1、受試者：(1)中藥：的有效成分，如丹參素、燈盞乙素和喜樹堿。(2)中藥：的有效部位，如三七總皂苷、益智仁葉總黃酮、銀杏葉總黃酮、總內(nèi)涼等，基本上是明確的多組分體系。(3)單味中藥提取物：如黃芩水煎液和接骨木水煎液，是一個(gè)成分不清或不完全的多組分體系。(4)中藥復(fù)方提取物：如四物湯和桂枝湯，是一個(gè)具有配伍問題的多組分體系。(5)中成藥：如復(fù)方丹參滴丸、雙黃連口服液、六味地黃丸等。具有藥物賦形劑的多組分系統(tǒng)。(6)中西藥復(fù)方制劑和中西藥結(jié)合：西藥成分明確，且中藥可由上述1-5種對(duì)象組成。研究?jī)?nèi)容：(1)構(gòu)建和完善中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的理論體系和方法體系，提出適合中藥研究的模型。(2)應(yīng)用中藥藥代動(dòng)力

2、學(xué)的原理和方法，通過實(shí)驗(yàn)獲得中藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，掌握中藥在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。(3)研究中藥制劑的生物利用度、測(cè)定和計(jì)算方法，并給出其客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。(4)利用中藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)指導(dǎo)中藥臨床用藥，解決合理用藥問題，從藥代動(dòng)力學(xué)角度研究體內(nèi)藥物與中藥處方原則的相互作用。研究?jī)?nèi)容，(5)研究中藥體外物理和動(dòng)力學(xué)特性與體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)特性的關(guān)系。(6)指導(dǎo)中藥新藥的設(shè)計(jì)和研究，評(píng)價(jià)中藥制劑和中藥新藥的質(zhì)量。(7)探索中藥有效成分的構(gòu)效關(guān)系和中藥復(fù)方有效成分的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，以指導(dǎo)有效成分的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，合理組方，定向?qū)ふ腋咝А⒌投?、穩(wěn)定的新藥。藥物處置的動(dòng)態(tài)過程，1。體內(nèi)的藥物濃度隨時(shí)間而變化。通常，在給藥

3、后以一定間隔連續(xù)采集血樣，并分別測(cè)量藥物濃度。以時(shí)間為水平坐標(biāo)，以血藥濃度為垂直坐標(biāo)，繪制出反映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線，稱為藥物濃度-時(shí)間曲線。也被稱為時(shí)間曲線。如果以藥效為縱坐標(biāo)，則曲線是一條老化曲線。第二，第一類藥物消除的一級(jí)動(dòng)力學(xué)(或線性動(dòng)力學(xué))意味著藥物在身體某一部位的轉(zhuǎn)運(yùn)(或轉(zhuǎn)化)速率(dCdt)與該部位藥物濃度(c)的一次冪成正比。dCdt=-KC的對(duì)數(shù)公式為logCtlogC0-Kt2.303(其中Ct代表時(shí)間t的藥物濃度，C0為初始濃度)。)，藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程，2。藥物消除的一級(jí)動(dòng)力學(xué)類型1:特征：1)血藥濃度隨時(shí)間按一定比例衰減；2)時(shí)間-數(shù)量關(guān)系是用普通坐標(biāo)表示時(shí)

4、的曲線，縱向坐標(biāo)變?yōu)閷?duì)數(shù)時(shí)的直線，斜率為-k/2.303；3)t1/2是常數(shù)；4)當(dāng)劑量多次增加時(shí)，血藥濃度增加，但達(dá)到穩(wěn)定血漿濃度的時(shí)間不能縮短。第二，藥物消除2型零級(jí)動(dòng)力學(xué)(或非線性動(dòng)力學(xué))是指體內(nèi)藥物濃度的變化速率與其體內(nèi)藥物濃度無(wú)關(guān)，而是一個(gè)恒定的量，這一過程也稱為容量限制動(dòng)力學(xué)。DCdtK0(其中K0是零級(jí)速率常數(shù)，單位是劑量/時(shí)間)，藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程，2。藥物消除類型2零級(jí)動(dòng)力學(xué)：特點(diǎn)：1)消除速度與劑量無(wú)關(guān)，消除恒定；2)當(dāng)時(shí)間-量關(guān)系用公共坐標(biāo)表示時(shí)，它是一條直線，b=-k；3)t1/2變化當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的藥物濃度超過系統(tǒng)容量時(shí)，其濃度變化率可以用MichaelisMente

5、b方程精確描述。藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程，2。藥物消除類型3Michaelis Menten動(dòng)力學(xué)消除VmC dC/dt=-Km C(其中Vm是代表過程最大速率的常數(shù)，Km是米氏常數(shù)，其Km值是變化速率為最大速率一半時(shí)的藥物濃度。對(duì)于這樣一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，當(dāng)用C-t數(shù)據(jù)在普通坐標(biāo)紙上繪圖時(shí)，它是一條上半部分略凹、下半部分凹的曲線；當(dāng)你在半對(duì)數(shù)紙上畫時(shí)，你可以得到一條上半部分凸下半部分直的曲線。藥物處置的動(dòng)態(tài)過程；第三，藥物處置的房室模型預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程，分析藥物的動(dòng)態(tài)規(guī)律，并且通常將身體概念化為一個(gè)系統(tǒng)。根據(jù)動(dòng)態(tài)特性，系統(tǒng)分為幾個(gè)隔間。房間只是一個(gè)容易分析的抽象概念。作為模型的基本單位，它可能

6、是一個(gè)解剖實(shí)體，但情況并非完全如此，也就是說，為人體提出的模型是從數(shù)學(xué)角度提出的，而不是從生理、解剖或生化角度提出的。根據(jù)“房室”的數(shù)量，有一室、二室和三室模式。藥物處置的動(dòng)態(tài)過程，3。藥物處置的房室模型1。一室模型將人體系統(tǒng)視為一個(gè)房室系統(tǒng)，藥物進(jìn)入體循環(huán)后立即分布到全身各個(gè)部位，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。2.兩室模型是一個(gè)經(jīng)常被引用的模型，它把人體分成兩個(gè)室，即中央室和外圍室。藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程，4。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)1。半衰期(t1/2)通常指血液藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。藥物的長(zhǎng)半衰期意味著它們?cè)隗w內(nèi)被緩慢消除并且具有長(zhǎng)的停留時(shí)間。測(cè)定藥物的半衰期對(duì)于準(zhǔn)確了解藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間和蓄積程度，尤其是

7、在器官疾病時(shí)確定重復(fù)給藥的間隔時(shí)間和調(diào)整給藥方案具有重要意義。4.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)2。表觀分布體積(Vd)是指血液藥物濃度(C)與體內(nèi)藥物劑量(D)在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的比值。D Vd=c，藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程；4.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)3。清除率是表示藥物清除率的另一種方式。在藥代動(dòng)力學(xué)中，總清除率是指單位時(shí)間內(nèi)分配體積中有多少藥物被清除，單位為mlmin。實(shí)際上，總清除率是藥物在體內(nèi)通過不同途徑的所有清除率的總和，主要途徑包括肝臟代謝、腎臟排泄等。4.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)4。生物利用度是指藥物被吸收到血液循環(huán)中的程度和速度。血藥濃度曲線下的面積(AUC)，即藥物時(shí)間曲線和水平坐標(biāo)所圍成的面積，主要反映藥物

8、吸收、分布、代謝和消除的一般情況。具有絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。藥物處置的動(dòng)態(tài)過程，4。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)5，穩(wěn)態(tài)濃度(Css)和平均穩(wěn)態(tài)濃度(Css):大多數(shù)臨床藥物給藥多次，多次給藥的目的是使藥物達(dá)到治療血藥濃度水平并長(zhǎng)期維持。如果以固定的時(shí)間間隔t和固定的劑量x多次給藥，血液中的藥物濃度將一個(gè)接一個(gè)地疊加，直到達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)或在最大穩(wěn)態(tài)濃度(Css，max)和最小穩(wěn)態(tài)濃度(Css，min)之間波動(dòng)。藥物處置的動(dòng)力學(xué)過程，研究方法，目前，應(yīng)用藥物濃度法的文獻(xiàn)大多使用中藥成分而不是整個(gè)處方的藥代動(dòng)力學(xué)特征。然而，一種成分的藥代動(dòng)力學(xué)過程不能代表整個(gè)中藥，只有多種成分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)臨床用藥

9、有實(shí)際指導(dǎo)意義。近年來(lái)，藥物濃縮法對(duì)復(fù)方中藥的動(dòng)力學(xué)研究非?；钴S。藥物濃度法主要適用于活性成分明確的中藥研究，包括比色法、紫外-可見分光光度法、熒光分光光度法、原子吸收分光光度法、薄層色譜法、氣相色譜法、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法、高效液相色譜法、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法、毛細(xì)管電泳法、放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光偏振免疫分析法、微生物分析法等。2)中藥效應(yīng)血液成分濃縮法：研究單味中藥或復(fù)方中藥制劑給藥后的吸收、分布、代謝和排泄特點(diǎn)。與直接血藥濃度法相比，其結(jié)果更接近中醫(yī)臨床實(shí)際情況。該法屬于近年來(lái)提出的血清藥理學(xué)范疇。根據(jù)血清藥理學(xué)，當(dāng)中藥在服用后生效時(shí)，血清必須含有真正的活性成分。此時(shí)，采集的

10、血清可視為含有真正活性成分的生藥，可用于藥理研究，找出其有效成分。1)直接血藥濃度法：與常用的化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究方法完全相同，適用于中藥有效成分的分離純化。所得參數(shù)更加準(zhǔn)確，對(duì)開發(fā)新藥、闡明中藥作用機(jī)理和臨床合理用藥具有重要意義。然而，通過該方法獲得的數(shù)據(jù)只能解釋活性成分本身的藥代動(dòng)力學(xué)特征，而不能反映中藥及其含此類成分的處方的藥代動(dòng)力學(xué)特征。藥物濃度法、血藥濃度法主要適用于有效成分明確的中藥，也是計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)最常用、最準(zhǔn)確的方法。根據(jù)監(jiān)測(cè)指標(biāo)成分的特點(diǎn)，該方法分為直接血藥濃度法和效應(yīng)血藥濃度法。這種方法通常通過現(xiàn)代儀器分析方法進(jìn)行檢測(cè)，如光譜法、色譜法、免疫分析法及其組合。主要有紫

11、外-可見分光光度法、熒光分光光度法、原子吸收光譜法和膠束熒光光譜法。色譜包括薄層色譜、氣相色譜、高效液相色譜、二維和三維高效液相色譜、高效毛細(xì)管電泳(HPCE)、超臨界流體色譜等。免疫學(xué)方法主要包括放射免疫分析法和酶免疫分析法。此外，還有脈沖極譜法等。聯(lián)用技術(shù)主要包括氣相色譜-質(zhì)譜、液相色譜-質(zhì)譜、液相色譜-核磁共振、氣相色譜-紅外光譜、質(zhì)譜、相萃取和液相分離、柱切換高效液相色譜、免疫分析和色譜毛細(xì)管電泳免疫分析等。(1)直接血藥濃度法，適用于中藥有效成分分離純化后的藥代動(dòng)力學(xué)研究。該方法與化學(xué)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法完全相同。所獲得的數(shù)據(jù)只能解釋活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征，而不能反映中草藥及其

12、含此類成分的處方的藥代動(dòng)力學(xué)特征。然而，這一結(jié)果對(duì)于深化人們對(duì)中藥及其復(fù)方制劑的作用機(jī)制和開發(fā)新藥具有積極的意義。(2)影響血液成分藥物濃度的方法，采用單味中藥或復(fù)方制劑，但只測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)血液中有效成分的濃度。通過計(jì)算這些有效成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，解釋了單味中藥和復(fù)方中藥的吸收、分布、代謝和排泄特點(diǎn)，屬于“血清藥理學(xué)”的方法論范疇。(2)有效血液成分濃度法因其靈敏度高、特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高而越來(lái)越受到重視事實(shí)上，各成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征是不同的，它們之間可能存在相關(guān)性和差異性。一種成分的體內(nèi)過程可能受到其他成分的吸收、分布、代謝和排泄的影響。生物效應(yīng)法：中藥，尤其是復(fù)方中藥，成分復(fù)雜，干擾因素多，體

13、內(nèi)作用機(jī)制不明確，難以用化學(xué)方法測(cè)定其血藥濃度。20世紀(jì)50年代，以藥效為指標(biāo)的藥代動(dòng)力學(xué)研究理論和方法應(yīng)運(yùn)而生。通過生物效應(yīng)法可以獲得處方復(fù)雜、有效成分未知或缺乏微量檢測(cè)方法的中藥及其制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。生物效應(yīng)法主要包括藥理效應(yīng)法、藥物積累法和微生物法。生物效應(yīng)法、毒理效應(yīng)法、藥理效應(yīng)法和微生物指標(biāo)法將藥物動(dòng)力學(xué)中多點(diǎn)動(dòng)態(tài)測(cè)定血藥濃度的原理與通過動(dòng)物急性死亡率測(cè)定蓄積量的方法相結(jié)合來(lái)估計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。根據(jù)藥物作用的強(qiáng)度(包括量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系)，研究中藥及其復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)，特別是有效成分未知的中藥及其復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)。選擇合適的敏感菌株測(cè)定體液中抗菌中藥的濃度，然后根據(jù)藥動(dòng)學(xué)原理確定

14、房室模型，并計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。生物效應(yīng)法，(1)藥理效應(yīng)法，是一種基于藥物作用強(qiáng)度的藥物動(dòng)力學(xué)研究方法，包括量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系。目前，該方法已越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于中草藥及其化合物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，尤其是活性成分未知的藥物。斯莫林的方法，基本原理：藥物的藥理作用與其作用部位的濃度直接相關(guān)，即生物藥物的濃度。斯莫爾方法巧妙地利用劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線作為用藥后每次作用強(qiáng)度與藥物濃度之間的轉(zhuǎn)換曲線，從而計(jì)算出表觀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這種方法的核心是利用劑量-效應(yīng)曲線在“效應(yīng)強(qiáng)度”和相對(duì)生物劑量(藥物濃度)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。適用條件：(1)觀察到的藥理作用與治療效果直接相關(guān)。(2)觀察到的藥理作用應(yīng)足夠靈敏和準(zhǔn)確，

15、以靈敏地反映藥物劑量的變化。(3)觀察到的藥理作用應(yīng)該是定量反應(yīng)，而不是定性反應(yīng)。(4)時(shí)效曲線的位置應(yīng)隨劑量的增加而增加，除起點(diǎn)外，在任何時(shí)候都不應(yīng)重疊或交叉。(5)不同劑量的峰值時(shí)間應(yīng)相同或相近。(6)該藥物在測(cè)定期間未產(chǎn)生耐受性。根據(jù)有效劑量半衰期法，有效部位的藥物濃度(或體內(nèi)藥物劑量)是藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，在一定條件下，體內(nèi)藥物劑量的多少與藥理作用的強(qiáng)弱有一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系，因此從給藥后不同時(shí)間的藥物強(qiáng)度變化可以推斷出相應(yīng)時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物劑量的變化。有效劑量的半衰期可以定義為體內(nèi)有效劑量減半的時(shí)間。這里的有效劑量是指原藥及其所有具有相同藥理活性的代謝物的總量，其代謝物的量表示為原藥的等量?；驹恚焊鶕?jù)有效劑量與藥效強(qiáng)度之間的一定函數(shù)關(guān)系，首先建立劑量