1、臨床藥理學,臨床藥理學 第5版,主 編 李 俊,第十六章 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床用藥,3,目 錄 第1節(jié) 概述 第2節(jié) 短暫性腦血管疾病的藥物治療 第3節(jié) 出血性腦血管病的藥物治療 第4節(jié) 抗癲癇藥 第5節(jié) 抗帕金森氏病藥 第6節(jié) 抗老年癡呆藥,4,分類 短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks, TIA） 動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死 腦栓塞(cerebral embolism),缺血性腦血管疾病的藥物治療,5,短暫性腦缺血發(fā)作 （transient ischemic attacks, TIA）,發(fā)病機制： 微栓子學說 盜血現(xiàn)象 其它疾病,6,臨床癥狀和體征一般持續(xù)1

2、015分鐘，多在1小時內(nèi)癥狀完全消失，不超過24小時，不遺留神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，頭顱CT和MRI檢查常無責任病灶。表現(xiàn)為：頸內(nèi)動脈系統(tǒng)TIA：病變側一過性黑矇、各種失語、對側單肢或偏身不同程度癱瘓或感覺異常；椎基底動脈系統(tǒng)TIA：眩暈、平衡失調(diào)、跌倒發(fā)作、短暫性全面性遺忘癥、雙眼視力障礙、小腦性共濟失調(diào)、腦神經(jīng)損害等。,臨床表現(xiàn),7,1. TIA患者，首選抗血小板藥物。 2. 頻繁發(fā)作的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)、無心房顫動TIA患者，可選擇巴曲酶降解纖維蛋白。 3. TIA患者經(jīng)抗血小板治療，癥狀仍頻繁發(fā)作，可考慮加用抗凝治療，如低分子肝素。,選藥原則,8,4. 對于伴有心房顫動的TIA患者，選擇華法

3、林長期口服以預防發(fā)作。 5. 對于存在有危險因素的TIA者，尤其已經(jīng)出現(xiàn)過腦梗死者 應該長期應用抑制血小板聚集制劑預防性治療。 6. 可加用鈣離子拮抗劑或改善腦血鈣離子拮抗劑和腦的供氧藥物。,選藥原則,9,1. 抗血小板藥物 阿司匹林（Aspirin, 乙酰水楊酸） 氯吡格雷（Clopidogrel, 波立維） 噻氯匹定（Ticlopidine, 日新力搏） 雙嘧達莫（Dipyridamole, 潘生?。?常用藥物,10,2. 抗凝藥物 肝素（Heparin, 海普林） 低分子肝素鈉（Low molecular weight heparin sodium） 華法林（Warfarin）,11,常

4、用藥物,3. 降纖藥物 巴曲酶（Batroxobin, 東菱克栓酶） 降纖酶（Defibrase, 腹蛇抗栓酶） 蚓激酶（Lumbrokinase, 江中博洛克）,12,常用藥物,動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死是指在動脈粥樣硬化的 基礎上形成血栓，造成腦動脈管腔狹窄、閉塞，導致局部 腦組織缺血、缺氧性壞死。,（一）發(fā)病機制 動脈管壁病變 血液成份改變 血流動力學異常,13,（二）臨床表現(xiàn) 本病多發(fā)生于中老年人，多有高血壓、動脈粥樣硬化史。起病突然，但癥狀體征進展較緩慢，常需數(shù)小時，甚至12 天達高峰。不少患者在睡眠中發(fā)病，清晨醒來時發(fā)現(xiàn)偏癱或 單癱，以及失語等。部分患者發(fā)病前有短暫性腦缺血發(fā)作病

5、史。大腦半球較大區(qū)域梗死，缺血、水腫影響間腦和腦干功 能，可于起病后不久出現(xiàn)意識障礙。,14,（三）選藥原則 腦梗死的治療應實施以分型、分期為核心的個體化治療。通常按病程可分為急性期（1個月）、恢復期（26個月）和后遺癥期（6個月以后）。重點是急性期的分型治療。腔隙性腦梗死不宜脫水，主要是改善循環(huán)；大中梗死應積極抗腦水腫降顱壓，防止腦疝形成。在小于6h的時間窗內(nèi)有適應證者可行溶栓治療。,15,（四）常用藥物 1. 降顱壓及脫水、利尿藥 甘露醇（Mannitol, 已六醇） 甘油果糖（Glycerosterilum, 甘果糖） 復方甘油（Glycerin Compound, 甘油鹽水） 呋噻米（

6、Furosemide, 速尿，利尿靈）,16,2. 溶栓藥 重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA） 尿激酶（Urokinase, UK） 鏈激酶（Streptokinase, SK）,17,（四）常用藥物,3. 降纖藥 4. 抗凝藥 5. 抗血小板藥 6. 腦血管擴張藥,18,（四）常用藥物,7. 神經(jīng)細胞活化劑及營養(yǎng)藥 吡拉西坦（Piracetam,腦復康,吡咯乙酰胺） 胞磷膽堿（Citicoline,胞二磷膽堿） 都可喜(Duxil) 多奈哌齊( Donepezil,安理申) 石杉堿甲（Huperzine

7、A,雙益平） 腦蛋白水解物(Cerebrolysin,腦活素),19,（四）常用藥物,腦栓塞(cerebral embolism)是指固體、氣體或液體栓 子通過血液循環(huán)進入腦動脈，阻塞管腔，形成血流中斷， 導致腦組織缺血、壞死。根據(jù)栓子的來源可分為心源性 腦栓塞、非心源性腦栓塞及不明原因腦栓塞。其中心源 性腦栓塞是最常見的原因。,20,腦栓塞急性期的治療 降顱壓、脫水及利尿藥 常用的有20%甘露醇、10%甘油鹽水或甘油果糖。 溶栓藥 目前對腦栓塞患者進行溶栓治療有爭議。 抗凝藥 為預防和治療腦栓塞的首選。常用的有低分子肝素、肝 素及華法林。,21,（一）發(fā)病機制 顱內(nèi)動脈瘤最常見； 腦血管畸形

8、，主要是動靜脈畸形； 顱底異常血管網(wǎng)病( moyamoy病) ； 其他原因包括夾層動脈瘤、血管炎、顱內(nèi)靜脈血栓形成、結締組織病、血液病、顱內(nèi)腫瘤、凝血障礙性疾病等。,第3節(jié) 出血性腦血管病的藥物治療,22,（二）臨床表現(xiàn) 起病突然，多在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生劇烈頭痛。劇烈運動或情緒激動是常見的誘因。臨床表現(xiàn)主要是突發(fā)的劇烈頭痛，呈脹痛或爆裂樣疼痛，難以忍受；疼痛持續(xù)不能緩解或進行性加重；多伴有惡心、嘔吐；可有意識障礙或煩躁、幻覺等精神癥狀；少數(shù)出現(xiàn)部分性或全面性癲癇發(fā)作。,23,（三）選藥原則 6-氨基己酸(EACA)出血急性期使用，使用12周。 氨甲苯酸(PAMBA)出血急性期使用，可與EACA

9、聯(lián)用，使用12周。 維生素K1注射液可用于新生兒出血以及長期應用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K缺乏以及凝血因子合成障礙或異常引起的腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血。,24,（三）選藥原則 酚磺乙胺可用于血小板減少性紫癜或過敏性紫癜以及其他原因引起的出血，可與其他止血藥如氨甲苯酸，維生素K并用。 凝血酶原用于各種出血。 凝血酶缺乏血小板或凝血因子（如纖維蛋白原等）的出血患者宜在補充療法的基礎上應用本品。,25,（三）選藥原則 尼莫同預防和治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷。 苯巴比妥用于蛛網(wǎng)膜下腔出血合并鎮(zhèn)靜催眠及癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作。 四氫巴馬丁用于蛛網(wǎng)膜下腔出血合并頭痛程度較輕

10、的患者。 布桂嗪用于蛛網(wǎng)膜下腔出血合并頭痛程度劇烈的患者。,26,腦出血是最常見的腦血管病之一，是指原發(fā)20%30%腦實質(zhì)內(nèi)出血，即自發(fā)性腦出血，占急性腦血管病的20%30%。年發(fā)病率為(6080)/10萬，常見于中老年人群。,27,（一）發(fā)病機制 主要原因為高血壓、動靜脈畸形、動脈瘤、血液病、淀粉樣血管病、梗死后出血、溶栓治療后出血、抗凝后出血、腦腫瘤出血，其他少見的原因還有腦動脈炎和moyamoya病等。,28,（二）臨床表現(xiàn) 腦出血對腦組織的損傷主要是血腫壓迫腦組織引起不同程度的神經(jīng)損傷造成相應的癥狀，嚴重出血壓迫重要生命中樞可導致呼吸及心臟功能異?；蛲Ｖ埂３鲅枯^大者應及時采取手術或微

11、創(chuàng)清除血腫，如果生命體征平穩(wěn)及無意識障礙者需藥物保守治療。,29,（三）選藥原則 脫水降顱壓，減輕腦水腫；調(diào)整血壓；防止繼續(xù)出血；減輕血腫造成的繼發(fā)性損害，促進神經(jīng)功能恢復；防治并發(fā)癥。,30,癲癇（epilepsy）：一類慢性、反復性、突然 發(fā)作性大腦機能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異 常高頻率放電并向周圍擴散。表現(xiàn)為突發(fā)性短暫的 運動、感覺、意識和自主神經(jīng)功能異常，可伴有腦 電圖改變。,第4節(jié) 抗癲癇藥,31,32,苯妥英鈉（phenytoin sodium）：二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。常用抗癲癇藥。 通過抑制病灶神經(jīng)元的異常放電及其放電的擴散發(fā)揮抗癲癇的作用,常用抗癲癇藥,34,口服吸收慢而不

12、規(guī)則，明顯的個體差異，用藥需個體化。 被肝藥酶代謝，又為肝藥酶誘導劑。 飽和代謝動力學,體內(nèi)過程,35,膜穩(wěn)定作用 阻滯Na+通道，Na+內(nèi)流，胞膜的興奮性 阻滯T型Ca2+通道，抑制 Ca2+內(nèi)流 抑制K+外流（較高濃度） 抑制神經(jīng)末梢對GABA的攝取，誘導GABAA受體增多間接增強GABA介導的突觸后抑制作用,藥理作用,36,抗癲癇：治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。 治療疼痛綜合征：對三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)痛療效好，與癲癇有相似發(fā)作機制。 抗心率失常：有專節(jié)討論。,臨床應用,37,輕癥：眩暈、共濟失調(diào)、頭痛和眼球震顫 長期用藥：牙齦增生、巨幼細胞性貧血、粒細 胞缺乏、血小板減少

13、、再障、偶見肝損害。 定期血常規(guī)和肝功能檢查。,不良反應,38,廣譜抗癲癇藥，是精神運動性發(fā)作、大發(fā)作和單純部分性發(fā)作的首選藥之一。 阻滯Na+通道，抑制癲癇病灶及其周圍神經(jīng)元放電。 治療神經(jīng)痛、尿崩癥和抑郁癥。,卡馬西平,39,激動突觸后膜上的GABAA受體及阻斷突觸前膜Ca2+的攝取 主要治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài) 中樞抑制作用明顯，均不作為首選。,苯巴比妥,40,為防治小發(fā)作的首選藥，對其他類型無效 作用機制與抑制T型Ca2+通道,乙琥胺,41,（sodium valproate）,丙戊酸鈉,廣譜抗癲癇藥，各種類型都有效。 對失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺。但肝毒性嚴重致肝衰竭死亡，臨床人仍

14、選用乙琥胺。 與增強GABA的作用有關,苯二氮卓類,地西泮：控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。,抗癇靈,廣譜抗癲癇藥，對大發(fā)作效果明顯 機制可能與升高腦內(nèi)5-HT的含量有關,42,對癥選藥 劑量漸增 先加后轍 久用慢停,抗癲癇藥的合理應用,43,帕金森病(Parkinson disease,PD)又稱震顫麻痹，是一種主要表現(xiàn)為進行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 典型癥狀為靜止震顫、肌肉強直、運動遲緩和共濟失調(diào)。,第5節(jié) 抗帕金森病藥,44,原發(fā)性 動脈硬化老年性 腦炎后遺癥性 藥物中毒性,相同的主要癥狀帕金森綜合征,45,（一）多巴胺前體藥左旋多巴,多巴胺的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左

15、旋酪氨酸生成,擬多巴胺類藥,46,口服的左旋多巴絕大部分被腸粘膜等外周組織的L-芳香族氨基酸脫羧酶脫羧成多巴胺，再加上首過消除效應，因而僅有1%的左旋多巴能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,體內(nèi)過程,47,1.抗帕金森病 機制：易通過血腦屏障，在脫羧酶作用下生成DA，從而補充紋狀體中DA的不足，發(fā)揮治療作用。,藥理作用及應用,48,1.抗帕金森病 作用特點： 治療各型PD患者，輕癥及年輕患者療效好。 對肌肉僵直，及運動困難療效好。 作用慢、持久、隨用藥時間延長，療效漸降。 對抗精神病藥引起的無效。 緩解癥狀，不能阻止病情。,藥理作用及應用,49,2.治療肝昏迷 食物中芳香族氨基酸,脫羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中

16、MAO,清除,腸菌,肝功能,血濃度,腦組織,羥化酶,苯乙醇胺羥苯乙胺,擬去甲腎上腺素等遞質(zhì),神經(jīng)傳導障礙,肝昏迷,左旋多巴,去甲腎上腺素,改善神經(jīng)傳導,腦內(nèi)轉變,50,胃腸道反應：惡心、嘔吐，偶見潰瘍出血或穿孔 心血管反應：體位低壓、心動過速、心律失常 不自主運動，“開關”現(xiàn)象，長期用藥引起，適當減量 精神障礙，停藥,不良反應,51,1.維生素B6 多巴脫羧酶輔基,藥物相互作用,外周副作用,2.抗精神病藥 對抗左旋多巴作用,外周DA,3.卡比多巴 外周脫羧酶抑制劑,外周脫羧酶,52,療效不如左旋多巴。 用于： 1. 輕癥患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3. 與左旋多巴合用，50%進一步改善癥狀 4. 抗精神病藥引起帕金森病,膽堿受體阻斷藥,53,常用中樞性膽堿受體阻斷藥： 苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane） 丙環(huán)定（procyclidine）,膽堿受體阻斷藥,54,一種由器質(zhì)性腦損傷導致的