1、第十六章 抗帕金森病藥,了解抗帕金森病藥的分類(lèi)及作用機(jī)制 掌握左旋多巴治療帕金森病作用原理、特點(diǎn)及主要不良反應(yīng)。 掌握苯海索治療帕金森病作用原理 熟悉卡比多巴、金剛烷胺、溴隱亭、司來(lái)吉蘭等的作用特點(diǎn)。,概 述,帕金森?。≒arkinsons disease，PD）又稱(chēng)震顫麻痹（paralysis agitants），是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。,抗帕金森病藥,臨床上PD分為

2、原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、老年性、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒性等四類(lèi)。 化學(xué)藥物中毒例如CO、錳中毒、抗精神病藥中毒（吩噻嗪類(lèi)、丁酰苯類(lèi)等）,病因?qū)W說(shuō),（1）多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)） （2）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō) （3）氧自由基學(xué)說(shuō) （4）線(xiàn)粒體功能障礙學(xué)說(shuō),黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死,DA能神經(jīng)通路,維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能,錐體外系,相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡,DA Ach 錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）,DA Ach 不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病,膽堿能神經(jīng)通路,（）,（+）,根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路 增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體,治療帕金森病,帕金森病治療藥分類(lèi),擬多巴胺類(lèi)藥： 1. 多

3、巴胺的前體藥： 左旋多巴 2. 左旋多巴的增效藥 ：卡比多巴 促進(jìn)多巴胺的釋放及激動(dòng)多巴胺受體藥 1. 多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭 2. 促多巴胺釋放藥：金剛烷胺 中樞抗膽堿藥 苯海索（安坦）、苯扎托品,一、擬多巴胺藥（增加腦內(nèi)多巴胺濃度的藥物) 左旋多巴（levodopa, L-dopa）,體內(nèi)過(guò)程 口服后迅速吸收，t1/2為13小時(shí)。吸收率與胃排空時(shí)間和胃液的pH值有關(guān)。如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。 左旋多巴在體內(nèi)代謝后，大部分轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚渲饕x物為3,4-二羥基苯乙酸和高香草酸，并迅速經(jīng)尿排泄。,體內(nèi)過(guò)程,由于95以上的左旋多巴在外周被多巴脫羧酶所脫羧，再加上肝

4、的首過(guò)消除，因而只有1的原形藥物到達(dá)腦循環(huán)。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥物通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦內(nèi)。 因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。,【作用與機(jī)制】,左旋多巴易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)脫羧酶的作用下生成DA，補(bǔ)充紋狀體中DA的不足，產(chǎn)生治療帕金森病的作用。 DA不易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，因此服用DA不具有抗帕金森病的作用。 不用于由吩噻嗪類(lèi)藥物引起的帕金森綜合征,【應(yīng)用】,1、治療帕金森病 - 對(duì)大多數(shù)帕金森病患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。 作用特點(diǎn)：奏效慢，用藥23周后才出現(xiàn)體征的改善，16個(gè)月后才獲得最大療效；對(duì)

5、輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及年長(zhǎng)者患者效果較差。,【應(yīng)用】,2、肝昏迷 正常情況下，機(jī)體蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。 肝臟功能受損苯乙胺、酪胺 腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺 CNS功能紊亂-肝昏迷 L-dopa在中樞轉(zhuǎn)化為NA，對(duì)抗偽遞質(zhì)的作用,不良反應(yīng),早期 1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲低下等； 2.心血管反應(yīng) 體位性低血壓，心律不齊 長(zhǎng)期 3. 異常不隨意運(yùn)動(dòng)，還可出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn) 象”； 4.精神障礙。部分患者可出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等,即病人突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的

6、日?；顒?dòng)。,【相互作用】,抗帕金森病藥 -多巴,1、維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。,2、抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類(lèi)似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使左旋多巴失效，因此不宜與之合用。,卡比多巴 carbidopa,左旋多巴的增效藥,作用機(jī)制,多巴脫羧酶抑制藥 不能通過(guò)血腦屏障僅在外周發(fā)揮抑制多巴脫 羧酶作用 與左旋多巴合用可使左旋多巴更多進(jìn)入中樞 生成多巴胺發(fā)揮作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而減少了它 的外周不良反應(yīng),carbidopa,L-dopa,用法: carbidopa與levodopa之比 1:

7、10合劑：sinemet,B：L-dopa與carbidopa合用,A：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用L-dopa,二、抗膽堿藥,多年來(lái)，中樞抗膽堿藥一直是治療帕金森病的最有效的藥物。但由于左旋多巴的問(wèn)世，抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。然而，抗膽堿藥對(duì)輕癥患者、由于副作用或禁忌證不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治療無(wú)效的患者仍然有效。此外，抗膽堿藥與左旋多巴合用時(shí)，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善?？鼓憠A藥對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征也有效。,苯海索（trihexyphenidyl）又名：安坦（artane),通過(guò)阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩

8、的療效較差。,苯海索（trihexyphenidyl）又名：安坦（artane),【臨床應(yīng)用】 1）輕度帕金森氏病 2）不能耐受左旋多巴的病人 3）和左旋多巴合用協(xié)同 4) 治療抗精神病藥引起帕金森綜合征,三、促進(jìn)中樞多巴胺的釋放 及激動(dòng)多巴胺受體藥,溴隱亭 bromocriptine 對(duì)多巴胺受體有直接激動(dòng)作用 由于其不良反應(yīng)較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療的帕金森病患者。,金剛烷胺 amantadine,三、促進(jìn)中樞多巴胺的釋放 及激動(dòng)多巴胺受體藥,作用機(jī)制,與促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放多巴胺有關(guān)。,具有抗震顫麻痹作用，與其它藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用。,應(yīng)用,當(dāng)患者不能耐受L-DOPA時(shí)可選用本

9、藥。,司來(lái)吉蘭（selegiline） 是高選擇性的MAO-B抑制劑。體內(nèi)MAO有兩種，即存在于腸道的MAO-A型和主要存在中樞的MAO-B型，它們共同參與酪胺和DA的降解。此藥可選擇性抑制B型，抑制紋狀體中DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA。 本藥又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過(guò)程中氧自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。 與左旋多巴合用，可增強(qiáng)療效，減少后者的劑量和副作用，使 “開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象消失。,單選,1左旋多巴屬于（ ） A抗膽堿藥B多巴胺受體激動(dòng)藥 C促多巴胺釋放藥 D多巴胺前體藥物 E膽堿酯酶抑制藥 2.左旋多巴治療帕金森病的機(jī)制是（ ） A激動(dòng)中樞膽堿受

10、體 B.補(bǔ)充紋狀體中DA的不足 C減少NE的再攝取 D抑制腦內(nèi)DA的降解 E阻斷DA受體,3.下列哪項(xiàng)不是左旋多巴治療帕金森病的特點(diǎn)（ ） A長(zhǎng)期用藥療效下降 B可用于各種類(lèi)型PD人 C卡比多巴可增強(qiáng)其療效 D對(duì)肌肉僵直療效差 E對(duì)震顫療效差 4.左旋多巴治療帕金森病初期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是（） A過(guò)敏反應(yīng) B胃腸道反應(yīng) C直立性低血壓 D運(yùn)動(dòng)障礙 E精神障礙 5.用左旋多巴治療帕金森病時(shí)，應(yīng)與下列何藥合用（ ） A維生素B6 B多巴 C氯丙嗪 D卡比多巴 E多巴胺,6.卡比多巴與左旋多巴合用的理由是（ ） A使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加 B減慢左旋多巴由腎臟排泄 C直接激動(dòng)多巴胺受體 D抑

11、制多巴胺的再攝取 E加速左旋多巴吸收 7.卡比多巴的作用機(jī)制是（ ） A激動(dòng)中樞DA受體 B抑制外周多巴脫羧酶活性 C阻斷中樞M受體 D抑制多巴胺的代謝 E使多巴胺受體增敏 8.苯海索治療帕金森病的作用機(jī)制是（ ） A.促多巴胺釋放 B.激動(dòng)D2受體 C.抑制膽堿酯酶 D.阻斷中樞M膽堿受體 E.抑制氨基酸脫羧酶,多選1.左旋多巴的不良反應(yīng)有（ABCD） A.胃腸道反應(yīng) B.體位性低血壓 C.開(kāi)關(guān)現(xiàn)象 D.精神障礙 E.肝昏迷 2.下列不可與左旋多巴合用的藥物是（ABE） A.維生素B6 B.利血平 C.司來(lái)吉蘭 D.卡比多巴 E.氯丙嗪 3.下列關(guān)于苯海索的描述正確的是（ABCDE） A.又名安坦 B.屬于膽堿受體阻斷藥 C.可以阻斷中樞膽堿受體 D.可以減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用 E.療效不如左旋多巴,左旋多巴通過(guò)補(bǔ)充_內(nèi)_的含量而產(chǎn)生抗帕金森病作用。(紋狀體、DA) 卡比多巴選擇性地抑制外周_，臨床上常與_合用治療帕金森病和帕金森綜合征。（多巴脫羧酶、 左旋多巴） 簡(jiǎn)述左旋多巴治療帕金森病的原理、