)應避免將本類藥物與各種腎毒性藥物合用。 (7)與麻

12、醉藥合用時，可能引起血壓下降。,四環(huán)素類抗生素,(1)禁用于對四環(huán)素類過敏的患者。 (2)妊娠期和8歲以下患者不可使用該類藥物。 (3)哺乳期患者應避免應用或用藥期間暫停哺乳。 (4)已有腎功能損害者應避免用四環(huán)素，但多西環(huán)素及米諾環(huán)素仍可謹慎應用。 (5)四環(huán)素類可致肝損害，原有肝病者不宜應用。,氯霉素,(1)對氯霉素有過敏史的患者禁用本藥。 (2)用藥期間應定期復查周圍血常規(guī)，避免長療程用藥。 (3)禁止與其他骨髓抑制藥物合用。 (4)妊娠期患者避免應用。哺乳期患者避免應用或用藥期間暫停哺乳。 (5)早產(chǎn)兒、新生兒應避免使用氯霉素。 (6)肝功能減退患者避免應用本藥。,抗結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)

13、核分枝桿菌藥,肺結(jié)核的治療原則是早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律、全程(“十字方針”)。 1“十字方針” (1)早期：應盡可能早發(fā)現(xiàn)和早治療。 (2)聯(lián)合：聯(lián)合應用多種抗結(jié)核病藥物，提高殺菌力，防止產(chǎn)生耐藥性。 (3)適量：劑量適當，減少不良反應和細菌耐藥性的產(chǎn)生。 (4)規(guī)則：按照化療方案，按時、規(guī)范服藥。 (5)全程：必須教育患者堅持完成全療程治療。 2化療方案的制訂與調(diào)整用藥的基本原則 (1)按照患者不同的病變類型選用國際和國內(nèi)推薦的標準化療方案。 (2)對獲得性耐藥化療方案中，至少包含有2種或2種以上未曾用過的藥物。 (3)切忌中途單一換藥或加藥，亦不可隨意延長或縮短療程。 (4)治療過程中偶爾

14、出現(xiàn)一過性耐藥，無須改變正在執(zhí)行的化療方案。 (5)合并人類免疫缺陷病毒感染或艾滋病患者避免使用利福平。 3痰結(jié)核菌陽性的患者是治療的主要對象，痰菌陰性但病灶活動者亦應予以治療。,異煙肼(INH，H)：主要不良反應為肝毒性，每日1次頓服。 鏈霉素(SM，S)：聽力障礙、眩暈、腎功能障礙，變態(tài)反應。1次天。 利福平(RFP，R)：肝毒性、胃腸道反應、變態(tài)反應。1次天，飯前2小時頓服。 利福噴丁(RFT，L)：不良反應同RFP，每日1次飯前或飯后頓服。 吡嗪酚胺(PZA，Z)：肝毒性、胃腸道反應、變態(tài)反應、高尿酸血癥，1次天。 乙胺丁醇(EMB，E)：視力障礙、視野減小。 對氨基水楊酸(PAS，P

15、)：肝毒性、胃腸道反應、變態(tài)反應。3次天。 阿米卡星(AMK，丁胺卡那霉素)：不良反應同SM，1次天，肌內(nèi)注射。 氧氟沙星(OFLX)：肝、腎毒性，胃腸道反應，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應等。1次天。 左氧氟沙星(LVFX，V)：不良反應及用法同氧氟沙星。,主要不良反應和預防措施,1肝功能損傷 肝損傷最常見。主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。 2神經(jīng)系統(tǒng)反應 可見于INH、EMB、SM。 (1)INH用量過大可引起周圍神經(jīng)炎，加用維生素B6可預防。 (2)EMB可引起球后視神經(jīng)炎，早期表現(xiàn)為視覺模糊、色盲，一般可逆。 (3)SM及AMK均可引起前庭障礙及耳聾，并損傷腎功能，故不能合用。 3胃腸道反應 表現(xiàn)為胃腸不適、

16、惡心、嘔吐、食欲減退，甚至腹瀉。 4變態(tài)反應 表現(xiàn)為皮疹、剝脫性皮炎、血小板減少性紫癜、流感性綜合征等。,NSAIDS,環(huán)氧合酶的生理學和病理學意義,不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-2,人們對COX-2選擇性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭議。 研究表明，COX-1也參與炎癥反應，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義。 COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應。,常用的NSAIDs分類:,1、水楊酸類：阿司匹林 2、苯胺類：對乙酰氨基酚 3、吡唑酮類：保泰松 4、吲哚乙酸類：吲哚美辛 5、芳基乙酸類：雙

17、氯芬酸 6、芳基丙酸類：布洛芬 7、其他類：吡羅昔康和美洛昔康,NSAIDs還可分為酸類和非酸類。酸類都是高脂-水極性，pka3.0-5.5，蛋白結(jié)合率高（95-99以上），劑量自幾毫克到幾克。酸類NSAIDs可開放血管內(nèi)皮層，在腸、腎和骨髓內(nèi)濃度高，特別分布在酸性的環(huán)境下（如炎性組織，上消化道，腎集合管），解釋了其副作用容易發(fā)生在上述臟器。該類藥物主要在肝臟代謝，腎臟清除率低。,酸性NSAIDs根據(jù)作用時間和強度又可分為四類： 低強度、短半衰期，如布洛芬，用于偶發(fā)、輕度炎痛 高強度、短半衰期，如雙氯芬酸、氯諾昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆發(fā)痛。酮洛酸和氯諾昔康有靜脈注射制劑

18、 中強度、中半衰期，如萘普生 高強度、長半衰期，如昔康類（美洛昔康、吡羅昔康），此類藥有高度腸循環(huán)，半衰期達數(shù)天，用于慢性痛，但胃腸道副作用較重,乙酰氨基酚,非酸類NSAIDs代表藥為對乙酰氨基酚，pka為中性，血漿蛋白結(jié)合率低，全身均勻分布，易透過血腦屏障發(fā)生中樞作用。該藥僅有解熱鎮(zhèn)痛作用，外周抗炎作用極弱，腎毒性和胃腸道副作用小，不影響出凝血機制，是急慢性疼痛治療的重要藥物。 對乙酰氨基酚抑制周圍和中樞前列腺素釋放，且以中樞作用為主，對有脊髓止痛作用的血清素也有一定的抑制效應，已證明它可減少中樞NO產(chǎn)生，并可抑制COX3同工酶，對乙酰氨基酚與NSAIDs、曲馬多、阿片類藥物在多種動物和人體

19、均表現(xiàn)有協(xié)同作用。對乙酰氨基酚的嚴重副作用小，主要是在超量（4g/d，或合劑2g/d）使用和原有肝臟損害病人可能導致肝臟毒性。,封頂效應,NSAIDs均有封頂效應，而且止痛封頂劑量小于消炎封頂劑量，并且小于解熱封頂劑量，加之酸類NSAIDs蛋白結(jié)合率高，所以不能同時使用兩種NSAIDs，以免藥物競爭血漿蛋白，使游離部分增多，不增加止痛作用（封頂效應），反而增加副作用。 但是一種藥物無效，換用另外一種藥物仍然可能有效。,安全性問題,從現(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)看： 1、NSAIDs是一大類藥物,療效大致相同,臨床安全性有差異 2、NSAIDs兩大主要不良反應是： 胃腸嚴重并發(fā)癥（早期出現(xiàn)） 心血管事件（晚

20、期出現(xiàn)）,從塞來昔布RCT的薈萃循證看： 1、嚴重胃腸道事件發(fā)生率，塞來昔布顯著低于傳統(tǒng)NSAIDs 2、參照下列比較對象，塞來昔布連續(xù)服用1年內(nèi)不增加心血管事件發(fā)生風險： 整體NSAIDs藥物 萘普生、雙氯芬酸或布洛芬單藥比較,特殊不良反應,“阿司匹林哮喘” 抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分對抗。 夷(Reye)綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)嚴重損傷和腦病，雖少見，但可致死，宜慎用,甘露醇應用要點 1、甘露醇應用可能使血壓升高，故對高血壓者，在用甘露醇前，可先用速尿?qū)⒀萘空{(diào)整后，再用

21、甘露醇，避免不良反應產(chǎn)生； 2、腦血管疾病伴心功能不全者用甘露醇應慎重，以免因輸入過快或血容量增加而誘發(fā)心衰； 3、腦血管疾病伴血容量不足時，宜在補充血容量后酌情使用甘露醇。 4、腦血管疾病伴低蛋白血癥時，宜先用25%清蛋白或濃縮血漿調(diào)整血漿蛋白濃度后，再酌情使用甘露醇； 5、甘露醇用藥后，一般無反跳現(xiàn)象，但對通透性極度增高者，甘露醇可能會滲入腦組織而發(fā)生反跳現(xiàn)象。為防止反跳現(xiàn)象，在2次甘露醇用藥期間，靜脈注射1次高滲葡萄糖或地塞米松，以維持其降顱壓作用； 6、為達到最好療效，用藥速度十分重要，主張250ml液量宜在20min內(nèi)滴入。用藥后20min，顱內(nèi)壓開始下降，23h達高峰，其作用持續(xù)6

22、h左右。當病人血漿滲透壓330mOsm/L時，應停止使用。此時無論給予任何劑量甘露醇，也不可能起到脫水作用；,甘露醇,7、有意識障礙者，提示病灶范圍較大，中線結(jié)構(gòu)已受影響，可給予20%甘露醇125毫升，靜脈滴注，q4-6h，并觀察病情和意識障礙的動態(tài)改變，注意用藥后癥狀是否緩解，以便調(diào)整用量和用藥間隔時間； 8、若病人昏迷程度加深，腱反射和肌張力逐漸降低，出現(xiàn)對側(cè)錐體束征或去大腦強直樣反應時，為病灶擴大或中線結(jié)構(gòu)移位加重的征象。除應給予20%甘露醇250毫升靜脈滴注，進行積極的脫水治療外，并應加用速尿40mg,并可短期內(nèi)加用地塞米松1020毫克靜脈滴注，每日12次，以上兩藥可同時或交替應用。,

23、甘露醇臨床應用中的注意事項,1、預防內(nèi)環(huán)境紊亂應定期觀察有水、電解質(zhì)并及時調(diào)整，切勿將由于嚴重內(nèi)環(huán)境紊亂導致腦功能惡化，誤認為脫水不足而繼續(xù)使用甘露醇，造成嚴重醫(yī)源性后果； 2、預防腎功能損害表現(xiàn)為用藥期間出現(xiàn)血尿、少尿、無尿、蛋白尿、尿素氮升高等，對原有腎功能損害者應慎用。非必要時用量切勿過大，使用時間勿過長。用藥期間密切監(jiān)測腎功能并及時處理。一旦出現(xiàn)急性腎功能衰竭，應首選血液透析，經(jīng)一次透析即可恢復； 3、警惕過敏反應甘露醇過敏反應少見，偶有致哮喘、皮疹、甚至致死； 4、注意其他不良反應給藥速度過快時，部分病人出現(xiàn)頭痛、眩暈、心律失常、畏寒、 視物模糊和急性肺水腫等不良反應。原有心功能不全者，易誘發(fā)心衰。劑量過大，偶可發(fā)生驚厥。避免藥物外滲致局部腫痛，甚至組織壞死。,心血管系統(tǒng)用藥,大家參考心血管系統(tǒng)藥理學大綱學習,硝酸酯類臨床應用中的主要問題,-頭痛 - 耐藥性,硝酸鹽的頭痛問題,發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一