1、細(xì)菌的抵抗力和耐藥性，一，細(xì)菌的抵抗力，一。細(xì)菌對溫度的抵抗力不同。細(xì)菌對氣體環(huán)境的要求不同。細(xì)菌對ph的要求不同。其他。2 .細(xì)菌的耐藥性，(1)抗菌藥物概念1?？咕幬?antibacterial agents)是指對病原體有抑制或殺滅作用，預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物(包括抗生素和化學(xué)合成劑)。2.抗生素：微生物是代斯過程中殺死或抑制其他特異性醫(yī)院微生物的產(chǎn)物?？股氐姆肿恿可伲蜐舛饶馨l(fā)揮生物活性，有天然和人工半合成兩種。(b)抗菌劑的種類根據(jù)抗菌劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類。1.-lactam化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有含有l(wèi)actam環(huán)的抗生素。-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的構(gòu)成形態(tài)多樣，形成了抗菌譜不同、臨

2、床藥理學(xué)特性不同的多種-內(nèi)酰胺抗生素。包括：6茄子主要類別。-內(nèi)酰胺、青霉素類：青霉素G、氨芐西林、阿莫西林、特卡西林、甲氧西林等。頭孢菌素類：一代：頭孢唑林(先鋒霉素)、頭孢菌素(先鋒霉素)等代：頭孢呋辛、頭孢美多、頭孢克洛等大：杜塔丁、杜震、塞夫特里松等世代：杜菲洛、杜菲里心等。杜霉素：比如杜西汀。單環(huán)-內(nèi)酰胺類：類似氨曲南。碳青霉素烯烴：亞胺培南和西斯他汀一起被稱為泰能。-內(nèi)酰胺酶抑制劑：像施瓦坦這樣的桿酸會(huì)停用酶。2 .大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素螺旋霉素羅紅霉素阿奇霉素阿奇霉素等，大環(huán)內(nèi)酯類。3.氨基糖苷類鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布里霉素、阿米卡那霉素。4.四周期素四周期素、土霉素、金霉素

3、、城市周期素等。5.氯霉素類(氯霉素)包括氯霉素、甲氨蝶呤。6 .化學(xué)合成的抗菌藥物磺胺類藥物：磺胺類藥物(SD)、復(fù)方辛諾明(SMZco)等。喹諾酮類：包括溴酸、環(huán)丙沙星、氧酸、多氟沙星等。7.其他抗結(jié)核藥：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽抗生素：多粘菌、萬古霉素、菌肽、林可霉素、克林霉素等。按生物源分類1。細(xì)菌生產(chǎn)的抗生素(如多粘菌劑、真菌)。2.真菌生產(chǎn)的抗生素(如青霉素、頭孢菌素)現(xiàn)在大量使用反合成產(chǎn)物。3.放線菌生產(chǎn)的抗生素放線菌是抗生素生產(chǎn)的主要來源。其中鏈霉素和小孢子菌生產(chǎn)的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、陽性霉素B等。根據(jù)對病原體的作用靶

4、標(biāo)，將抗生素的作用機(jī)制分為四個(gè)茄子類別(表6-1)。1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。影響細(xì)胞質(zhì)膜通透性(polymy Xin)；抑制蛋白質(zhì)合成(大環(huán)內(nèi)酯，氨基糖苷類)；抑制核酸代斯：葉酸代斯；核酸合成(喹諾酮，磺胺類藥物)。(3)抗菌藥物的作用機(jī)制，表6-1抗菌藥物的主要作用部位，內(nèi)酰胺抗生素與細(xì)胞膜的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)共價(jià)結(jié)合。牙齒蛋白是青霉素作用的主要靶點(diǎn)，PBPs和青霉素結(jié)合后，聚糖合成被阻斷。可以抑制反式肽酶活性，妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁的形成。細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，就會(huì)在相對低滲透的環(huán)境下變形分解死亡。，有兩種茄子機(jī)制。一些抗生素分子(如多粘菌)具有雙極、親蘇丹和細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分的結(jié)合、

5、親脂團(tuán)和細(xì)胞膜內(nèi)卵磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞內(nèi)成分流出，細(xì)菌死亡。兩性霉素B和霉菌劑可以與真菌胞膜中的類固醇結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中類固醇類的生物合成，增加細(xì)胞膜通透性。細(xì)菌包膜中缺乏類固醇類，用于真菌的藥物對細(xì)菌無效。2 .細(xì)胞膜損傷功能，細(xì)胞膜通透性增加，氨基糖苷類蛋白質(zhì)合成全過程抑制劑四環(huán)素類30S嬰兒抑制劑氯霉素類霉素類50S嬰兒抑制劑大環(huán)內(nèi)酯類，3。蛋白質(zhì)合成抑制，抗生素會(huì)影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用部位和作用時(shí)間各不相同。4 .核酸(DNA/RNA)合成抑制，喹諾酮：作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，抑制細(xì)菌繁殖。利福平(RFP):與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄。磺胺類

6、藥物：與對氨基苯甲酸(PABA)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一樣，與二氫葉酸合成酶競爭，減少二氫葉酸合成，影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖。抗生素能影響細(xì)菌核酸合成，起到抗菌作用?？咕幬镒饔脵C(jī)制概要圖，(4)細(xì)菌耐藥機(jī)制，1 .細(xì)菌耐藥性的概念2。細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制3。細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制4。細(xì)菌耐藥性的預(yù)防原則，1 .指細(xì)菌耐藥性的概念，細(xì)菌耐藥性(drug resistance)病原體或腫瘤細(xì)胞反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療劑的敏感性下降或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度由某種藥物對細(xì)菌的最小抑菌濃度(MIC)表示。臨床有效的藥物治療劑量比血清中最小抑制菌濃度高的稱為敏感性，反之稱為耐藥。遺傳上將細(xì)菌耐藥性分為固有耐受性和耐藥

7、性。(1)固有耐藥性意味著細(xì)菌對某些抗菌劑的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌被稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來自親代，由細(xì)菌染色體基因代代代相傳的耐藥性存在于該染色體中，具有物種特異性。如果腸桿菌對青霉素有耐藥性，固有的耐藥性是可以一致預(yù)測的。2 .細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制，獲得耐藥性是指由于細(xì)菌DNA的變化而獲得耐藥表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來自基因突變或新的基因獲取，作用方式是結(jié)合、傳導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？赡馨l(fā)生在染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和其他結(jié)構(gòu)基因上，也可能發(fā)生在某些調(diào)控基因上。原來在對藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對抗菌素的耐藥性，這是獲得耐藥性和獲得固有耐藥性的重要差異。(2)獲得耐藥，耐藥性的大部分由

8、質(zhì)粒介導(dǎo)，但也有對染色體的耐藥性，例如金葡菌對青霉素的耐藥性。影響耐藥性發(fā)生率的茄子因素有三個(gè)：藥物使用劑量、細(xì)菌耐藥性的自發(fā)突變率、耐藥基因的過渡態(tài)。a .染色體突變：所有細(xì)菌群體自發(fā)隨機(jī)突變，頻率極低，其中一些對細(xì)菌有耐藥性。b .可傳遞的耐藥性(突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：結(jié)合、傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)換)、耐藥基因突變類型、結(jié)合：細(xì)胞間成均館母相互溝通、遺傳物質(zhì)(如質(zhì)粒或染色質(zhì)DNA)從供體菌轉(zhuǎn)移到水體菌。性狀切換：以噬菌體及其包含的質(zhì)粒DNA為媒介，將供體耐藥基因轉(zhuǎn)移到受體細(xì)菌。金葡菌，鏈球菌獲得了耐藥。轉(zhuǎn)換：少數(shù)細(xì)菌可以從周圍環(huán)境中攝取裸DNA，并混入細(xì)菌染色體。是耐藥性傳播的三種茄子結(jié)構(gòu)：R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座

9、子、積分器。r質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：細(xì)菌中廣泛存在耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。大部分細(xì)菌的質(zhì)粒具有轉(zhuǎn)移和遺傳更換的能力，細(xì)菌質(zhì)粒可以在細(xì)胞中自我復(fù)制，隨著細(xì)菌分裂，穩(wěn)定地傳遞給后代，在其他細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移。耐藥基因轉(zhuǎn)移可以在質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子等可移動(dòng)遺傳因子參數(shù)下傳播。轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子(Tn)又稱跳基因，是比質(zhì)粒小的DNA片段，在染色體上跳躍，允許菌間基因前或交換，從而大量增加結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物，使宿主細(xì)胞失去對抗菌素的敏感性。整合者(integron)和多重耐藥：整合者是一個(gè)移動(dòng)DNA序列，它捕獲外源基因，并將其轉(zhuǎn)化為功能基因的表達(dá)單位。整合者在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散

10、中起著重要作用。同一類型的整合者可以徐璐攜帶不同的耐藥基因盒，同一耐藥基因出現(xiàn)在另一個(gè)整合者身上，可以介導(dǎo)多重耐藥。3 .細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制，細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制，包括改變鈍化酶的藥物作用目標(biāo)的抗菌劑的滲透障礙，活性排出器細(xì)菌自身代斯?fàn)顟B(tài)的變化等，(1)產(chǎn)生鈍化酶，使抗菌劑無效，鈍化酶(modified enzyme)由耐藥菌株產(chǎn)生，具有破壞或消滅抗菌劑的活性也就是說，inactivated enzyme被染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。青霉素水解青霉素；頭孢菌素水解頭孢菌素和青霉素。Gbacillus有兩種茄子：擴(kuò)展spectrum-lactamase(esbl)和AmpC-lactamase。重要的鈍

11、化酶有：氨基糖苷鈍化酶：由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過羥基磷酸化，氨基乙?；螋然佘挣；瑢⑾鄳?yīng)的化學(xué)基團(tuán)與藥物分子結(jié)合，改變藥物的分子結(jié)構(gòu)，失去抗菌作用。氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：質(zhì)粒代碼產(chǎn)生的牙齒酶使氯霉素乙酰化失去抗菌活性。與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對抗生素不再敏感，抗生素降低了作用點(diǎn)和親和力，但細(xì)菌的生理功能正常。由于青霉素結(jié)合蛋白的變化-對內(nèi)酰胺類抗生素的親和力很低，導(dǎo)致耐藥。(2)藥物作用靶的結(jié)構(gòu)和數(shù)量變化抗菌素不容易與細(xì)菌結(jié)合。(3)抗菌素的滲透障礙藥物不容易進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和/或外膜通透性的變化，會(huì)嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，達(dá)到作用靶標(biāo)。耐藥阻斷也是耐藥

12、的一種機(jī)制。例如，細(xì)菌生物生物膜(bacterial biofilm，BF)為適應(yīng)環(huán)境而形成，保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。另外，細(xì)胞膜上的微孔消失后，亞胺培南無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，失去抗菌作用。綠銅絲假單胞菌對抗生素的滲透性比其他G菌低，是牙齒菌在多種抗生素中固有的耐藥主要原因之一。(4)主動(dòng)外排劑藥物被泵出菌體，數(shù)十種細(xì)菌外膜上存在特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排導(dǎo)致菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用，難以誘發(fā)耐藥。主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌多重耐藥相關(guān)?；钚酝獠肯到y(tǒng)圖表、a .代斯路徑改變細(xì)菌可以改變代斯路徑，避免抗菌作用。例如休眠的細(xì)菌或細(xì)菌營養(yǎng)缺陷菌都可以對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性。對內(nèi)

13、磺胺類藥物有抗藥性的細(xì)菌產(chǎn)生自行PABA，或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸。b .抗劑生成的細(xì)菌也可以增加代謝劑的生產(chǎn)，通過抑制抗生素來獲得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌可提高對氨基苯甲酸產(chǎn)量，抵抗磺胺類藥物的作用。，(5)其他，1。合理使用抗菌藥物制定抗生素使用慣例，教育醫(yī)療工作者和患者，使用規(guī)范性火藥，供臨床用抗菌藥物參考。根據(jù)適應(yīng)癥選拔藥物患者之前，應(yīng)盡可能進(jìn)行醫(yī)院學(xué)檢查，進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，作為調(diào)整藥的參考。根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特性制定合理的藥方案。藥物治療過程應(yīng)盡可能短，抗菌藥物能控制的感染不任意使用多種茄子藥物結(jié)合。嚴(yán)格掌握抗菌劑的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合用藥，避免濫用。4.細(xì)菌耐藥性預(yù)防原則，2。

14、要嚴(yán)格實(shí)行消毒隔離制度，隔離耐藥菌感染患者，防止耐藥菌的交叉感染。醫(yī)護(hù)人員要定期檢查帶菌情況，以免醫(yī)院內(nèi)感染傳染。加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性檢測，建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，掌握本地區(qū)、本機(jī)關(guān)重要的病菌和抗菌藥物耐藥性變遷資料，及時(shí)提供林爽供應(yīng)信息。、抗菌藥物必須按處方供應(yīng)。農(nóng)牧業(yè)應(yīng)避免使用臨床用抗菌劑作為動(dòng)物生長促進(jìn)劑或在家畜的治療中使用，以免對醫(yī)用抗菌劑產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌耐藥性一旦產(chǎn)生，暫時(shí)停止相關(guān)藥物后，敏感性有可能逐漸恢復(fù)。3 .加強(qiáng)合同管理，根據(jù)細(xì)菌耐藥性的機(jī)制和與抗菌藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系，改造化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其成為內(nèi)酶特性或滲透菌體。尋找和開發(fā)抗菌活性，尤其是耐藥菌具有活性的新抗菌劑。同時(shí)，對耐藥菌產(chǎn)生的鈍化酶尋找有效的酶抑制劑。4 .新抗菌劑開發(fā)，5 .隨著耐藥基因破壞細(xì)菌基因組研究的進(jìn)行，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)通過破壞耐藥基因，細(xì)菌可以恢復(fù)對抗菌素的敏感性。耐藥性質(zhì)粒在細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和傳播中占有重要位置，可以篩選出用于人體的質(zhì)粒去除劑或防止耐藥轉(zhuǎn)移的藥物。細(xì)菌的分類、古細(xì)菌、真細(xì)菌、真核生物細(xì)菌的分類等級體系、門、河、頸、科、屬、種(species)是細(xì)菌分類的基本單位。生物學(xué)特性幾乎相同的細(xì)菌群體構(gòu)成了一個(gè)菌種。幾個(gè)性質(zhì)相似的菌種組成一個(gè)菌種(genus)，同一菌種的各種細(xì)菌幾