1、復(fù)習(xí)提要,試題題型： 填空：20（40空） 名詞解釋：10（5個） 單選題：30（30題） 簡答題：40（10題）,復(fù)習(xí)重點(diǎn)：,藥動學(xué)（ADME）、藥效學(xué) 藥物(按作用機(jī)制/臨床應(yīng)用）主要類型分類 藥物作用機(jī)制、主要臨床應(yīng)用 藥物主要不良反應(yīng) 一些重要概念,理解是基礎(chǔ)，記憶是必須,新藥臨床研究 期臨床：安全性；耐受性(和藥動學(xué)初步)。 期臨床：有效性及其范圍；安全性； 藥物相互作用；藥動學(xué)。 期臨床：有效性確證；不良反應(yīng)； 藥物相互作用；有效劑量等。 上市后的監(jiān)測：期臨床 大規(guī)模臨床應(yīng)用的安全性、有效性研究。,a、膜受體：是膜上嵌入的蛋白質(zhì)，由露出膜外的調(diào)節(jié)部位和嵌入膜內(nèi)側(cè)的活性部位（酶）兩部

2、分組成。 當(dāng)生理活性物質(zhì)與受體調(diào)節(jié)部位結(jié)合時，受體蛋白構(gòu)象被誘導(dǎo)發(fā)生變化，使活性部位激活，激活的酶活性在胞內(nèi)催化特定的反應(yīng)產(chǎn)生生理活性物質(zhì)，從而把膜外信號跨膜傳入細(xì)胞內(nèi)。,(3) 膜受體：,1、離子通道受體： a. 配體門控離子通道型受體； b. 電壓依賴型離子通道受體。 2 G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR） : 最多。 3具有酪氨酸激酶活性的受體。 4細(xì)胞內(nèi)受體（胞漿，核內(nèi)）。,受體上調(diào)或下調(diào)： up-regulated or down-regulated。 受體數(shù)量（密度）升高10%，藥效增強(qiáng)100% 受體上調(diào)（增敏作用）： 長期使用拮抗劑，引起受體數(shù)量（密度）升高。對激動劑敏感性增強(qiáng)。 阻滯劑

3、普奈洛爾：rebound； thyroid hormone：受體增敏 。,受體下調(diào)（脫敏作用）： 長期使用激動劑，引起受體數(shù)量（密度）下降。對激動劑敏感性也下降。 LDopa治療帕金森氏??； 異丙腎上腺素治療哮喘； Heroin.,第二信使： 1、cAMP 2、cGMP 3、Ca2+ 4、 磷脂酰肌醇： 三磷酸肌醇（IP3） 甘油二脂（DAG）,血腦屏障（blood-brain barrier, BBB） 水溶性物質(zhì)、與血漿蛋白結(jié)合的物質(zhì)不能 進(jìn)入腦脊液。脂溶性小分子易進(jìn)入。因?yàn)椋?a. 腦、脊髓的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密； b. 腦毛細(xì)血管外有大量膠質(zhì)細(xì)胞包圍； c. 腦脊液屏障。 BBB是

4、指血管內(nèi)皮細(xì)胞, 軟腦膜和神經(jīng) 膠質(zhì)細(xì)胞所構(gòu)成的一種有特殊結(jié)構(gòu)和功能 的統(tǒng)一體。,藥動學(xué),*吸收 Absorption*分布 Distribution*代謝 Metabolism*消除 Elimination,ADME (four pharmacokinetic processes),游離型藥物 血液循環(huán) 結(jié)合型藥物,藥物吸收,生物轉(zhuǎn)化,排泄,靶組織 游離結(jié)合,其它組織 游離結(jié)合,代謝物,二、藥物吸收（Absorption of Drug）： * 指藥物從給藥位點(diǎn)進(jìn)入血液的過程。 * 藥物吸收速率和吸收率：主要取決于 給藥途徑。 不同給藥途徑的吸收速率： 吸入舌下直腸肌注皮下注射口服皮膚 iv

5、為完全吸收，無吸收過程，全部藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)。 po則為部分吸收。,藥物吸收方式： . 主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 僅有少數(shù)藥物通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。 . 被動擴(kuò)散（passive diffusion） 絕大多數(shù)藥物通過被動擴(kuò)散吸收。 脂溶性小分子藥物易于透過生物膜。 少數(shù)水溶性藥物可通過親水通道或膜孔 進(jìn)入胞內(nèi)。,被動擴(kuò)散的影響因素： 藥物濃度梯度； 吸收部位血流量； 可吸收藥物的組織總表面積； 藥物與吸收表面的接觸時間； 滲透壓差和電位差； 膜厚度； 環(huán)境pH。 藥物性質(zhì)：分子小，脂溶性大,不同藥物，不同疾病治療給藥途徑就不同：硝酸甘油；腎上腺素；青霉素G；慶大霉素；胰島

6、素,經(jīng)消化道吸收的藥物： 需有較高的脂溶性和一定的水溶性。,pH對消化道藥物吸收的影響： 根據(jù)Handerson-Hasselbalch equation: non-protonated drug protonated drug example: Aspirin: pka=3.5。 胃液pH=3.5時，離子型和非離子型各50%； 胃液pH=1.5時，log值=2，其反對數(shù)為100， 即非離子型藥物濃度是離子型的100倍。使其 在胃中的吸收增加1倍。,log,= pKapH,弱酸性藥物的Handerson-Hasselbalch 方程: non-protonated drug protonate

7、d drug 可轉(zhuǎn)換為： A+ 解離型 AH 非解離型,log,= pKapH,10,pHpKa,*首過代謝（首過效應(yīng)）： 藥物經(jīng)吸收通過肝臟時，在未進(jìn)入體循環(huán)之前，已有小部分或大部分被代謝失活，此現(xiàn)象稱首過代謝(first pass metabolism，F(xiàn)PM)，它一般減弱或推遲藥效。 *有的藥物需經(jīng)首過代謝才能形成活性形式，如可待因、環(huán)磷酰胺、普萘洛爾。,三、生物利用度（bioavailability） *生物利用度是藥物進(jìn)入體循環(huán)的量和速度。 基本概念： *AUC: 血藥濃度時間曲線下面積 (area under the curve)。 *MEC：最低有效濃度 (minimal eff

8、ective concentration)。 *MSC：最高安全濃度 (maximal safe concentration)；即最低毒性濃度。,生物利用度主要參數(shù)的意義: AUC血藥濃度-時間曲線下的面積， 表示藥物吸收的程度和總量。 Cmax峰濃度 與治療效果及毒性水平有關(guān)。 Tmax達(dá)峰時間。表示吸收的速度。,. 藥物吸收速率： * . 治療窗（therapeutic window）: 即MSC 與 MEC 之間的范圍安全治療范圍 *治療指數(shù)(TI)： TI = LD50/ED50 藥物安全性參數(shù)之一：LD50/ED50，LD5/ED95 安全范圍： LD5與ED95之間的距離。 *ED

9、50: 達(dá)到最大藥效 50% 的劑量，或使 50%個體產(chǎn)生效應(yīng)的劑量； *LD50：半數(shù)致死劑量。,重要概念 腎功能衰竭：藥物消除能力下降、 排水能力下降。 肝功能損傷：藥物代謝、解毒功能和 白蛋白合成能力均下降。,3. 影響生物利用度的因素 *.給藥途徑，首過效應(yīng)； .藥物理化性質(zhì)(成鹽性、極性、電荷)； 化學(xué)穩(wěn)定性(penicillin G; insulin) .藥物溶出度，崩解度； *.制劑處方及工藝； .環(huán)境pH； .食物； .腸蠕動；種族差異、年齡、健康狀態(tài)。,2、binding of drugs to plasma protein *藥物通常與血漿白蛋白可逆結(jié)合，結(jié)合的藥物無活性,

10、 也不被代謝與轉(zhuǎn)化。 肝功能損傷：其白蛋白合成減少，肝藥酶代謝能力下降，藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，藥物代謝消除減少，易使血藥濃度與組織藥濃升高，引起不良反應(yīng)或中毒。 3、假平衡現(xiàn)象：血藥濃度趨向“穩(wěn)定”，但由于藥物與組織蛋白親和力不同，即：血藥濃度與組織內(nèi)藥物濃度實(shí)際上并不相等。,* * * 藥物分子與血漿白蛋白結(jié)合的特點(diǎn)： 1）具有飽和性、可逆性、非特異性； 2）結(jié)合物無活性； 3）有競爭置換現(xiàn)象。 4）對弱酸性藥物的親和力最大； 與親水性、中性藥物基本不結(jié)合。,競爭置換現(xiàn)象意義： 1）兩個藥物與同一蛋白競爭結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，使結(jié)合力弱的藥物游離型（有活性）濃度增加，可導(dǎo)致中毒； 2）與內(nèi)

11、源性代謝物競爭結(jié)合血漿蛋白，如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，引起新生兒黃疸癥； 3）注射白蛋白可與藥物結(jié)合而影響療效； 血漿蛋白過少（如肝硬化、化療）或變質(zhì)（如尿毒癥）時藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，易發(fā)生藥物毒性反應(yīng)。,一、*藥物兩相代謝：兩階段代謝 （Two phase metabolism of drug） 藥物 氧化還原 結(jié)合的代謝物 (脂溶性) 水解產(chǎn)物 (水溶性) 主要部位：肝微粒體(microsome)。 其它：胃腸道、腎、肺等。,第1相,第2相,藥酶,藥酶,兩相代謝催化酶系：肝藥酶 主要是細(xì)胞色素P-450混合功能氧化酶。 藥酶代謝后果：藥物失活/活化，毒性降低/增加。 專一酶代謝

12、：如AChE, MAO等。,特點(diǎn)： 選擇性低，特異性不強(qiáng)；可被飽和； 個體差異大； 可被藥物誘導(dǎo)或抑制。,兩相代謝特點(diǎn)： 1、一般可減小藥物毒性/活性； 也可增大藥物毒性/活性； 2、可發(fā)生于任何部位，但以肝臟為主； 3、肝藥酶個體差異大，主要受遺傳影響； 4、代謝水平和肝藥酶活力不恒定，可受其它 藥物影響（藥酶誘導(dǎo)或抑制）； 5、有多條代謝途徑，以CYP-450為主。,四、藥酶誘導(dǎo)與藥酶抑制 某些藥物或化合物在體內(nèi)，可使肝臟藥酶活力大大升高或降低，從而使藥物半衰期下降或延長。這就是藥酶誘導(dǎo)與藥酶抑制。 藥酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類，多環(huán)烴，乙醇， 甾體類，殺蟲劑，利福平。 藥酶抑制劑：西米替丁，異煙

13、肼，口服避孕藥 保泰松，別嘌呤醇，氯霉素。,藥動學(xué)參數(shù)：基本概念及其意義,大多數(shù)藥物呈二房室模型分布、代謝。 大多數(shù)藥物以一級動力學(xué)消除。,* 一級動力學(xué)過程：恒比消除 血藥濃度時間關(guān)系(AUC，Ct) : 曲線 對數(shù)血藥濃度時間關(guān)系(logCt): 直線 (b-Kel/2.303) 半衰期(T1/20.693/Kel) ：恒定值。,* 零級動力學(xué)過程：恒量消除 血藥濃度時間關(guān)系(AUC, Ct) ：直線 對數(shù)血藥濃度時間關(guān)系(logCt): 曲線 半衰期(t1/2 = 0.5Co/Kel)：不恒定，劑量依賴 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高濃度時遵循零

14、級動力學(xué)消除。,一級動力學(xué)消除特點(diǎn)： 1.恒比消除。 2.消除速率與C成正比。 3. t1/2恒定，與C0無關(guān)。 4.AUC：普通坐標(biāo)作圖為 凹型曲線；對數(shù)作圖呈 直線。 5.速率常數(shù)Kel (1/h),零級動力學(xué)消除特點(diǎn)： 1.恒量消除。 2.消除速率與C無關(guān)。 3. t1/2不恒定, 與C0成正比。 4. AUC: 普通坐標(biāo)為直線;對數(shù)作圖呈凸型曲線。 5.速率常數(shù)Kel (mg/h) 6.常由體內(nèi)藥量過大所致。血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn) 為一級動力學(xué)。,3、表觀分布容積(Vd) 指體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值。藥物按血漿濃度分布所需的體液容積： Vd的意義：反映藥物分布的廣泛程度 或藥物與組織

15、結(jié)合的程度。,Vd = X/C p = 體內(nèi)藥量/血藥濃度,Vd = X/Cp = Dose/Cp,表現(xiàn)分布容積（Vd）是獨(dú)立的藥動學(xué)指標(biāo)，不是實(shí)際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。 Vd大的藥物與組織蛋白結(jié)合多，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液。 Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿。 Vd不因X多少而變化。,4、血漿清除率(Cl或Cltotal)： 單位時間內(nèi)一定容積血漿中的藥物被消除干凈（單位：Lh-1 ）。 血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，是另一個獨(dú)立于體內(nèi)藥量（X）的重要藥動學(xué)指標(biāo)，受肝腎功能的影響。 或：,Cl = Kel Vd = X/AUC,Cl = Dose/AU

16、C,一級消除藥物半衰期是常數(shù)，與藥濃無關(guān)。 但是，t1/2受疾病、年齡、合并用藥、給藥次數(shù)等因素的影響。,半衰期(half life,t1/2)臨床意義： 1. 同類藥物分為長效、中效、短效的依據(jù)； 2. 連續(xù)用藥間隔時間與t1/2成正比； 3. 肝、腎功能不良，半衰期會延長； 4. 估計藥物的體存量： 一次用藥大約經(jīng)5個t1/2基本消除（96.9) 連續(xù)用藥大約經(jīng)5個t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度(Css) 5. 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。調(diào)整臨 床給藥劑量，劑量隨t1/2的增加而減少。,穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） Css是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時平均 血藥濃度，應(yīng)該和預(yù)期的有效濃度相等。 單次

17、給藥時，經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量消除96%。 恒速靜脈滴注時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css坪值)。 首劑加倍（負(fù)荷劑量, loading dose）：可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。t1/2特長或特短的或零級動力學(xué)藥物不可用。,（1）親和力藥物與受體結(jié)合的能力。 親和力用藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)KD的負(fù)對數(shù)pD2來表示： pD2 = logKD,受體動力學(xué)激動劑 1藥物與受體結(jié)合：,*KD為引起50%最大效應(yīng)時（50%受體被占領(lǐng)）的藥物濃度。 （2）內(nèi)在活性藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。,KD或pD2：表示親和力， KD或pD2：表示親和力。,競爭性拮抗藥(co

18、mpetitive antagonist)： 與激動藥結(jié)構(gòu)相似 (但無內(nèi)在活性)，因此可競爭結(jié)合受體同一部位的拮抗藥。 激動藥的量效反應(yīng)曲線被競爭性拮抗藥平行右移。如果增加激動藥濃度，仍可達(dá)到Emax。,受體動力學(xué)拮抗劑（一）三種類型拮抗藥：,非競爭性拮抗藥(noncompetitive antagonist) 與受體結(jié)合牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)性，使激動藥的量-效曲線下抑，即最大效應(yīng)Emax降低。 非競爭性拮抗劑使實(shí)際有效受體數(shù)減少。但對未結(jié)合受體無影響。,部分拮抗藥（partial antagonist） 在激動藥濃度較低時與激動藥產(chǎn)生協(xié)同作用(與剩余受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)); 在

19、激動藥濃度較高時則產(chǎn)生拮抗作用（與受體結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)低于激動藥）。,激動藥：能激活受體的配體，與受體有較 強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性(效應(yīng)力)。部分激動藥：與受體有較強(qiáng)的親和力和較 弱的內(nèi)在活性的配體。 部分激動藥具有激動藥與拮抗藥雙重特性。 所以又稱為部分拮抗藥拮抗藥：能阻斷、拮抗受體活性的配體， 與受體有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性。,競爭性拮抗藥： 激動藥Emax不變； 激動藥量效曲線平行右移； KD值增大, 即: 達(dá)50% Emax的激動劑濃度升高。,（二）拮抗藥動力學(xué)特點(diǎn)小結(jié)：,非競爭性拮抗藥： Emax下降； 量效曲線下移； KD值不變, 即： 達(dá)50% Emax的激動劑濃度不變。

20、,藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)隨劑量或濃度的增加而增加的規(guī)律性變化。 濃度效應(yīng)關(guān)系：藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，藥理學(xué)研究常用。,（一）量效關(guān)系：,藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度 為橫坐標(biāo)做圖得量效曲線。 藥效（E）對劑量（D或C）作圖得雙 曲線，對 logC 作圖呈對稱的S型曲線。 一般，E在20%80%之間與 logC 呈直線關(guān)系。,（二）量效曲線(dose-effect curve)：,從量效曲線可獲得： 閾劑量：亦稱最小有效量（minimum effective dose)，藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的劑量。 效能(efficacy)：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。 效價(potency)：引起

21、等效反應(yīng)的藥物相對 濃度或劑量。 半數(shù)有效量ED50 半數(shù)致死量LD50,凡不符合用藥目的且為病人帶來病痛或危害的反應(yīng)為藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR) ，是藥源性疾病。包括： 1副作用(side action) 2毒性反應(yīng) (toxic reaction) 3后遺效應(yīng)(after effect) 4停藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 5變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) 6. 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy),（二）藥物不良反應(yīng),在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的其他效應(yīng)。 抗生素：肝腎損傷，腹瀉； 抗組胺藥：嗜睡；

22、 非甾體抗炎藥(NSAID)：胃潰瘍。,1副作用(side action) ：,藥物劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā) 生的危害性反應(yīng)。 包括：急性毒性 (acute toxication)、 慢性毒性 (chronic toxication)、 特殊毒性如致癌 (carcinogenesis)、 致畸 (teratogenesis)、 致突變 (mutagenesis)等。,2毒性反應(yīng) (toxic reaction)：,抗生素, 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成： -內(nèi)酰胺類(頭孢，青霉素類)、萬古霉素。 影響質(zhì)膜通透性： 多粘菌素、兩性霉素B等。 抑制蛋白質(zhì)合成： 氨基甙類、大環(huán)內(nèi)酯、四環(huán)素類、氯霉素 抑

23、制核酸合成： 喹諾酮、利福平。 影響葉酸代謝：磺胺類、甲氧芐啶。,抗菌藥物的作用機(jī)制,長期應(yīng)用抗菌藥治療病原體感染，使病原體對藥物的敏感性下降甚至消失。 分固有耐藥性和獲得耐藥性兩類。 獲得耐藥性有更重要的臨床意義。 化療指數(shù)（CI）：LD50/ED50比值。,耐藥性（drug resistance）：,a. 產(chǎn)生滅活酶（水解酶；鈍化酶）： -內(nèi)酰胺酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn) 移酶、核苷酸轉(zhuǎn)移酶。 b. 改變胞漿膜通透性： 抗菌素進(jìn)不去；進(jìn)入的即刻被泵出。 c. 細(xì)胞內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)改變：不結(jié)合 PBP、DNA解旋酶突變，藥物不結(jié)合。 d. 自身代謝改變：產(chǎn)生大量PABA。, 耐藥性產(chǎn)生機(jī)制：, 嚴(yán)格根

24、據(jù)適應(yīng)證選用藥物； 預(yù)防性應(yīng)用，須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證； 盡量避免和減少局部應(yīng)用：如皮膚； 肝腎功能障礙者抗菌藥物合理應(yīng)用。,5. 抗菌藥物合理應(yīng)用的3R原則: Right Time、 Right Patients、 Right Antibiotics,磺胺藥是抑菌藥，抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶，影響細(xì)菌葉酸合成而抑制細(xì)菌的生長繁殖。 磺胺藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與對氨基苯甲酸(PABA)相似，可與PABA競爭二氫葉酸合成酶而阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長和繁殖。,磺胺藥作用機(jī)制,氟喹諾酮類(fluoroquinolone) 抗菌作用：廣譜殺菌、高效長效。 對G-、G+菌有效。 抗菌機(jī)

25、制：抑制DNA解旋酶，阻礙DNA復(fù)制。 耐藥性：與其他抗菌藥無交叉耐藥。,喹諾酮類藥物,耐藥性機(jī)制： （1）細(xì)菌DNA解旋酶突變。 （2）細(xì)菌外膜脂多糖及外膜蛋白 變異，改變其通透性。 （3）細(xì)菌對藥物主動泵出。,氟羅沙星：在體內(nèi)抗菌作用最強(qiáng)； 環(huán)丙沙星：在體外抗菌作用最強(qiáng)。 司氟沙星：對支原體、衣原體和分支桿菌 作用最強(qiáng)。對厭氧菌有效。 氧氟沙星：口服吸收快且完全。 左氧氟沙星：作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。 環(huán)丙沙星、氧氟沙星：對綠膿桿菌有效。 環(huán)丙沙星：對軍團(tuán)菌、彎曲菌有效。 氧氟沙星、司氟沙星：對結(jié)核桿菌有效。,喹諾酮類主要不良反應(yīng),1、幼年動物軟骨組織損害、關(guān)節(jié)痛： 兒童、孕婦禁用。 2、光敏

26、毒性 3、胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉。 4、CNS反應(yīng)：頭痛、頭暈、CNS興奮表現(xiàn)。,通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成酶（又稱青霉素結(jié)合蛋白，PBPs)的活性而阻礙細(xì)胞壁肽聚糖的合成和交聯(lián)，使生長中的細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解、死亡。,-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制,優(yōu)點(diǎn)： 對G菌的強(qiáng)大殺菌作用； 細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性； 毒性極小。 缺點(diǎn)：口服無效（不耐酸），需 iv 或 im； 抗菌譜窄； 過敏； 不耐-內(nèi)酰胺酶。,、青霉素G特點(diǎn):,、青霉素G藥動學(xué): 不耐酸，口服吸收少，需注射給藥。 分布廣泛: 主要分布于細(xì)胞外液。能分布于各種關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、肝、腎等組織。 腦脊液中的含量較低。但炎癥時，透入腦脊液的

27、量可提高并達(dá)有效濃度。 基本以原形經(jīng)尿排泄，約90經(jīng)腎小管分泌，10經(jīng)腎小球?yàn)V過。,常用三種： 克拉維酸（ Clavulanic acid，棒酸）; 舒巴坦（ Sulbactam，青霉烷砜）; 三唑巴坦（Tazobactam） 。 特點(diǎn)： 1、抗菌譜廣，但抗菌活性低。 2、抑制-內(nèi)酰胺酶。與青霉素類，頭孢菌素類合用有協(xié)同作用，使不耐酶抗生素的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強(qiáng)。,第三代頭孢菌素: 頭孢噻肟、頭孢曲松、 頭孢他定、頭孢哌酮。 第三代頭孢菌素特點(diǎn)： 1、抗菌譜：抗G菌作用 第2代； 對綠膿桿菌，厭O2菌有效。 頭孢他定：最強(qiáng)的抗綠膿桿菌抗生素。 2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 第1代頭孢。 3、

28、基本無腎毒性。 4、可進(jìn)入腦脊液。,14代頭孢菌素作用特點(diǎn)小結(jié)： 、頭孢菌素類對-內(nèi)酰胺酶一代比一代 穩(wěn)定； 、對腎的毒性一代比一代低； 、對G+菌的抗菌力一代不如一代， 對G菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)； 、第四代對G+、 G的抗菌力都很強(qiáng)； 、第三代和第四代都能透入腦脊液； 、與青霉素類有協(xié)同抗菌作用； 、與青霉素有部分交叉耐藥現(xiàn)象。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,代表藥物：紅霉素（Erythromycin） 藥物：紅霉素、 羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素 抗菌機(jī)制：與細(xì)菌核糖體50s亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用和mRNA的移位，阻礙細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。產(chǎn)生速效抑菌作用。 紅霉素缺陷：不耐酸，吸收差，胃腸道反應(yīng)多。

29、,氨基甙類藥物的共性 殺菌藥: 鏈霉素（streptomycin）; 慶大霉素（gentamicin）。 抗菌機(jī)制： 1、選擇性地與核蛋白體30s亞基結(jié)合， 導(dǎo)致異常無功能的蛋白質(zhì)合成。影響 蛋白質(zhì)合成起始，延伸，終止階段； 2、造成細(xì)菌胞膜缺損。,藥動學(xué)： 本類藥物脂溶性很小，口服不易吸收。 主要分布于細(xì)胞外液。 腎上腺皮質(zhì)內(nèi)藥濃可超過血藥濃度1050倍。 可通過胎盤屏障，可進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液。 不代謝，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄。,鏈霉素（streptomycin）臨床應(yīng)用,鼠疫、兔熱病首選藥； 一線抗結(jié)核藥，與其它抗結(jié)核藥合用； 感染性心內(nèi)膜炎（與PG合用為首選藥）； 治療布氏桿菌病 ，與四環(huán)素

30、合用； 與PG或氨芐西林合用，預(yù)防細(xì)菌性心內(nèi)膜炎及術(shù)后感染。,四環(huán)素類藥物特點(diǎn),抗菌機(jī)制：與30S亞基在A位結(jié)合，抑制 aa-tRNA在該位聯(lián)結(jié)，抑制蛋白合成。 抗菌譜：廣譜抑菌藥(G，G球/桿菌) 對綠膿桿菌、真菌無效。 支原體肺炎、衣原體感染、立克次體?。ò哒顐┲走x藥。,不良反應(yīng)： 、對骨、牙生長影響：四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中的鈣結(jié)合，從而影響牙齒發(fā)育和骨骼生長，因此孕婦或7歲以下兒童不宜使用。 、局部刺激、二重感染：胃腸道反應(yīng)， 靜脈炎，及維生素缺乏癥。 、過敏反應(yīng)； 、肝腎功能損害（大劑量）。,1、抗腫瘤藥作用機(jī)制及其分類 影響核酸（DNA、RNA）生物合成的 藥物（抗代謝藥

31、） 5-FU、6-MP、甲氨蝶呤、阿糖胞苷 直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能： 烷化劑、博來霉素、絲裂霉素； 干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成的藥物： 放線菌素D、柔紅霉素；,抗腫瘤藥物總結(jié),影響蛋白質(zhì)組裝或合成： 紡錘絲：長春堿類，紫杉醇, 鬼臼素，秋水仙堿類; 核蛋白體：三尖杉酯堿;干擾氨基酸供應(yīng)：L-門冬酰胺酶。 影響激素平衡：雌/雄激素，皮質(zhì)激素。 新型抗惡性腫瘤藥物： 1) 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑； 2) 單克隆抗體; 3) 疫苗，血管生成抑制劑；4) 化療輔助藥 5) 蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI)： Gleevec（格列衛(wèi)；Imatinib，伊馬替尼 ）,2、根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)的分類： 周期非特異

32、性藥物：主要?dú)缭鲋臣?xì)胞 群中各期細(xì)胞，如烷化劑。 周期特異性藥物：僅對增殖周期中的某 一期有較強(qiáng)的作用，如抑制核酸合成的 藥對S期作用顯著，長春堿等作用于M期。,根據(jù)細(xì)胞周期中各期細(xì)胞對藥物的敏感性，抗腫瘤藥可分為兩類： 1. 周期特異性藥物： （1）S期特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌 呤、 氟尿嘧啶、阿糖胞苷等; （2）M期特異性藥物：長春堿、長春新 堿、秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉醇; （3）M期和G2期特異性藥物：紫杉醇。,（二）腫瘤細(xì)胞增殖與抗腫瘤藥物治療的關(guān)系,2. 周期非特異性藥物：對增殖細(xì)胞群的各期以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用。 （1）烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、 亞硝脲類、甲酰溶肉

33、瘤素。 （2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔 紅霉素、絲裂霉素等。 （3）其他：順鉑、強(qiáng)的松等。,甲氨蝶呤（methotrexate, MTX） 作用機(jī)制：甲氨蝶呤競爭性抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2生成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。主要作用于S期。 MTX臨床應(yīng)用: 兒童急性淋巴性白血病療效較好，對絨膜癌也有較好療效。,氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU） 作用機(jī)制：氟尿嘧啶在體內(nèi)活化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP), 與胸苷酸合成酶活性中心共價結(jié)合，抑制此酶活性，使脫氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可摻入RNA，影響蛋白質(zhì)合成。 臨床應(yīng)用：乳腺癌、

34、胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，和非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療。,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 作用機(jī)制: 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱柞０返?，與 DNA形成交叉連結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞生長繁殖。 臨床應(yīng)用：抗瘤譜廣, 抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高。臨床還作為免疫抑制藥。是臨床應(yīng)用最廣泛的烷化劑。 對多種腫瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，對惡性淋巴瘤療效顯著。,內(nèi)分泌藥物,胰島素臨床用途1、糖尿?。哼m用于各型DM。主要用于： （1）重型特別是幼年型（I型DM）； （2）經(jīng)飲食控制或口服降糖藥無效者； （3）伴有合并癥（感染、手術(shù)、妊娠） 或并發(fā)癥（酮癥酸中毒）。,2、糾正細(xì)胞

35、內(nèi)缺鉀或高血鉀癥： 與葡萄糖、氯化鉀合用組成GIK合劑，防治心肌梗塞和心律失常。 3、增進(jìn)食欲：用于重病恢復(fù)期，能刺激胃酸分泌。 4、危重病人輔助治療：組成能量合劑（與ATP、CoA）。 5、治療精神分裂癥：低血糖休克療法。,不良反應(yīng) 1、低血糖反應(yīng)：注射過量、未按時進(jìn)餐或 運(yùn)動過度時易發(fā)生，輕者可飲糖水， 重者靜注或靜滴葡萄糖液。 2、過敏反應(yīng)：少數(shù)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水 腫，或過敏性休克，可用抗組胺藥， 重者可更換制劑或用口服降糖藥。 3、耐受性：原因?yàn)楫a(chǎn)生抗胰島素抗體，若 出現(xiàn)可更換不同來源胰島素制劑。,口服降糖藥： 該類藥可口服，使用方便，但作用弱而慢，僅適用于輕、中型，不能完全取代胰島

36、素。常用有四類： 磺酰脲類（sulfonylurea）； 雙胍類（biguanide）； -葡萄糖苷酶抑制劑； 噻唑烷二酮（胰島素增敏劑）.,(一)磺酰脲類 第一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide, 甲糖寧） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 甲磺氮卓脲（tolazamide） 醋磺環(huán)己脲（acetohexamide） 副作用多，藥效差，現(xiàn)已不用。 僅：氯磺丙脲有抗利尿作用，現(xiàn)用于治療 尿崩癥。,第二代磺酰脲類藥物： 格列苯脲（glyburide，優(yōu)降糖）; 格列吡嗪（glipizide）; 格列齊特（gliclazipe,達(dá)美康）; 格列喹酮（gliquidone，糖適平）。,第

37、三代：格列美脲(Glimepiride) 長效口服降糖藥。 【作用機(jī)制】同第二代。因格列美脲對心血管K通道作用弱, 其心血管不良反應(yīng)很少。 【藥動學(xué)】口服吸收完全，多次服用無蓄積。蛋白結(jié)合率大于99.5%，Vd 8.8L。 主要由肝代謝，代謝產(chǎn)物羥甲基乙酸衍生物，并具有藥理活性。主要從尿排泄。,特點(diǎn)： 是FDA批準(zhǔn)的第一個可與胰島素同時 使用的磺酰脲類藥物。 格列美脲具有高效、長效、用藥量少 (2-4mg/d)、副作用少（耐受性好，低血糖 發(fā)生率為0.9%1.7%）等優(yōu)點(diǎn)，初始劑量 每次一片(1mg)，每日一次。 是目前評價最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。,磺酰脲作用機(jī)制 1、刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素(主

38、要作用)。 2、增強(qiáng)胰島素的作用： （1）增加胰島素受體數(shù)目和親和力； （2）抑制肝臟胰島素水解酶； （3）抑制胰島素與血漿蛋白結(jié)合， 增加血漿游離胰島素。,磺酰脲類刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素機(jī)制： 藥物與細(xì)胞鉀通道結(jié)合，阻滯ATP敏感的鉀通道,阻止K+外流，使膜去極化，使電壓依賴的鈣通道開放，胞外Ca+內(nèi)流insulin胞吐釋放 磺酰脲類藥物是ATP敏感的K通道阻滯劑。,雙胍類： 甲福明（二甲雙胍）； 苯乙福明（苯乙雙胍，退市禁用)。 作用機(jī)制 促進(jìn)糖的無氧酵解而降糖，抑制糖的腸道吸收和糖原異生，不影響胰島素釋放。,雙胍類臨床應(yīng)用 輕型、中型糖尿病人（飲食無法控制而胰島素用量20u/d）者，包括

39、穩(wěn)定和非穩(wěn)定型以及幼年型患者。 對肥胖者尤佳（因不影響胰島素釋放）。 雙胍類不良反應(yīng) a. 胃腸反應(yīng)（厭食、惡心嘔吐、腹瀉）； b. 低血糖（較少）； c. 乳酸性酸血癥等，以苯乙雙胍多見。 d. 長期應(yīng)用使VB12吸收減少，引起貧血。,-葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖（acarbose）； 伏格列波糖（Voglibose） 本類藥物抑制-糖苷酶后，可減少碳水 化合物水解變成糖的過程，降糖作用緩和。 治療輕度型糖尿病的一線藥物。 不良反應(yīng)為腸鳴、腸脹氣，吸收不良。,抗甲狀腺藥,一、硫脲類(sulfonylurea) 包括硫氧嘧啶類和咪唑類4個藥物： 甲硫氧嘧啶； 丙硫氧嘧啶（propylthio

40、uracil）。 甲巰咪唑(他巴唑，thiamazole )； 卡比馬唑(甲亢平，carbimazol )。,作用機(jī)制 1、抑制TPO活性使I活化、碘化、偶聯(lián) 受阻，抑制甲狀腺激素合成。 、抑制免疫球蛋白合成而對甲亢病因有 一定治療作用。 、丙硫氧嘧啶還抑制外周組織5-脫碘 酶活性，使TT轉(zhuǎn)變受阻。,糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoid，GCS),藥理作用 1、抗炎作用 炎癥早期-減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出、白細(xì)胞浸潤，緩解紅、腫、熱、痛； 炎癥后期-抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生，延緩肉芽生長，防止粘連、瘢痕；,抗炎機(jī)制：GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)受體（GR）結(jié)合后，進(jìn)入核內(nèi)，影響參與炎癥的一些基

41、因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用。 可影響炎癥過程的如下環(huán)節(jié)： （1）抑制與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄合成： 白介素1、3、4、5、6、8； 腫瘤壞死因子(TNF-a)； 巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)。,（2）抑制某些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)緩激肽的降解： 誘導(dǎo)磷脂酶A2, 抑制脂皮素 磷脂釋放花生四烯酸 前列腺素（PGs） 、 白三烯（leukotrienes，LTs） 、 5-HT和緩激肽等生成 地塞米松和倍他米松作用最強(qiáng)。,（3）穩(wěn)定生物膜：）穩(wěn)定溶酶體膜：蛋白水解酶類釋放， 炎癥反應(yīng)）穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜：組胺等致炎物質(zhì) 釋放，炎癥反應(yīng)、滲出,（4）抑制化學(xué)趨化作用：使中性粒、單核和巨噬細(xì)胞移行至炎癥區(qū)炎

42、癥浸潤 （5）增強(qiáng)血管對兒茶酚胺的敏感性血管收縮充血滲出 （6）抑制成纖維細(xì)胞DNA合成肉芽增生 粘連、疤痕形成,(7)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡(apoptosis)。 (8)誘導(dǎo)ACE合成，增加血管緊張素生成。 (9) 抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合成酶 （NOS），使巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì) NO生成減少。,2、免疫抑制作用（抗免疫） 抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，對細(xì)胞免疫抑制更強(qiáng)。抑制免疫反應(yīng)多個環(huán)節(jié)： 1）抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理； 2）干擾淋巴細(xì)胞的識別能力和阻止免疫活性細(xì)胞增殖 ；,3）促進(jìn)淋巴細(xì)胞重新分布，使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)量； 4）大劑量可抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞抗體生成 ； 5）穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜致炎物釋放過敏反應(yīng)。,3、抗休克 (超大劑量) 1）加強(qiáng)心肌收縮力。 2）改善微循環(huán)，擴(kuò)張痙攣大