1、骨髓增生異常綜合征,Myelodysplastic syndrome, MDS,Definition: Myelo = marrow in Greek Dys = irregular in Greek Plasia = proliferation in Greek,MDS,難治性貧血 骨髓增生異常 病態(tài)造血 全血細胞減少 可轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽?一、概述,1. 定義 一組異質(zhì)性的綜合征，臨床上以難治性貧血伴白細胞和/或血小板減少，骨髓增生正常或亢進，伴病態(tài)造血的易發(fā)生急性白血病轉(zhuǎn)變的綜合征，其病變基礎(chǔ)為干細胞水平克隆性疾病。,造血干細胞克隆性疾病 無效造血和外周血全血細胞減少 前白血病性疾病（prel

2、eukemic disorder）,歷史,20世紀初，頻頻出現(xiàn)血細胞減少性疾病的報道，1942年提出“odo-leukemia”(odo:希臘語，門檻，入口-threshold)、“白細胞增生（leucoses）” 1949年，“前白血病性貧血（preleukemic anemia）”來命名會轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML的難治性貧血 1953年，概念延伸到包括全血細胞減少的疾病，與目前定義較接近，指可以進展為AML的克隆性髓系血液病,20世紀中期，白血病前驅(qū)狀態(tài)、難治性貧血、骨髓增生伴全血細胞減少等逐一被用于描述轉(zhuǎn)變成AML之前造血系統(tǒng)紊亂的各種表現(xiàn) 1975年，巴黎未分類白血病會議命名為“造血增生異常（he

3、mopoietic dysplasia）”，后簡稱為骨髓增生異常（myelodysplasia），與AML相比，這類疾病病程較緩慢,歷史,2. 病因和發(fā)病機制,原發(fā)性 無毒物接觸史 可能的病因: 病毒，苯，吸煙 (2 倍風(fēng)險)，F(xiàn)anconi anemia 繼發(fā)性（治療相關(guān)性） 化療(烷化劑) 放療,病因?qū)W,病理生理學(xué),干細胞首先受損: 遺傳性或獲得性: DNA 損害 遺傳不穩(wěn)定性 DNA 修復(fù)缺陷 信號轉(zhuǎn)化途徑混亂 克隆生長優(yōu)勢增加 伴有p53, FLT3(fam樣酪氨酸激酶3), RAS突變 促進繼發(fā)性遺傳事件的發(fā)生 (e.g. -5, -7, etc.),Known molecular

4、abnormalities in MDS,病理生理學(xué),干細胞改變 干細胞中抗原的改變 直接針對骨髓的自身免疫反應(yīng): CD8+ 腫瘤特異性殺傷(T淋巴)細胞（CTL）: 抑制正常干細胞多于MDS細胞 TNF-a 水平增加: 凋亡增加 最終結(jié)局: 無效造血,病理生理學(xué),異常的細胞因子生成:,MDS 單核細胞分泌: TNFa: 抑制正常造血 凋亡增加 TGFb（腫瘤生長因子）: 凋亡增加 Il-1b: 促進異常干細胞克隆的膨脹,干細胞粘附至 基質(zhì)/內(nèi)皮發(fā)生改變: 導(dǎo)致凋亡增加 骨髓微環(huán)境異常: 巨核細胞生成 VEGF（血管內(nèi)皮生長因子） 增加導(dǎo)致與白血病性改變相關(guān)的骨髓血管分布增加,病程早期: 無效

5、造血和骨髓衰竭 急性白血病轉(zhuǎn)變: 凋亡減少,主要為成人發(fā)病 中位年齡 65 歲 每年有不到1000 例的兒童診斷為MDS 近來發(fā)病率增加可能與對此病的認識和診斷標準的改進有關(guān) 輕微的男性發(fā)病優(yōu)勢,3.流行病學(xué),4. 分類,原發(fā)性 并非原因不明，而是原發(fā)于骨髓造血系統(tǒng)。 繼發(fā)性 繼發(fā)于某些疾病、抗代謝藥物、X線、化學(xué)物質(zhì)等。,原發(fā)性MDS,幼兒粒單核細胞白血?。↗MML） 嬰兒 7 號染色體單體綜合征 先天性 MDS 成人型 MDS Refractory Anemia Refractory Anemia with Ring Sideroblasts (RARS) Refractory Anemi

6、a with Excess Blasts (RAEB) RAEB in Transformation (RAEB-t) CMML,繼發(fā)性MDS,家族性 MDS 可見于先天性骨髓衰竭綜合征 治療后MDS 可發(fā)生于細胞毒性藥物化療后或輻射 可繼發(fā)于AA,烷化劑相關(guān)病例 85% 環(huán)磷酰胺,馬利蘭,苯丁酸氮芥（瘤可寧）, MOPP, 亞硝基脲 間隔時間通常為 5-7 年 表鬼臼毒素相關(guān)病例 15% VP-16,依托泊甙,替尼泊甙 間隔時間短于 2 年 Both rapidly progressive to AML - poor prognosis,Myelodysplastic Syndromes,F

7、AB Classification RA RARS RAEB RAEB-T CMML,WHO classification Myelodysplastic Syndromes RA RARS RCMD 3)(q21;q26),無inv (3)(q21q26) 無法明確歸類的混合性MPD 和MDS,四、與其他疾病關(guān)系,AA AML MDS AL ALL PNH 混合型 MPD,五、治療,貧血者可用雄性激素； 皮膚粘膜出血明顯者可用腎上腺皮質(zhì)激素； 化療：AraC ，Melphalan 免疫抑制劑：ATG,CyS 干擾素（能）； 支持療法； 干細胞或骨髓移植（同種異體或自體干細胞移植）,預(yù)后（Pr

8、ognosis）,longest median survival for RARS and RA(生存期常5年) worst for RAEB and RAEB-T(常1年) increased risk of developing AML, especially for RAEB-T 50%患者在轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽≈八烙诟腥净虺鲅?感染、出血及向AML轉(zhuǎn)化為主要死亡原因,Cytogenetics and prognosis,Good risk Normal, isolated 5q-, isolated 20q-, -Y Poor risk Complex changes ( 3 abnor