1、文獻(xiàn) 1苯佐卡因的合成一、目的要求1. 通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。2. 掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭?，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890；易溶于乙醇，極微溶于水。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)儀器與試劑1、儀器：250 mL三頸瓶、100 mL圓底瓶、液漏斗、布氏漏斗、燒杯、水浴、球型冷凝器、乳缽、2、試劑：重鉻酸鈉、蒸餾水、對(duì)硝基甲苯、濃硫酸、5% 硫酸、5% 氫氧化鈉溶液、活性碳、15% 硫酸、對(duì)硝基苯甲酸、無水乙醇

2、、5%碳酸鈉溶液、冰醋酸、鐵粉、對(duì)硝基苯甲酸乙酯、95% 乙醇、碳酸鈉飽和溶液、50% 乙醇、四、實(shí)驗(yàn)方法（一）對(duì)硝基苯甲酸的制備（氧化）在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入重鉻酸鈉（含兩個(gè)結(jié)晶水）23.6 g，水50 mL，開動(dòng)攪拌，待重鉻酸鈉溶解后，加入對(duì)硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，保持反應(yīng)液微沸60-90 min（反應(yīng)中，球型冷凝器中可能有白色針狀的對(duì)硝基甲苯析出，可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，使其熔融）。冷卻后，將反應(yīng)液傾入80 mL冷水中，抽濾。殘?jiān)?5 mL水分三次洗滌。將濾渣轉(zhuǎn)移到燒杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加熱10

3、min，并不時(shí)攪拌，冷卻后抽濾，濾渣溶于溫?zé)岬?% 氫氧化鈉溶液70 mL中，在50左右抽濾，濾液加入活性碳0.5 g脫色（510 min），趁熱抽濾。冷卻，在充分?jǐn)嚢柘?，將濾液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽濾，洗滌，干燥得本品，計(jì)算收率。（二）對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）在干燥的100 mL圓底瓶中加入對(duì)硝基苯甲酸6 g，無水乙醇24 mL，逐漸加入濃硫酸2 mL，振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80 min（油浴溫度控制在100120）；稍冷，將反應(yīng)液傾入到100 mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細(xì)，加入5%碳酸鈉溶液10 mL（由0.5 g碳酸鈉和

4、10 mL水配成），研磨5 min，測(cè)pH值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計(jì)算收率。（三）對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已經(jīng)處理過的鐵粉8.6 g，開動(dòng)攪拌，加熱至9598 反應(yīng)5 min，稍冷，加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈攪拌下，回流反應(yīng)90 min。稍冷，在攪拌下，分次加入溫?zé)岬奶妓徕c飽和溶液（由碳酸鈉3 g和水30 mL配成），攪拌片刻，立即抽濾（布氏漏斗需預(yù)熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙醇洗滌，干燥得粗品。（四）精制將粗品置于裝有球

5、形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入1015倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50% 乙醇洗滌兩次，壓干，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（五）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 氧化反應(yīng)一步在用5% 氫氧化鈉處理濾渣時(shí)，溫度應(yīng)保持在50左右，若溫度過低，對(duì)硝基苯甲酸鈉會(huì)析出而被濾去。2. 酯化反應(yīng)須在無水條件下進(jìn)行，如有水進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)中，收率將降低。無水操作的要點(diǎn)是：原料干

6、燥無水；所用儀器、量具干燥無水；反應(yīng)期間避免水進(jìn)入反應(yīng)瓶。3. 對(duì)硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入水中，乙醇的濃度降低，對(duì)硝基苯甲酸乙酯及對(duì)硝基苯甲酸便會(huì)析出。這種分離產(chǎn)物的方法稱為稀釋法。4. 還原反應(yīng)中，因鐵粉比重大，沉于瓶底，必須將其攪拌起來，才能使反應(yīng)順利進(jìn)行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反應(yīng)的重要因素。A法中所用的鐵粉需預(yù)處理，方法為：稱取鐵粉10 g置于燒杯中，加入2% 鹽酸25 mL，在石棉網(wǎng)上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH 56，烘干，備用。文獻(xiàn)2苯佐卡因的制備方法數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志 2000年第5期第13卷 醫(yī)用化學(xué)作者：盧忠 單

7、位：盧忠（廣東省肇慶市醫(yī)藥總公司肇慶526020）關(guān)鍵詞：苯佐卡因；局部麻醉藥；制備方法摘要：介紹了局部麻醉藥苯佐卡因的制備方法。中圖分類號(hào)： TQ 460.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A文章編號(hào)：1004-4337(2000)05-0445-02苯佐卡因(Benzocainum)是一種非水溶性的局部麻醉藥，有止痛、止癢作用，主要用于創(chuàng)面、潰瘍面、粘膜表面和痔瘡麻醉止痛和癢癥，其軟膏還可用作鼻咽導(dǎo)管、內(nèi)突窺鏡等潤(rùn)滑止痛。苯佐卡因作用的特點(diǎn)是起效迅速，約30秒鐘左右即可產(chǎn)生止痛作用，且對(duì)粘膜無滲透性，毒性低，不會(huì)影響心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。1984年美國(guó)藥物索引收載苯佐卡因制劑即達(dá)104種之多，苯佐卡因的市

8、場(chǎng)前景是廣闊的。為此，本文就苯佐卡因的制備方法作一介紹。1以對(duì)甲基苯胺為原料的制備方法甲基苯胺先用乙酸進(jìn)行酰胺化，然后將苯環(huán)上的甲基氧化成酸，加鹽酸水解得到對(duì)氨基苯甲酸，最后加入乙醇酯化得產(chǎn)品。其制備路線如下：本制備方法所用的條件較溫和，但反應(yīng)步驟較多，收率低，在工業(yè)生產(chǎn)中，生產(chǎn)環(huán)節(jié)多而不易于控制。2以硝基苯甲酸為原料，先還原后酯化的制備方法本方法是H.Svlkowshi于1895年提出的，反應(yīng)時(shí)將對(duì)硝基苯甲酸在氨水的條件下，用硫酸亞鐵還原成對(duì)氨基苯甲酸，然后在酸性條件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因產(chǎn)品。制備方法如下：在第一步反應(yīng)中，在氨水的條件下，硫酸亞鐵在堿性環(huán)境下容易形成氫氧化物沉淀。硫酸亞

9、鐵還原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基與鐵離子形成不溶性沉淀，而混于鐵泥中不易分離，此外對(duì)氨基苯甲酸的化學(xué)活性比對(duì)硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反應(yīng)的效率也不高，產(chǎn)物的收率較低。3以對(duì)硝基苯甲酸為原料，先酯化后還原的制備方法將對(duì)硝基苯甲酸乙酯用硫化鈉、電解或通過催化氫化，采用金屬錫與鹽酸乙醇溶液等方法進(jìn)行還原，均可得到苯佐卡因。通常工業(yè)上用鐵與汞在少量酸的存在下還原，但由于目前汞的來源較困難，一般都采用以鐵粉還原的工藝進(jìn)行制備，其合成路線為：該法分酯化、還原和精制三步進(jìn)行，總收率為45%，現(xiàn)詳細(xì)介紹如下1： 酯化按配料比為硝基苯甲酸乙醇硫酸=11.80.15。在不斷攪拌、冷卻下，將硫酸慢慢加

10、入乙醇中，升溫，加入對(duì)硝基苯甲酸，加熱回流5.5小時(shí)至反應(yīng)液澄清透明為止。蒸餾回收1/2量的乙醇，然后加冰和水，冷卻至35，析出結(jié)晶。過濾、濾渣加入5倍的蒸餾水?dāng)嚢杈鶆?，用碳酸鈉中和至pH7.58.0，攪拌4小時(shí)復(fù)測(cè)pH應(yīng)為7.58.0，過濾得到對(duì)硝基苯甲酸乙酯，收率為75%。 還原按配料比為對(duì)硝基苯甲酸乙酯鐵粉4.1%氯化銨氯仿5%鹽酸=10.8573.3336.66620。將氯化銨升溫至95，加入鐵粉，保持9598活化30分鐘，慢慢加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯，反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻至50，用碳酸鈉調(diào)節(jié)至pH7.08.0，加入3/4量氯仿攪拌均勻，壓濾，濾餅用1/4量氯仿洗滌。洗液、濾液合并，

11、靜置分層，氯仿層用5%鹽酸萃取4次，合并于水層中，水層加入固體碳酸鈉中和至pH7.07.5，析出結(jié)晶，過濾、水洗，得到苯佐卡因粗品，得率為80%。 精制按酯料比粗品乙醇活性碳=120.1。將粗品、乙醇加熱至40，使其完全溶解，于60時(shí)加入活性炭脫色2小時(shí)，壓濾，濾液冷卻，加入3倍量的蒸餾水，冷卻至室溫，析出結(jié)晶，過濾、水洗，干燥得苯佐卡因，收率為75%。1984年，前蘇聯(lián)的Shitov G.G.對(duì)p-硝基苯甲酸乙酯的還原又提出了改進(jìn)，其方法大致如下：50g的p-硝基苯甲酸乙酯可用4.0g的鐵粉，在200ml的汞溶液中還原(汞溶液中含5g的NH4Cl和0.97g的FeCl3)，反應(yīng)溫度為1101

12、20，回流1小時(shí)，冷卻、靜置，過濾，濾液用碳酸鈉中和至pH7.07.5，析出結(jié)晶，過濾、水洗，得到苯佐卡因粗品，再用乙醇精制，得到36.8g產(chǎn)品，收率為87%。4以對(duì)硝基苯甲酰氯為原料的制備方法由于上述方法中的酯化時(shí)需要大大過量的乙醇，回收乙醇困難，而還原后的分離和精制操作時(shí)間長(zhǎng)且繁雜。在生產(chǎn)條件下，回收有機(jī)成分，就需大大增加設(shè)備、勞力和能量的消耗。為此采用對(duì)硝基苯甲酰氯與乙醇實(shí)現(xiàn)酯化反應(yīng)就排除了回收的困難。具體操作為： 將對(duì)硝基苯甲酸30g(0.18mol)二甲基甲酰胺2滴和氯化亞砜30ml(0.42mol)混合，回流反應(yīng)1.5小時(shí)，蒸出剩余的氯化亞砜，得到對(duì)硝基苯甲酰氯，于75時(shí)分兩次加入

13、無水乙醇12ml。除去氯化氫，蒸出過量乙醇，即可得到對(duì)硝基苯甲酸乙酯。 將鐵粉30g、氯化銨3.5g加到90的水200ml中，然后慢慢加入對(duì)硝基苯甲酰氯，將混合物煮沸1小時(shí)，冷卻至70加入碳酸鈉2g，再冷卻至30，將水層倒出。用80甲苯120ml從殘?jiān)休腿?，將萃取液甲苯過濾，濾液加入稀鹽酸，并自甲苯層中萃取苯佐卡因，冷卻至0，加入40%氫氧化鈉溶液至pH7，析出沉淀，過濾、水洗、干燥，得粗品。再用50%異丙醇120ml與活性碳1g和Na2S2O40.2g重結(jié)晶，得24.6g無色結(jié)晶產(chǎn)品，收率為83%。5以對(duì)硝基苯甲酸為原料一步制備的方法對(duì)硝基苯甲酸在鹽酸的條件下，以金屬錫作催化劑與乙醇反應(yīng)，

14、即可得到苯佐卡因產(chǎn)品。此法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)周期短，催人劑金屬的價(jià)格適宜，來源容易，所得產(chǎn)品純度高，收率也高。制備反應(yīng)式為：一步制備方法的詳細(xì)工藝為：在園底燒瓶中加入200ml的無水乙醇，通入干燥的氯化氫氣體67g，然后加入25g(0.15mol)的對(duì)硝基苯甲酸，加熱回流1.5小時(shí)。最后將58g的粒狀金屬錫在45分鐘內(nèi)分五次投入反應(yīng)液中，再繼續(xù)回流30分鐘。靜置，傾出反應(yīng)液，分離金屬錫，蒸餾反應(yīng)液，收集溶劑。殘液以NaHCO3溶液中和，用乙醚萃取6次，每次150ml，合并提取液，再以水洗滌，加入CaCl2干燥醚層，蒸去乙醚即得苯佐卡因，稱重為23.01g，收率為93%。近年來有關(guān)苯佐卡因的制備方法

15、的報(bào)道不是很多，除前述的第一種方法較早期試驗(yàn)過之外，后述四種方法仍值得人們進(jìn)一步探討。參考文獻(xiàn)1，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司.藥品生產(chǎn)工藝匯編.1986，387.收稿日期：2000-02-19文獻(xiàn) 3實(shí)驗(yàn)二十四 苯佐卡因的合成 一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 學(xué)習(xí)多步有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)路線的選擇和最終產(chǎn)率的計(jì)算。2. 掌握回流、過濾等操作。二、 實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因（Benzocaine）是對(duì)氨基苯甲酸乙酯的通用名稱，可作為局部麻醉藥物。以對(duì)硝基甲苯為原料，可以有三種不同的合成路線制苯佐卡因。 第一條合成路線步驟多，得率較低。第二、第三步路線則步驟少、產(chǎn)率高，尤以第二條路線效果最佳，具有實(shí)驗(yàn)步驟少、操作方便、產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)。并

16、可利用前面一般合成中的產(chǎn)品（對(duì)硝基苯甲酸）作為原料，既可節(jié)約藥品，又能提高學(xué)生的興趣。采用第二條路線，以對(duì)硝基甲酸為原料，通過先還原后酯化制得苯佐卡因。反應(yīng)分為二步，第一步是還原反應(yīng)以對(duì)硝基苯甲酸為原料，錫粉為還原劑，在酸性介質(zhì)中，苯環(huán)上的硝基還原成氨基，產(chǎn)物為對(duì)氨基苯甲酸。這是一個(gè)既含有羧基又有氨基的兩性化合物，故可通過調(diào)節(jié)反應(yīng)液的酸堿性將產(chǎn)物分離出來。 還原反應(yīng)是在酸性介質(zhì)中進(jìn)行的，產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸形成鹽酸鹽而溶于水中：還原劑錫反應(yīng)后生成四氯化錫也溶于水中，反應(yīng)完畢加入濃氨水至堿性，四氯化錫變成氫氧化錫沉淀可被濾去，而對(duì)氨基苯甲酸在堿性條件下生成羧酸氨鹽仍溶于其中。 然后再用冰乙酸中和濾液

17、，對(duì)氨基苯甲酸固體析出。對(duì)氨基苯甲酸為兩性介質(zhì)，酸化或堿化時(shí)都須小心控制酸堿用量，否則嚴(yán)重影響產(chǎn)量與質(zhì)量，有時(shí)甚至生成內(nèi)鹽而得不到產(chǎn)物。第二步是酯化反應(yīng)。 由于酯化反應(yīng)有水生成，且為可逆反應(yīng)，故使用無水乙醇和過量的硫酸。酯化產(chǎn)物與過量的硫酸形成鹽而溶于溶液中，反應(yīng)完畢加入碳酸鈉中和，即得苯佐卡因。三、 實(shí)驗(yàn)裝置還原作用和酯化作用兩步反應(yīng)裝置均采用回流冷凝裝置。見圖3-13。四、 實(shí)驗(yàn)試劑與器材試劑：對(duì)硝基苯甲酸、錫粉、濃硫酸、濃氨水20ml、無水乙醇、冰醋酸、碳酸鈉（固體）、濃硫酸、10%碳酸鈉溶液。器材：圓底燒瓶（100ml,191）、球形冷凝管（200ml,192）、燒杯（250ml）、布

18、氏漏斗（60mm）、吸濾瓶（250ml）、培養(yǎng)、循環(huán)水利用真空泵。五、 實(shí)驗(yàn)步驟1. 還原反應(yīng)稱取4g（0.02mol）對(duì)硝基苯甲酸、9g（0.08mol）、錫粉加入到100mL圓底燒瓶中，裝上回流冷凝管，從冷凝管上口分批加入20mL（0.25mol）濃鹽酸酸，邊加邊振蕩反應(yīng)瓶，反應(yīng)立即開始（如有必要可用小火加熱至反應(yīng)發(fā)生）。必要時(shí)可用微熱片刻以保持反應(yīng)正常進(jìn)行，反應(yīng)液中錫粉逐漸減少，當(dāng)反應(yīng)接近終點(diǎn)時(shí)（約2030min）、反應(yīng)液呈透明狀。稍冷，將反應(yīng)液傾倒入250mL燒杯中，用少量水洗滌留存的錫塊固體。反應(yīng)液冷至室溫，慢慢地滴加濃氨水，邊滴加邊攪拌，合并濾液和洗液。注意總體積不要超過55Ml，

19、若體積超過55mL，可在水浴上濃縮。向?yàn)V液中小心地滴加冰醋酸，有白色晶體析出，再滴加少量冰醋酸，有更多的固體析出。用藍(lán)石蕊試紙檢驗(yàn)呈酸性為止。在冷水浴中冷卻，過濾得白色固體，晾干后稱重，產(chǎn)量約2g。2酯化反應(yīng) 將制得的2g（0.015mol）對(duì)氨基苯甲酸，放入100mL圓底燒瓶中，加入20mL（0.34mol）無水乙醇和2.5mL(0.045mol)濃硫酸（乙醇和濃硫酸的用量可根據(jù)每人得到的對(duì)氨基苯甲酸的多少而作相應(yīng)調(diào)整）。將混合物充分搖勻，投入沸石，水浴上加熱回流1h，反應(yīng)液呈無色透明狀。趁熱將反應(yīng)液倒入盛有85mL水的250mL燒杯中。溶液稍冷后，慢慢加入碳酸鈉固體粉末，邊加邊攪拌，使碳酸鈉粉末充分溶解，當(dāng)液面有少許白色沉淀出現(xiàn)時(shí)，慢慢加入10%碳酸鈉溶液，將溶液pH調(diào)至呈中性，過濾得固體產(chǎn)品。用少量水洗滌固體，抽干，晾干后稱重。產(chǎn)量12g。六、 注意事項(xiàng)1. 還原反應(yīng)中加料次序不要顛倒，加熱時(shí)用小火。2. 還原反應(yīng)中，濃硫酸的量切不可過量，否則濃氨水用量將增加，最后導(dǎo)致溶液體積過大，造成產(chǎn)品損失。3. 如果溶液體積過大，則需要濃縮。濃縮時(shí)，氨基可能發(fā)生氧化而導(dǎo)入有色雜質(zhì)。4. 對(duì)氨基苯甲酸是兩性物質(zhì)，堿化或酸化時(shí)都要小心控制酸、堿用量。特別是在滴加冰醋酸時(shí)，須小心慢慢滴加。避免過量或形成內(nèi)鹽。5. 酯化反應(yīng)中，儀器需干燥。6.