1、人類的染色體,Chromosome of Human,一、人類正常核型,（一）人類染色體的形態(tài)、結(jié)構(gòu) 有絲分裂中期染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)最典型。 在染色體的兩游離端各有一特化部位叫端粒（telomere），由DNA和蛋白質(zhì)構(gòu)成，對(duì)維持染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和完整性起重要作用。,（二）人類染色體的類型,按著絲粒在染色體上的位置和染色體臂的比例分為三種類型： 中央著絲粒染色體：1、3、16、19、20 近端著絲粒染色體：13、14、15、21、22、Y 亞中著絲粒染色體：2、4、5、6-12、17、18、X,（三）人類染色體的數(shù)目,不同物種具有不同數(shù)目的染色體，每一物種的染色體數(shù)目是恒定的。 人類正常二倍

2、體細(xì)胞中有46條染色體，含兩個(gè)染色體組，即2n46，其中22對(duì)為常染色體，1對(duì)為性染色體。 染色體組：在真核生物中，一個(gè)正常生殖細(xì)胞（配子）中所含的全部染色體。 女性為XX，男性為XY。,（四）Denver體制,正常人類非顯帶核型,（五）正常人類顯帶核型,G帶：胰酶Giemsa Q帶：氮芥喹吖因(QM) R帶：經(jīng)處理的標(biāo)本Giemsa or Acridine Orange C帶：Y染色體 著絲粒 副縊痕 T帶：染色體末端結(jié)構(gòu)異常 N帶：AgNO3Giemsa, 隨體和NOR,染色體顯帶核型的識(shí)別,人類細(xì)胞中每條染色體是由一系列連續(xù)的帶紋組成的，沒(méi)有非帶區(qū)。 每條顯帶染色體根據(jù)ISCN規(guī)定的界標(biāo)

3、劃分為若干個(gè)區(qū)和帶。,染色體顯帶核型的識(shí)別,界標(biāo)（landmark）：是染色體上劃分區(qū)的標(biāo)志，通常是指染色體上具有穩(wěn)定而又顯著的形態(tài)學(xué)特征的結(jié)構(gòu)。 包括：染色體長(zhǎng)、短臂的末端；著絲粒；長(zhǎng)、短臂上某些顯著的染色體帶（深帶或淺帶）。,染色體顯帶核型的識(shí)別,區(qū)（region）：為位于兩相鄰界標(biāo)之間的區(qū)域。 帶（banding）：每一染色體都應(yīng)看作是由一系列序貫的帶組成，即沒(méi)有非帶區(qū)。它借其較深或較淺的著色強(qiáng)度，可清楚的與相鄰帶相區(qū)別。,記述一特定帶時(shí)，需要寫(xiě)明4個(gè)內(nèi)容： 染色體號(hào)； 臂的符號(hào)； 區(qū)的號(hào)序； 帶的號(hào)序。 例如：1p31表示第一號(hào)染色體，短臂，3區(qū)，1帶。,高分辨顯帶(high reso

4、lution banding),1p31.22 表示第一號(hào)染色體，短臂，3區(qū)，1帶，第2亞帶，第2次亞帶。,二、性染色質(zhì),性染色質(zhì)（sex chromatin）：是性染色體的異染色質(zhì)區(qū)域在間期細(xì)胞核中顯示出來(lái)的一種特殊結(jié)構(gòu)。包括X染色質(zhì)和Y染色質(zhì)。,（一）X染色質(zhì),1、X染色質(zhì)（X小體）：位于正常女性個(gè)體間期細(xì)胞核核膜內(nèi)緣，為堿性染料濃染的染色質(zhì)塊，呈圓形、橢圓形或三角形，其平均直徑約1m。,2、Lyon假說(shuō) （1）女性細(xì)胞中的兩條X染色體只有一條有轉(zhuǎn)錄活性，另一條無(wú)轉(zhuǎn)錄活性，在間期細(xì)胞核中呈異固縮狀態(tài)，形成X染色質(zhì)。 （2）X染色體的失活是隨機(jī)的。 （3）失活發(fā)生在胚胎早期，大約在人胚第16

5、天。,研究表明，當(dāng)一個(gè)個(gè)體的X染色體超過(guò)兩條時(shí)仍只有一條X染色體具有活性，其余的X染色體都要形成X染色質(zhì)，故： X染色質(zhì)的數(shù)目= X染色體的數(shù)目1 （1代表始終有活性的那條X染色體） X染色體的數(shù)目= X染色質(zhì)的數(shù)目1 正常女性有一個(gè)X染色質(zhì)；正常男性無(wú)X染色質(zhì)。,（二）Y染色質(zhì),1、Y染色質(zhì)：正常男性個(gè)體的間期細(xì)胞用熒光染料染色后，在細(xì)胞核中可見(jiàn)一個(gè)強(qiáng)熒光小體，呈圓形或橢圓形，直徑約為0.3m，稱為Y染色質(zhì)或Y小體。,2、實(shí)質(zhì)：Y染色質(zhì)是由Y染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)側(cè)約2/3區(qū)段的異染色質(zhì)所形成。 Y染色質(zhì)的數(shù)目=Y染色體的數(shù)目 正常男性間期細(xì)胞核中有一個(gè)Y染色質(zhì)。 通過(guò)間期細(xì)胞中X染色質(zhì)和Y染色質(zhì)的檢

6、查，可以對(duì)個(gè)體進(jìn)行性別鑒定。 這種細(xì)胞核中染色質(zhì)的性別差異稱為核性別。,三、染色體畸變,染色體畸變（chromosome aberration） 在某些內(nèi)部或外界因素的影響下，染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)可能發(fā)生改變，這種改變稱為染色體畸變。,（一）染色體數(shù)目異常(numerical abnormality),細(xì)胞內(nèi)整個(gè)染色體組或整條染色體數(shù)量上的增減稱為染色體數(shù)目異常。 1、分類： （1）整倍體異常 （2）非整倍體異常,整倍體異常（euploid）,細(xì)胞內(nèi)整個(gè)染色體組數(shù)目的增加或減少，形成整倍性的改變。 單倍體（n）：見(jiàn)于正常成熟配子（精子和卵子） 多倍體（n3n）：見(jiàn)于自然流產(chǎn)的胎兒中，是人類自然流產(chǎn)

7、的重要原因。,非整倍體異常,指體細(xì)胞中個(gè)別染色體數(shù)目增加或減少了一條或幾條，為最常見(jiàn)的染色體異常。 亞二倍體（hyperdiploid） 在2n基礎(chǔ)上減少一條或數(shù)條染色體。 （單體型2n-1） 超二倍體（hypodiploid）比二倍體（2n）多一條或數(shù)條染色體。（三體型2n+1或多體型2n+n）,2、染色體數(shù)目異常的機(jī)理,（1）整倍體異常 三倍體形成的原因： 雙雄受精(diandry) 雙雌受精(digyny) 四倍體形成的原因： 核內(nèi)復(fù)制(endoreduplication) 核內(nèi)有絲分裂(endomitosis),（2）非整倍體異常 染色體不分離 染色體丟失,3、嵌合體及其發(fā)生的機(jī)理,（

8、1）嵌合體的概念 含有兩種或兩種以上不同核型細(xì)胞系的個(gè)體，稱為嵌合體（mosaic）。 例：46,XX/47,XXY; 45,X/46,XX。 （2）發(fā)生機(jī)理 有絲分裂不分離 染色體丟失,（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變(construct abnormality),染色體結(jié)構(gòu)畸變：指染色體部分片段的缺失、重復(fù)或重排。實(shí)質(zhì)上是指染色體上遺傳物質(zhì)的增減或位置改變。 染色體結(jié)構(gòu)畸變的根本原因：染色體斷裂（breakage）及斷裂后的重排。,染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型,缺失（deletion，del） 重復(fù)（duplication，dup） 倒位（inversion，inv） 易位（translocation，t）,

9、1. 缺失(deletion，del),末端缺失(terminal deletion) 中間缺失(interstitial deletion),2. 重復(fù)(duplication，dup),一條染色體上某一相同節(jié)段具有兩份或兩份以上稱為重復(fù)。它往往是兩同源染色體之間的染色體片斷不等交換的結(jié)果。,3. 倒位(inversion，inv),指一條染色體同時(shí)發(fā)生兩次斷裂，其斷片位置發(fā)生顛倒后再重接，分臂內(nèi)倒位和臂間倒位。,臂內(nèi)倒位（paracentric inversion）,臂間倒位（pericentric inversion）,4. 易位(translocation，t),指兩條非同源染色體同時(shí)

10、發(fā)生斷裂后，其斷片發(fā)生交換。分為相互易位和羅伯遜易位。 平衡易位：相互易位僅涉及位置的改變而不造成染色體片段的增減。,5. 環(huán)狀染色體(ring chromosome，r),環(huán)狀染色體（ring chromosome，r）,6. 等臂染色體(isochromosome，i),等臂染色體（isochromosome,I）,著絲點(diǎn)橫裂,7. 雙著絲粒染色體(dicentric chromosome，dic),雙著絲粒染色體(dicentric chromosome,dic),8. 插入（insertion,ins）,插入（insertion,ins）,(三）染色體畸變的表示方法,1. 數(shù)目異常的描

11、述,整倍體改變：寫(xiě)出染色體總數(shù)和性染色體的構(gòu)成。 例如：69，XXX表示三倍體，性染色體由三條X染色體組成。,非整倍體改變：寫(xiě)完染色體總數(shù)和性染色體的構(gòu)成后，寫(xiě)一個(gè)逗號(hào)，然后先寫(xiě)“”號(hào)或“”號(hào)，再寫(xiě)出多于或丟失的染色體名或該染色體所在組名。 例如：47，XX，13表示47條染色體的超二倍體，性染色體為XX，多了一條13號(hào)染色體 。,2結(jié)構(gòu)畸變的描述,簡(jiǎn)式：依次寫(xiě)明如下內(nèi)容 染色體總數(shù) 性染色體組成 畸變類型的符號(hào)（一個(gè)字母或三聯(lián)字母） 在括號(hào)內(nèi)寫(xiě)明受累的染色體序號(hào) 在接著的另一括號(hào)內(nèi)注明受累的染色體斷裂點(diǎn)的臂、區(qū)、帶號(hào),詳式：簡(jiǎn)式的、和項(xiàng)內(nèi)容仍適用，不同的是在最后的括號(hào)中，不是描述斷裂點(diǎn)，而是

12、描述重排染色體的組成。,詳式： 46，XY，t（2；5）（2pter2q21：5q315qter；5pter5q31：2q212qter）,簡(jiǎn)式： 46，XY，t（2；5）（q21；q31）,3嵌合體的描述,個(gè)體中不同細(xì)胞系的核型按染色體數(shù)目依次寫(xiě)出，用“/”分隔不同的核型 。 例如：45，X / 46，XY表示具有兩個(gè)細(xì)胞系的嵌合體，其中一個(gè)為X單體型。,四、染色體病 （chromosome disease）,染色體?。菏侵赣捎谌旧w數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所導(dǎo)致的疾病。,1、常染色體異常綜合征,是指第122號(hào)常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。 臨床癥狀包括：智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及特征性異常體

13、征等。 （1）先天愚型 （2）5p綜合征,（1）先天愚型,先天愚型又稱作21三體綜合征、Down綜合征，是人類中最常見(jiàn)的一種染色體病。,新生兒中的發(fā)病率為1/8001/600。,約50%的患者有先天性心臟病 。 患者壽命較短，50的患兒在5歲以前死亡，平均壽命16.2歲。,核型特征,21三體型（約占92.5%） 核型：47，XX（XY），+21 原因：父母之一配子發(fā)生時(shí)減數(shù)分裂過(guò)程中出現(xiàn)不分離的結(jié)果，大多數(shù)是母親卵子形成過(guò)程中發(fā)生了21號(hào)染色體不分離（95%）；父親精子形成中發(fā)生21不分離而致該病約占5%。 其發(fā)病率隨母親年齡增高而增大。,易位型（約占5%） 核型：46，XX（XY），-14，

14、+t（14；21）（p11；q11） 原因： 由于新的突變形成； 親代遺傳而來(lái)，即患者的雙親之一是平衡易位攜帶者。平衡易位攜帶者的核型為45，XX（XY），-14，-21,+t(14；21)（p11；q11）,嵌合型（約占2.5%） 核型： 46，XX（XY）/47，XX（XY），+21 原因：正常的受精卵在胚胎發(fā)育早期的卵裂過(guò)程中，發(fā)生21號(hào)染色體的不分離，形成46/47/45細(xì)胞系的嵌合體。,（2）5p綜合征,又稱貓叫綜合征。 發(fā)病率及臨床特征： 該病的群體發(fā)病率約1/50000 貓叫樣哭聲，隨年齡增長(zhǎng)而消失 智力發(fā)育遲緩，滿月臉 眼距寬，外眼角下斜，內(nèi)眥贅皮 腭弓高，下頜小 先天性心臟病

15、(50),核型：46，XX（XY），del（5）（p15） 主要發(fā)病原因：5號(hào)染色體短臂部分缺失，缺失的片段大小不一，但均包括5p14或5p15，說(shuō)明5p14或5p15是本病發(fā)生的關(guān)鍵片段。,2、性染色體異常綜合征,人類性染色體即X或Y染色體發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。 共有的臨床特點(diǎn)：性發(fā)育不全或兩性畸形，智力低下等。,（1）Klinefelter綜合征,先也稱先天性睪丸發(fā)育不全癥或小睪丸癥，1943年由Klinefelter首次描述。 核型：47,XXY 少數(shù)46,XY/47,XXY 病因：親代減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生了性染色體不分離，染色體不分離大多發(fā)生在減；約60%由母方、40%由父方染色體

16、不分離造成。,（2）Turner綜合征,先天性卵巢發(fā)育不全綜合癥。是Turner在1936年首先描述的。 核型：45,X 少數(shù)45,X/46,XX 原因：父親精子發(fā)生過(guò)程的減數(shù)過(guò)程中出現(xiàn)XY染色體不分離，形成異常精子（24，XY和22，O），22，O精子同23，X卵細(xì)胞結(jié)合后形成核型為45，X的個(gè)體。,（3）XYY綜合征,1961年Sandburg首次報(bào)道，發(fā)病率為1/900，核型為47, XYY，發(fā)病原因?yàn)楦赣H減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色體不分離。 臨床表現(xiàn)：表型一般正常，身材高大，偶見(jiàn)尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。具有攻擊傾向和反社會(huì)行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。,（

17、4）多X綜合征,Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47, XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率在女?huà)胫袨?/1000。 臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。 X染色體越多智力越低，畸形也越重。,五、人類染色體上的基因定位,基因定位就是通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ò寻l(fā)現(xiàn)的基因在特定染色體上的位置準(zhǔn)確地標(biāo)定下來(lái)。 有兩種基本方式制作人類染色體的基因圖：遺傳作圖和物理作圖。,（一）連鎖分析法,首先找到一個(gè)已定位的基因，把它作為標(biāo)記基因（marker gene），然后再檢測(cè)哪些基因與標(biāo)記基因有連鎖關(guān)系，再根據(jù)重組率確定這些基因

18、的相對(duì)位置 。,（二）體細(xì)胞雜交法,人離體體細(xì)胞和小鼠細(xì)胞體外培養(yǎng)、融合形成雜種細(xì)胞。 人的染色體由于受排斥而逐漸隨機(jī)減少，每種雜種細(xì)胞中最后只隨機(jī)剩下幾條或1條人類染色體 。 對(duì)多種雜種細(xì)胞系分析，了解某一染色體的特殊功能，從而將某一功能的相應(yīng)基因定位于該條染色體上。,（三）區(qū)域制圖法,運(yùn)用染色體顯帶技術(shù)，可檢出人類染色體某區(qū)帶的缺失或重復(fù)。在某號(hào)染色體的某區(qū)帶有缺失或重復(fù)的個(gè)體中，檢出某種酶的含量減少或增多，就可以將該酶基因定位于該染色體的缺失或重復(fù)的區(qū)帶上。,（四）原位雜交與熒光原位雜交,原位雜交法（in situ hybridization）是兩條具有互補(bǔ)順序的DNA-DNA鏈或DNA

19、-RNA鏈，在高溫后緩慢冷卻過(guò)程中，由于堿基互補(bǔ)配對(duì)作用可結(jié)合成雙鏈。 用放射性或非放射性物質(zhì)標(biāo)記已知核酸（DNA、RNA或cDNA）作探針，使之與某號(hào)染色體某區(qū)帶的DNA進(jìn)行分子雜交，從而確定該已知核酸在染色體上的位置。,熒光原位雜交（fluorescene in situ hybridization ，F(xiàn)ISH）是一種非放射性原位雜交方法。通常用特殊的熒光素標(biāo)記探針，在染色體、細(xì)胞和組織切片標(biāo)本上進(jìn)行DNA雜交，以檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)DNA或RNA特定序列的存在與否。,Exercises,1.簡(jiǎn)述人類染色體正常核型的基本特征。 2.染色體畸變可分為哪些類型，其發(fā)生機(jī)制分別是什么？ 3.試述先天愚型、先天性睪丸發(fā)育