1、倍他受體阻滯劑在心力衰竭治療中的指南和臨床,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心力衰竭診治中心 張健 楊躍進(jìn),The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988:,“ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”,“自從200年

2、前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破”,-受體阻滯劑發(fā)展史,1894年 - 發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素 1948年 - Ahlquist發(fā)現(xiàn)和受體 1958年 - 發(fā)現(xiàn)受體阻滯劑 1962年 - pronethalol（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因致癌性被淘汰 1964年 - 心得安上市，治療心絞痛和高血壓， 發(fā)明者英國(guó)James Black爵士因此榮獲1988年諾貝爾獎(jiǎng) 1970s以來廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭 2004年 - 歐洲ESC關(guān)于受體阻滯劑專家共識(shí),-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用歷史,Waagstein于1975年第一次報(bào)告在7例病人中靜注普萘洛爾改善

3、心衰的癥狀 Ikram于1981年第一次進(jìn)行了雙盲交叉試驗(yàn),觀察了擴(kuò)張性心肌病中-阻滯劑治療的經(jīng)驗(yàn) 80年代初，在B-HAT試驗(yàn)中，首次觀察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛爾可減少死亡率和猝死率,ESC共識(shí) - 阻滯劑治療慢性心力衰竭,有癥狀、穩(wěn)定、LVEF降低 NYHA IIIV(改善生存率) I A 無癥狀，有心梗史、左室收縮功能不良 I A 無癥狀，無心梗史、左室收縮功能不良 I B CHF 收縮功能尚好 （降低心率) IIa C AMI后，急性，代償性心力衰竭 IIa B CHF急性失代償后病情穩(wěn)定 I A,European Heart Journal (2004) 25, 1341

4、1362,2005年ESC急性心力衰竭診斷治療指南,在明確急性心力衰竭且肺部濕羅音較多的病人，使用受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)很小心。當(dāng)這些病人伴有心肌缺血和心動(dòng)過速時(shí)，可考慮靜脈注射美托洛爾。 推薦強(qiáng)度b級(jí)，證據(jù)水平C 然而，在急性心肌梗死病人發(fā)生急性心力衰竭而病情穩(wěn)定后，應(yīng)當(dāng)盡早使用受體阻滯劑。 推薦強(qiáng)度a級(jí)，證據(jù)水平B 慢性心力衰竭病人在急性發(fā)作且病情穩(wěn)定后（通常4天后） 應(yīng)當(dāng)開始使用受體阻滯劑。 推薦強(qiáng)度級(jí)，證據(jù)水平A,- 阻滯劑抗心力衰竭機(jī)制,改善左室結(jié)構(gòu)和功能，縮小LV容量，增加EF 降低心率延長(zhǎng)舒張期充盈和冠脈舒張期灌注時(shí)間 降低心肌耗氧量 抑制兒茶酚胺介導(dǎo)的脂肪組織游離脂肪酸釋放改善心肌能量

5、代謝 上調(diào)受體密度和親和力 減少氧化應(yīng)激 有一定的抗心律失常的作用,The Evolving History - Beta-blockade in CHF,CIBIS-II Lancet 1999年;353:9-13 MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 COPERNICUS N Engl J Med 2001年;344:1651-8,受體阻滯劑治療心衰的里程碑試驗(yàn),-Blockers in Chronic Left Heart Failure,The three landmark trials on betablockers in CHF,Beta-Blocke

6、rs in Heart FailureAll-Cause Mortality,B-Blocker-Therapy in CHF,NYHA II NYHA III NYHA IV Ischemic Non ischemic,Effect of beta-blockade on survival in CHF,Level of Evidence A,0 0.5 1 1.5 2,relative Risk and 95%-Interval,CIBIS II MERIT-HF US Carvedilol-program,Established Therapy of Chronic Left Heart

7、 Failure,1. Diuretics 2. ACE-Inhibitors or/and AT1-receptor antagonists 3. blockers (Bisoprolol,Carvedilol,Metoprolol, Nebivolol) 4. Aldosterone antagonists(spironolactone,eplerenone) 5. Digital(low doses) 6. Devices(CRT,ICD),ESC Guidelines,Eur Heart J 2005 AHA/ACC Guidelines,Circulation (2005),2004

8、 ESC共識(shí) 阻滯劑治療心力衰竭,“小量開始, 緩慢加量” 美托洛爾控釋制劑 12.5-25mg QD 每2周劑量加倍至200mg QD 卡維地洛 （達(dá)利全） 3.125mg BID 每2周劑量加倍直至 25mg BID 比索洛爾（康忻） 1.25mg QD 每2周劑量加倍直至 10mg QD 每2-4周增加一次劑量；達(dá)最大耐受劑量后維持，不按照患者的治療反應(yīng)來定劑量。,傳統(tǒng)做法是開始使用一種ACE抑制劑，例如依那普利 1.25-2.5 mg 每日兩次 通常每隔2-4周劑量加倍，直至 10 mg 每日兩次 以后再開始使用受體阻滯劑 若您將受體阻滯劑（例如比索洛爾）作為起始藥物，且將獲得怎樣的結(jié)

9、果呢 ?,心力衰竭的起始治療,CIBIS-III,目的：用非劣效分析比較先用比索洛爾然后合用依那普利或相反用法在減少總死亡和總住院率的療效 入選標(biāo)準(zhǔn)：65歲，NYHA II-III級(jí)，EF0.35 是第一個(gè)也是迄今惟一一項(xiàng)在CHF病人 先使用受體阻滯劑后使用ACE抑制劑 與先使用ACE抑制劑后使用受體阻滯劑 比較安全性和療效的臨床研究,ACE抑制劑和受體阻滯劑，特別是后者，沒有很好地使用或增加劑量 與ACE抑制劑相比，受體阻滯劑使用的病人數(shù)量更少，而且使用的病人也往往達(dá)不到理想劑量 Cleland JG et al. IMPROVEMENT. Lancet 2002; 360: 1631-9.

10、 Komajda M et al. The MAHLER survey. Eur Heart J 2005; 26: 1653-59. Komajda M et al. The EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2003; 24: 464-74.,CIBIS III研究的合理性,新診斷的CHF病人，在早期具有較高的死亡率 主要是死于猝死 受體阻滯劑減少猝死的作用可能優(yōu)于ACE抑制劑 受體阻滯劑與ACE抑制劑從未進(jìn)行過直接比較,CIBIS III研究的合理性,交感神經(jīng)系統(tǒng)在疾病早期即被激活 RAAS系統(tǒng)則在較晚時(shí)期被激活 在病理生理學(xué)方面，以受體阻滯劑作

11、為起始治療藥物是合理的 研究以受體阻滯劑或ACE抑制劑作為治療CHF起始藥物具有重要價(jià)值,CIBIS III研究的合理性,先使用比索洛爾 (o.d.),先使用依那普利 (b.i.d.),比索洛爾 o.d.,依那普利 b.i.d.,比索洛爾 o.d.,依那普利 b.i.d,周,研究結(jié)束,1 - 2.5 年,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,周,研究結(jié)束,1 - 2.5 年,第一種藥劑量遞增,第一種藥劑量遞增,第二種藥劑量遞增,維持治療,第二種藥維持治療,22-100 周,16-94 周,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,1.25,2.5,3.75,5.0,7

12、.5,2.5,5.0,2.5,5.0,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,* = 隨訪,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,研究設(shè)計(jì),比索洛爾 o.d.,依那普利 b.i.d,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,維持治療,第二種藥劑量遞增,第二種藥維持治療,意向治療 (ITT) 人群,50,60,7

13、0,80,90,100,0,6,12,18,先使用比索洛爾,先使用依那普利,按方案治療(PP)人群,50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,主要聯(lián)合終點(diǎn),無終點(diǎn)事件%,無終點(diǎn)事件%,B/E 比 E/B 163例 比 165 例 RR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) 非劣性 P=0.046,B/E 比 E/B 178例 比 186例 RR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) 非劣性 P=0.019,503 498,356 353,265 259,80 73,505 505,389 388,291 277,87 76,月,月,在按方案治療人群，先使用比

14、索洛爾不劣于先使用依那普利 在意向治療人群，先使用比索洛爾不劣于先使用依那普利并具有顯著性。,處于危險(xiǎn)的例數(shù),處于危險(xiǎn)的例數(shù),危險(xiǎn)降低 3%,危險(xiǎn)降低 6%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,整個(gè)研究期總住院率 (ITT分析),50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,277,76,387,289,85,386,無住院比例%,505,505,月,處于危險(xiǎn) 的例數(shù),先使用比索洛爾,先使用依那普利t,B/E 比 E/B 151 比 157 例病人住院治療 RR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P

15、=0.66,危險(xiǎn)下降 5%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,整個(gè)研究期總死亡率 (ITT分析),75,80,85,90,95,100,0,6,12,18,368,125,470,379,117,475,B/E 比 E/B 65例 比 73例 死亡 RR 0.88 (95% CI 0.63-1.22) P=0.44,存活率%,月,505,505,先使用比索洛爾,先使用依那普利,處于危險(xiǎn) 的例數(shù),危險(xiǎn)降低 12%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,單藥治

16、療期末總死亡率 (ITT分析),80,85,90,95,100,0,1,2,3,4,5,6,492,473,458,448,434,254,495,481,463,453,446,234,505,505,B/E 比 E/B 23例 比 32例 死亡 RR 0.72 (95% CI 0.42-1.24) P=0.24,存活率%,月,處于危險(xiǎn) 的例數(shù),先使用比索洛爾,先使用依那普利,危險(xiǎn)下降 28%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,隨訪1年的總死亡率 (ITT分析),75,80,85,90,95,100,0,6,12,470

17、,368,475,379,505,505,B/E 比 E/B 42例 比 60例 死亡 RR 0.69 (95% CI 0.46-1.02) P=0.06,存活率%,月,處于危險(xiǎn) 的例數(shù),先使用比索洛爾,先使用依那普利,危險(xiǎn)降低 31%,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,CIBIS-III,結(jié)論： 在總死亡和住院的聯(lián)合終點(diǎn)方面，先用比索洛爾不劣于先用依那普利 2組安全性比較無明顯差別，先用比索洛爾不應(yīng)成為問題 隨訪1年總死亡率較先用依那普利顯著下降 CIBIS-III提示醫(yī)生可以根據(jù)患者的情況選擇先用比索洛爾或依那普利,阜

18、外心血管病醫(yī)院心力衰竭監(jiān)護(hù)病房144例中重度心力衰竭患者有創(chuàng)血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)下的治療與臨床資料的淺析,144例中重度心力衰竭患者基本臨床特征,例數(shù) 144 年齡 51.3 13.6 性別 男112 （77.8） 女 32 （22.2） 診斷 擴(kuò)張型心肌病 73 50.7 缺血性心肌病 32 22.2 瓣膜性心臟病術(shù)后 17 11.8 其他 22 15.3%,144例中重度心力衰竭患者基本臨床特征,NYHA分級(jí) II 8.3 % III 37.5% IV 54.2% 血壓 收縮壓 108.4 19 mmHg 舒張壓 71.5 17 mmHg 心率 82.8 17.3 bpm,144例中重度心力衰竭

19、患者基本臨床特征,胸片肺淤血或水腫 64.6% 心臟超聲 LA 45.3 10.7 mm LV 67.0 13.0 mm EF 33.8 12.4 mm PAP 39.0 17.2 mmHg,144例中重度心力衰竭患者基本臨床特征,144例中重度心力衰竭患者基本臨床特征,治療藥物 利尿劑 100% 地高辛 100% ACEI 72% 受體阻滯劑 （131例）91% 安體舒通 100% 硝普鈉或硝酸甘油 100% 多巴胺或多巴酚丁胺 100%,治療前后有創(chuàng)血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化,13例未使用患者分析,風(fēng)心病術(shù)前 2例 房顫伴長(zhǎng)間歇 1例 III AVB 1例 急性左心衰 2例 哮喘 2例 肺動(dòng)脈高

20、壓 1例 心動(dòng)過緩 2例 心臟移植術(shù)前 2例,受體阻滯劑使用情況,監(jiān)護(hù)室中應(yīng)用-受體阻滯劑的經(jīng)驗(yàn)監(jiān)測(cè),出入液量 嚴(yán)格保證使用-受體阻滯劑初期負(fù)平衡 必須出量入量（每日多時(shí)間段統(tǒng)計(jì)） 體重 晨起體重的測(cè)量更為準(zhǔn)確的反映了患者昨日全天的出入量情況。 血壓和心率 心率55次/min ，血壓90/60mmHg (特別注意較基礎(chǔ)血壓和心率下降的程度) 二、三度房室傳導(dǎo)阻滯 應(yīng)將-受體阻滯劑減量或停用,恰當(dāng)掌握受體阻滯劑,心衰加重 心衰減輕,受體阻滯劑加重心衰,靜脈血管活性藥物 利尿劑 ACEI, 新近的受體阻滯劑評(píng)價(jià)生存試驗(yàn)（BEST）并未觀察到 受體阻滯劑 布新洛爾對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者降低死亡率有效，

21、可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬 交感活性作用有關(guān) 在MERITHF研究中，NYHA IV級(jí)心衰患者的病死率雖然 在美托洛爾組顯著低于安慰劑組（15.9對(duì)21.1），但死亡 和住院率的綜合終點(diǎn)在美托洛爾組卻 比安慰劑組更高（47.8對(duì)43.4） 受體阻滯劑治療嚴(yán)重心衰的療效尚不肯定,-阻滯劑治療嚴(yán)重心衰,Background: Vicious Circle of Ischemia and an AHF attack,Ischemic heart disease,Acute heart failure,Ischemia attack,Chronic Heart Failure,

22、Objective,To investigate whether the treatment of introvenous beta-blocker infusion on the improvement of cardiac ischemia may further improve the acute heart failure so as to find a method in the management of this severe condition,Selection of Patients,patients with IHF and LVEF 45%. The patients

23、are undergoing an acute aggravation Typical symptoms of acute left heart failure with or without pulmonary edema. Each patients must has an ischemic evidence of ECG changes. The BP and HR are increasing during the AHF onset. Not well responded to the routine treatment of AHF, including diuretic and

24、vasodilatation agents,Methods,Metoprolol intravenous infusion Dosage： Titrate from low dose 1-5mg per time，up titrate to 20mg Oral administration after symptoms were relieved Pay close attention to the HR, BP, ST segment changes,Characteristic before AHF attack,Basic diseases of Patients,Characteris

25、tics at onset of AHF,The characteristic after AHF attack,Safety,Among the 15 treated patients, there were no patients aggravated or progress to death.,Case 1,Patient characteristics at admission and treatment response： Male patient, 74 yrs old History of OMI for 7 yrs（inferior and anterior wall) Pre

26、sent illness: in recent years, the patient has suffered from excertional chest pain and nocturnal paraxysmal dyspnea with heavy sweating and white foam sputum several times. This time he is reenter the hospital for the reason again. PE: BP 120/80 mmHg，rales can be heard at lower lungs of both side,

27、HR 80 bpm，no murmurs can be heard； UCG：LA 54 mm、LV 67 mm、LVEF 38%,Case 1,Initial Diagnosis Ischemic cardiomyopathy， OMI (anterior and inferior wall) ， Cardiac dilatation, Cardiac function: NYHA IV Diabetes (2 type) After routine treatment of CHF and ischemia, the symptoms were relieved significantel

28、y.,Case 1,Acute onset of heart failure In the morning at the fourth day after breakfast, the patient suffered severe dyspnea and orthopnea with sweating heavily again. Rales can be heard at all field of both lungs. BP 145/65 mmHg，HR 96 bpm； ECG：ST segments significantly depressed in V5-V6，I、aVL lead

29、s； V1-V3，AVR elevated Chest X-ray showed pulmonary edema.,Treatments： Routine treatment of acute heart failure with high doses of frusemide, nitroglycerin, nitroprusside, morphine etc. However the patients symptoms did not improve in about half an hour. Metoprolol was given to patients by intravenou

30、s infusion at a total dose of 15mg within 15 minutes；,Case 1,After 30 minutes, HR was lowered to 70 bpm, the symptom of dyspnea was significantly relieved. Rales in both lungs were also diminished. ST segments was returned and become an LBBB. Chest X-ray at the second day showed pulmonary edema of both lungs was significantly abatement .,Case 1,Case 1,Fig.1 AHF on set followed by ischemia attack,Case 1,Fig.1 AHF relieved after introvenous be