1、當今 HAP 診治要點,浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科 劉 進,一、有關 HAP 定義與診斷,機械通氣48h后至拔管后48h出現的肺炎,醫(yī)護人員肺炎,HAP/VAP 診斷標準 肺內出現新的或進展的浸潤影，且同時存在以下兩種或以上癥狀： 發(fā)熱（體溫38或加 1） （我國 2013 年制定的 VAP 指南將體溫1012109/L）或減少（ 4109/L） 膿性痰, HAP （每1000例 住院患者） 印度 18/1000 韓國 6.3/1000 菲律賓 6.0/1000 中國 23/1000 泰國 21.8/1000, VAP （每1000個 呼吸機使用日） 印度 46/1000 韓國 3

2、.57.1/1000 香港 10.6/1000 中國 12.9/1000 泰國 10.8/1000, HAP 死亡率 （括VAP在內） 中國 25.8% 泰國 26% 印度 37% 菲律賓 42.4% 巴基斯坦 58%,有關流行病學（中國及周邊國家）,Hawser S et al .IJAA 2012;39:490-5,二、有關 HAP 流行病學,1./HAI/surveillance/index.html 2.禮征楠,等.中國微生態(tài)學雜志.2014;26(6):704-706. 3.Li Pei，Shi Yi. Chin J Evid-based Med 2

3、015, 15(7) 772-776.,CDC報道的2011年院內感染分布,院內感染人數(例),呼吸道感染占 73.1%,肺炎是院內感染主要感染類型,一項對我國某院368例醫(yī)院感染患者進行的研究,國外報道：肺炎是院內感染的主要部位之一,我國報道：肺炎是第一位的醫(yī)院內感染,我國 HAP/VAP 病死率高,劉又寧等. 中華結核和呼吸雜志. 2012,35(10): 1-8,我國 16 家大型教學醫(yī)院 HAP（含VAP）臨床調查結果,基礎疾病是發(fā)生 HAP 最重要的危險因素,住院后期 年齡大 基礎疾病多 以慢阻肺為多見,以非發(fā)酵菌為主,劉又寧 中國16家大型教學醫(yī)院HAP臨床調查.中華結核與呼吸病雜

4、志.2012,1,三、有關 HAP 發(fā)病機制及病原學,內源性,外源性,HAP 與 VAP 的發(fā)生機制,“誤吸”，一般吸入的都是細菌,“吸入空氣”，病毒、結核、真菌,Can J Infect Dis Med Microbiol 2008;19(1):19-53.,致病原分離情況：早發(fā)性 HAP vs 遲發(fā)性 HAP,劉又寧 中國16家大型教學醫(yī)院HAP臨床調查.中華結核與呼吸病雜志.2012,1,我國 HAP 主要病原菌是 肺克、大腸、銅綠、不動、金葡,腸桿菌科細菌,肺克 大腸,四、有關 HAP 抗生素選擇的思考,腸桿菌中產 ESBLs 菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定,2005-2014 年 CHINE

5、T 耐藥監(jiān)測結果顯示腸桿菌中產 ESBLs 菌株的檢出率高,產 ESBL 腸桿菌感染增加患者病死率,產ESBL腸桿菌感染患者的院內死亡率是非產ESBL腸桿菌感染患者的2倍,院內死亡率,N=99,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,醫(yī)院獲得性產 ESBLs 細菌感染危險因素,尿路/血管置管 使用抗菌藥物 曾住院 2或3種抗菌藥物聯用 糖尿病 氣管插管 腫瘤 腎功能衰竭 免疫缺陷 曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,注重危險因素評估,應該注意到，產 ES

6、BLs 細菌可以在治療過程中發(fā)展而來。對最初分離敏感的細菌，經天 3代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對重復分離菌株應重復進行藥敏試驗。,危險因素評估（新增）,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,2014,2014,碳青霉烯類對產 ESBLs 細菌敏感性很高，臨床療效顯著， 在嚴重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時，可選擇碳青 霉烯類抗菌藥物。 大多臨床醫(yī)生傾向于運用碳青霉烯類聯合氨基糖苷類治療 產 ESBLs 細菌引起的嚴重感染，但迄今尚無確切臨床研究 證明。,我國產超廣譜 -內酰胺酶細菌感染防治專家共識,中華醫(yī)學雜志2014年6月24日第

7、94卷第24期,內酰胺類/內酰胺酶抑制劑復方藥物可首選用于產 ESBLs 細菌所致的輕度至中度感染，但由于對產 ESBLs 細菌感染 的臨床療效不夠理想，故對產 ESBLs 細菌嚴重感染的患者， 不宜作為首選藥物。 在已上市的內酰胺類/內酰胺酶抑制劑復方中，以頭孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強。 當細菌產生大量 內酰胺酶時，內酰胺類/內酰胺酶抑制 劑復方的抗菌活性也會降低。,我國產超廣譜 -內酰胺酶細菌感染防治專家共識,中華醫(yī)學雜志2014年6月24日第94卷第24期,酶抑制劑復合制劑的地位,輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒

8、巴坦 2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h 其他-內酰胺/-內酰胺酶復合制劑不推薦使用,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,針對產 ESBL 腸桿菌,其他抗菌藥物 氨基糖苷類可作為產 ESBLs 細菌嚴重感染時的聯合用藥之一。 喹諾酮類可用于治療產 ESBLs 細菌引起的輕、中度尿路感染。 頭霉素類抗菌活性并不很強，可以作為產 ESBLs 細菌的次選藥物，需 要注意到是，頭霉素類易誘導細菌產生誘導（AmpC酶），從而出現 耐藥。 青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗對某些青霉素 類、頭孢菌 素敏感，臨床上也應視為耐藥，原則上不

9、選用。,我國產超廣譜 -內酰胺酶細菌感染防治專家共識,中華醫(yī)學雜志2014年6月24日第94卷第24期,碳青霉烯耐藥克雷伯菌屬（CRE）顯著上升,CHINET Data,2005 開始的 CRE 星星之火已經開始燎原！,CRE XDR,KPC-Kp感染預后的意大利研究, 5個試驗中心 羅馬、博洛尼亞、熱那亞、都靈和烏迪內 截止到 2013 年 12 月，對 661 例患者進行了分析 院內死亡率為 44% 14 天死亡率為 34% BSI 為39%，其他感染為 24%,Tumbarello M. ECCMID 10-13 May 2014, Barcelona,Souha S. Kanj, Ma

10、yo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259,治療 CRE 感染的聯合方案 2014中國 XDR 感染診治專家共識,重癥、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首選,中和部分重癥、有 ESBLs 高危因素患者 碳青霉烯類有效后的替換,非ESBLs高危因素、社區(qū)非重癥患者,CRE： 替加環(huán)素 碳青霉烯類、氨基糖苷類 磷霉素、黏菌素,23.0 q86h,改變頭孢哌酮/舒巴坦對 ESBLs 的用藥策略,部分替代碳青霉烯類,碳青霉烯有效后的替換,減少 CRAB、CRE、CRPA 篩選壓,提高用藥頻率 合適充足劑量，獲得更高臨床療效,對腸桿菌科 HAP 感染抗生素的選擇,

11、非發(fā)酵菌,銅綠、不動,當今非發(fā)酵菌的耐藥多為 MDR 或以上水平,2014,2013 年銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組,頭孢哌酮/舒巴坦應對銅綠假單胞菌,耐藥率較低 舒普深 3.0 q86h，增加臨床療效 較好的藥物經濟學 符合治療原則的作為聯合的核心 對CRAB、CRE、CRPA 篩選和播散壓力小,泛耐藥銅綠假單胞菌感染,常見感染-VAP 術后腹腔感染-ICU重癥病人等 治療 多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）： 腎毒性、神經系統不良反應 下述抗菌藥大劑量、延長滴注時間、聯合并應用“時間差” 亞胺（美羅）培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦

12、 磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平、氨曲南 新藥研發(fā)？ 合用丙球（老年患者）？,Drugs 2013; 67 0 : 351-368,2014,頭孢哌酮/舒巴坦應對不動桿菌,舒巴坦對不動桿菌的親和力高 耐藥率最低 臨床療效好 對 ESBLs、VRE 的抗生素選擇性壓力小 舒巴坦對染色體天然攜帶 AmpC 酶沒有誘導性,藥物選擇方案與推薦劑量（國內）,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志 2012, 92(2):76-85,要點：聯合、較大劑量、療程不小于 2 周、注重臨床療效而非細菌學清除,PDR-AB 感染抗生素選擇,常見感染-VAP 術后腹腔感染-ICU重癥病人 上述病人

13、-血流感染 治療 替加環(huán)素、多粘菌素B、多粘菌素E（colistin） 無上述藥物時，可選用本單位敏感性最高的不同類藥物 大劑量聯合應用，如： 下述抗菌藥大劑量、延長滴注時間、聯合 頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類為核心 磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平聯合 碳青霉烯類 +頭孢哌酮/舒巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦 + 氨芐西林/舒巴坦 合用丙球？,Drugs 2013; 67 0 : 351-368,臨床分離的常見革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率（%）（中國CHINET 2014）,綠色表示耐藥率40%,陽性球菌,MRS、VRE,2014,2014,MRSA 感染高危因素, MRSA 的鼻部、皮膚、消化道

14、、上呼吸道、泌尿道的定植, 抗革蘭陰性抗生素的長期使用 屏障功能破壞或喪失,BMJ. 2014 Feb 27,2014,當今 MRSA 感染抗生素治療關鍵 臨床有效性 用藥時效性 病灶達標性 臟器損害性 疾病復雜性 個體反應性 , 而非單純敏感性,小 結（1）,我國總體 HAP 發(fā)生率為 1.3%3.4%，病死率為 30%70% 我國 HAP 主要責任菌是肺克、大腸、銅綠、不動和金葡 腸桿菌正從 ESBL 走向 CRE 時代 ；非發(fā)酵菌已進入 XDR、PDR 時代；金葡菌早處于 MRS 年代 更為棘手的問題是上述耐藥菌的院內、外夾攻 針對 MDR-HAP 抗生素選擇的策略是：既要抗感染有效，又要防止群體耐藥