1、,動(dòng)脈粥樣硬化的形成、危害及干預(yù),成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 肖兵,動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因,Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14,癌癥 21%,心腦血管疾病50%,糖尿病 3%,瘧疾 2%,慢性呼吸道疾病 11%,結(jié)核病 8%,中國(guó)每年有300萬(wàn)人死于CVD（占總死亡的45%）,缺血性卒中/TIA,心絞痛 心肌梗死 心源性猝死,外周動(dòng)脈疾病,動(dòng)脈粥樣硬化累及全身，危害巨大,2006年中國(guó)慢性病報(bào)告,腦血管疾病死亡人數(shù)：1,394,971,冠狀動(dòng)脈疾病死亡人數(shù)：514,749,CAPRIE St

2、eering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339 中國(guó)慢性病報(bào)告（2006）,數(shù)據(jù)來(lái)源：1991-2000 年全國(guó)疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)資料,動(dòng)脈粥樣硬化：伴隨一生的風(fēng)險(xiǎn),Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.,10歲開(kāi)始,30歲開(kāi)始,40歲開(kāi)始,脂質(zhì)沉積為主,平滑肌細(xì)胞和膠原,血栓出血,50歲開(kāi)始,LDL-C,斑塊,CV事件,斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)事件,從易損斑塊到穩(wěn)定斑塊,Libby, P. Nature Medicine 1:17-18, 1995,正常動(dòng)脈,易損斑塊,穩(wěn)定斑塊,內(nèi)膜,中膜,外

3、膜,纖維帽,脂核,淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,管腔,纖維帽薄 脂核大 炎癥細(xì)胞多 平滑肌細(xì)胞少,纖維帽厚 脂核較小 炎癥細(xì)胞少 細(xì)胞外機(jī)制多,血管緊張素II 胰島素抵抗？ 氧化應(yīng)激？ 血壓,斑塊“穩(wěn)定化”的途徑,全面深入認(rèn)識(shí)心血管危險(xiǎn)因素和血管疾病,吸煙,糖尿病,高血壓,血脂異常,氧化應(yīng)激 炎癥 內(nèi)皮功能失調(diào),心血管 疾病,Mason RP and Jacob RF,血脂與動(dòng)脈粥樣硬化,早在19世紀(jì)，Nicolai Anitschkow對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行了深入探索,確定了參與動(dòng)脈粥樣硬化的幾種細(xì)胞類型 平滑肌細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 提出“無(wú)膽固醇無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化”,Anitschkow NN, Cha

4、talov S (1913). ber experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung fr die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9. Anitschkow NN (1913). ber die Vernderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose. Beitr Pathol Anat 56: 379-404.,Nicolai An

5、itschkow(1885 1964),血脂異常引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制,高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。 高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系由以下研究證實(shí) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)； 人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究； 臨床上冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測(cè); 遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心??； 流行病學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)； 大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)的結(jié)果。,血脂異常引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制 LDL-C是冠心病的首要危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈粥樣硬化的病因 干預(yù)膽固醇是抗動(dòng)脈粥樣硬化不可缺少的措施,CRP=C反應(yīng)蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇. Libby P. Circulati

6、on. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C：動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因子,動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進(jìn)展性疾病,LDL-C進(jìn)入內(nèi)皮下,影響內(nèi)皮功能的因素： 高血壓； 吸煙； 高血糖 ,危險(xiǎn)因素越多，內(nèi)皮功能損傷越重，LDL-C越易進(jìn)入內(nèi)皮下,LDL-C,內(nèi)皮,氧化應(yīng)激,斑塊不穩(wěn)定,泡沫細(xì)胞形成 單核細(xì)胞遷移 內(nèi)皮粘附 化學(xué)趨化因子 自由基生成,Adapted from Walter MF, Mason RP. JACC 44:1996;2004,氧化的LDL,正常LDL,LDL氧化導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定,LDL致動(dòng)

7、脈粥樣硬化HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化,黏附分子,內(nèi)膜,血管腔,內(nèi)皮細(xì)胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬細(xì)胞,細(xì)胞因子,泡沫細(xì)胞,被修飾的 LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表達(dá),HDL 促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn),單核細(xì)胞,HDL主要通過(guò)影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮作用,Benjamin J.Ansell Am J Cardiol. 2007;100suppl:3N-9N,與HDL“好”“壞”之變密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)學(xué)改變,血清淀粉樣蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL顆粒 apoA-1、apoA-2 對(duì)氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶,“好”“壞”HDL，扮演角色截然不同,“好” HDL： 正常

8、的、抗炎癥HDL-C 對(duì)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)有作用 控制MCP-1水平 apoA-1協(xié)助HDL-C進(jìn)行膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化 減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,“壞” HDL： 受損的、促炎癥HDL-C 膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱 apoA-1含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化作用 促進(jìn)MCP-1和粘附分子生成,在下列因素作用下，HDL也會(huì)變“壞”,Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767 Van Lenten BJ, et a

9、l. Circulation 2001; 103:22832288. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,冠脈粥樣硬化 DM 血液透析 高飽和脂肪酸飲食 感染 類風(fēng)濕 手術(shù) SLE ,Torcetrapib的研究對(duì)現(xiàn)實(shí)的意義,低HDL-C可能是CHD的預(yù)測(cè)因子，但HDL-C升高不一定能降低CHD的危險(xiǎn)性 發(fā)展以HDL為目標(biāo)的

10、治療方法時(shí)，應(yīng)更多關(guān)注HDL的功能，而不單純是HDL-C水平 HDL的“質(zhì)”比HDL的“量”更重要,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,他汀的作用途徑,Reduction in chylomicron and VLDL remnants, IDL, LDL-C,Restore endothelial function Maintain SMC function Anti-inflammatory effects Decreased thrombosis,管腔,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(sup

11、pl 1):24F-33F.,他汀類藥物的多效性,他汀的多效性,他汀通過(guò)下列機(jī)制穩(wěn)定斑塊: 改變斑塊成分和穩(wěn)定性 調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和一氧化氮合酶活性 抗炎 抗凝 抗氧化 大量臨床證據(jù)證明他汀降低心血管事件與降LDL-C以外的作用有關(guān),PROVE-IT：更積極地降脂治療和降脂外（多效性）獲益,降脂治療新進(jìn)展,我國(guó)高膽固醇血癥防治現(xiàn)狀,中國(guó)血脂異常人群已達(dá)到,新近衛(wèi)生部公布的“中國(guó)居民健康與營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查”顯示的結(jié)果令人震驚：,1.6 億 ！,中國(guó)心血管疾病流行趨勢(shì)極為嚴(yán)峻 未來(lái)我國(guó)冠心病患病率,摘自 WHO 全球健康報(bào)告,用IMPACT Model來(lái)分析從1984到1999年北京冠心病死亡變化冠心病死

12、亡增加77%來(lái)源于膽固醇水平的升高,死亡增加1822例歸因于危險(xiǎn)因素的變化,危險(xiǎn)因素的增加 膽固醇 77% 糖尿病 19% BMI 4% 吸煙 1% 治療改善減少的死亡 AMI 治療 41% 降壓治療 24% 二級(jí)預(yù)防 11% 心衰 10% 心絞痛應(yīng)用阿司匹林治療 10% 心絞痛:CABG & PTCA 2%,2000,1984,治療改善減少了642例死亡,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244,中國(guó)人群血膽固醇水平的知曉率 (35-74 歲年齡組),Circulation J He, DF Gu et al 2004

13、110:405 - 411,知曉率(TC 200mg/dl) 知曉率(TC 240mg/dl),(%),中國(guó)高膽固醇人群的治療率和控制率 (35-74 歲年齡組 TC=240),Circulation J He, DF Gu et al 2004 110:405-411,治療率 控制率 治療率 控制率,(%),男性,女性,膽固醇教育存在的問(wèn)題醫(yī) 師 調(diào) 查,12.9% 不了解冠心病LDL-C目標(biāo)值 43.3% 不了解血脂篩查對(duì)象 32.4% 不清楚調(diào)脂治療的首要目標(biāo) 26.4% 僅依據(jù)化驗(yàn)單參考值范圍判斷血脂異常 20.5% 認(rèn)為血脂達(dá)標(biāo)后即可減量或停藥 42.2% 不進(jìn)行療效監(jiān)測(cè),( 2004年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃，5000余名各級(jí)醫(yī)師血脂 異常規(guī)范化