1、第六章 生物堿ALKALOIDS,6.4 酪氨酸來(lái)源的生物堿,1,6.4.1 苯乙胺類和簡(jiǎn)單四氫異喹啉類生物堿 兒茶酚胺、仙人掌、箭毒 6.4.2修飾的芐基四氫異喹啉類生物堿 鴉片 6.4.3 苯乙基異喹啉類生物堿 秋水仙 6.4.4 萜類四氫異喹啉類生物堿 吐根 6.4.5石蒜科生物堿 加蘭他敏,2,6.4.1 苯乙胺類和簡(jiǎn)單四氫異喹啉類生物堿,兒茶酚胺（苯乙胺類生物堿） 仙人掌（四氫異喹啉類生物堿） 箭毒（芐基四氫異喹啉類生物堿）,3,苯乙胺類生物堿生物合成途徑,酪胺,麥芽堿,存在于大麥中抑制種子發(fā)芽,四氫生物蝶呤,抗壞血酸,麥斯卡林 存在于仙人掌中，具有致幻作用,4,兒茶酚胺,哺乳動(dòng)物腎

2、上腺和神經(jīng)組織分泌的神經(jīng)遞質(zhì) 多巴胺 去甲腎上腺素 腎上腺素 腎上腺素受體 -受體興奮會(huì)使血管、子宮和腸道肌肉收縮 -受體興奮則通常抑制平滑肌，但興奮心肌,5,多巴胺,可作用于血管的1-受體和心臟的1-受體，并且它還有其它結(jié)構(gòu)的多巴胺受體。 帕金森氏病的病因就是由于神經(jīng)退變使得多巴胺含量不足從而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡失調(diào)。 服用左旋多巴治療可以提高患者大腦中的多巴胺水平。與多巴胺不同，多巴能夠透過(guò)血腦屏障，但是需要同時(shí)服用多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴以阻止多巴在血液中迅速脫羧而失活。,6,在心源性休克時(shí)注射多巴胺或多巴酚丁胺（dobutamine）作為心臟興奮劑非常奏效，它

3、們可作用于1-受體； 多培沙明（dopexamine）作用于心肌的2-受體，對(duì)治療慢性心力衰竭有效。,7,去甲腎上腺素,是強(qiáng)效的外周血管收縮藥，主要作用于-腎上腺能受體，用于急性低血壓時(shí)血壓恢復(fù)。 結(jié)構(gòu)與之相關(guān)的生物堿麻黃素（ephedrine）具有相同的作用 去甲腎上腺素合成化合物有去氧腎上腺素（phenylephrine）、甲氧明（methoxamine）、間羥胺（metaraminol）等。,8,甲基多巴,甲基多巴（methyldopa）作為中樞神經(jīng)藥物，在體內(nèi)可經(jīng)脫羧反應(yīng)和羥基化反應(yīng)生成假遞質(zhì)-甲基去甲腎上腺素與去甲腎上腺素競(jìng)爭(zhēng)受體，因此可用于治療高血壓。,9,腎上腺素,是當(dāng)動(dòng)物遇到緊

4、急情況時(shí)由腎上腺分泌的物質(zhì)，它可明顯促進(jìn)肌肉中糖原分解、加快呼吸并促進(jìn)分解代謝過(guò)程來(lái)釋放能量。 腎上腺素可與-受體和-受體相互作用，激動(dòng)-受體使皮膚中的血管平滑肌收縮，激動(dòng)-受體則使心肌收縮、肺支氣管平滑肌松弛。因此在心跳驟停或發(fā)生急性過(guò)敏性癥狀如支氣管痙攣、嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏性休克）時(shí)注射腎上腺素非常有效。 腎上腺素口服無(wú)效。,10,11,卡比多巴,多巴酚丁胺,多培沙明,脫氧腎上腺素,甲氧明,間羥胺,甲基多巴,-腎上腺素受體阻斷劑,12,13,14,仙人掌,龍舌蘭球 生物堿總含量為8%-9%，活性最高的生物堿是麥斯卡林，是簡(jiǎn)單的苯乙胺衍生物。 其他生物堿還包括： 無(wú)鹽掌胺（anhalamin

5、e） 安哈酮定（anhalonidine） 無(wú)鹽掌定（anhalonine）,15,苯乙胺類生物堿生物合成途徑,酪胺,麥芽堿,存在于大麥中抑制種子發(fā)芽,四氫生物蝶呤,抗壞血酸,麥斯卡林 存在于仙人掌中，具有致幻作用,16,麥斯卡林（mescaline）在實(shí)驗(yàn)性精神病學(xué)中用作致幻劑，并且所需劑量非常大（300-500mg）。因麥斯卡林的全合成并不復(fù)雜，易通過(guò)全合成來(lái)獲得。 麥斯卡林也分布于其它種類的仙人掌中。,17,與麥斯卡林密切相關(guān)的共存生物堿有： 無(wú)鹽掌胺（anhalamine） 無(wú)鹽掌定（anhalonine） 安哈酮定（anhalonidine） 它們都是典型的簡(jiǎn)單四氫異喹啉衍生物。,1

6、8,19,無(wú)鹽掌胺,乙醛酸,丙酮酸,安哈酮定,無(wú)鹽掌定,芳香化,四氫異喹啉,四氫異喹啉類生物堿的合成途徑,在安哈酮定和無(wú)鹽掌定中引入的兩個(gè)碳原子和無(wú)鹽掌胺中引入的一個(gè)碳原子分別來(lái)源于丙酮酸和乙醛酸。 在隨后的反應(yīng)中，丙酮酸和乙醛酸脫去羧基。 丙酮酸與相應(yīng)的苯乙胺反應(yīng)生成希弗式堿，再以類曼尼西反應(yīng)機(jī)理發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成異喹啉環(huán)結(jié)構(gòu) 氧取代基因共軛效應(yīng)使芳環(huán)上形成了一個(gè)親核位點(diǎn)，通過(guò)脫去質(zhì)子恢復(fù)環(huán)結(jié)構(gòu)生成四氫異喹啉，該反應(yīng)為PictetSpengler反應(yīng),20,四氫異喹啉生物堿的化學(xué)合成與生物合成途徑區(qū)別,a. 化學(xué)合成：PictetSpengler反應(yīng)合成四氫異喹啉一般簡(jiǎn)單醛如乙醛和甲醛可直接生

7、成最終產(chǎn)物,21,四氫異喹啉生物堿的化學(xué)合成與生物合成途徑區(qū)別,b. 生物合成：用酮酸或醛酸如丙酮酸和乙醛酸，先生成四氫異喹啉羧酸中間體再脫羧的過(guò)程。,22,實(shí)際上在自然界中，兩種途徑都存在，通過(guò)何種途徑主要取決于R基團(tuán)的復(fù)雜狀況。因此，底物結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單時(shí)（R=H，Me），酮酸（途徑b）與多巴胺反應(yīng)，而反應(yīng)底物復(fù)雜時(shí)(R=ArCH2，ArCH2CH2等)，則醛（途徑a）與多巴胺反應(yīng)。 因此，縮合反應(yīng)/曼尼西反應(yīng)（途徑a）或最終的還原反應(yīng)（途徑b）控制著產(chǎn)物的立體構(gòu)型。,23,兩種生物合成途徑會(huì)在同一化合物的合成中出現(xiàn),24,異戊烯焦磷酸,冠影掌堿 分布于烏羽玉屬植物,醛來(lái)源于C5異戊二烯單位,

8、酮酸來(lái)源于Leu,途徑一,途徑二,生物堿豬毛菜酚（salsolinol）分布于紫堇屬植物（罌粟科）中，在人的尿中也可檢測(cè)到此成分，它是由多巴胺和乙醛經(jīng)PictetSpengler反應(yīng)合成的。其中，乙醛一般飲酒后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化生成。,25,芐基四氫異喹啉類生物堿的合成途徑,苯乙基單元可以與苯乙胺結(jié)合生產(chǎn)芐基四氫異喹啉骨架，后者再經(jīng)進(jìn)一步化學(xué)修飾生成眾多植物生物堿 大多數(shù)芐基四氫異喹啉生物堿及其修飾后的結(jié)構(gòu)在每個(gè)芳環(huán)上都含有鄰二氧取代基，這種結(jié)構(gòu)可能來(lái)源于兩分子的多巴。 盡管有兩分子的酪氨酸參與了生物合成，但在四氫異喹啉環(huán)環(huán)系中只有苯乙胺部分是經(jīng)多巴形成的，其余碳原子由酪氨酸經(jīng)4-羥基苯丙酮酸或4-羥

9、基苯乙醛形成的,26,芐基四氫異喹啉類生物堿的合成途徑,27,(S)-去甲烏藥堿,(S)-烏藥堿,(S)-N-甲基烏藥堿,N-去甲基網(wǎng)狀番荔枝堿,罌粟堿,芐基四氫異喹啉類生物堿的合成途徑,28,(S)-N-甲基烏藥堿,N-去甲基網(wǎng)狀番荔枝堿,罌粟堿,(S)-3-羥基-N-甲基烏藥堿,(S)-網(wǎng)狀番荔枝堿,阿樸嗎啡 原小檗堿 苯并啡啶堿,1，2-脫氫網(wǎng)狀 番荔枝堿陽(yáng)離子,(R)-網(wǎng)狀番荔枝堿,嗎啡烷,通過(guò)酚的氧化偶聯(lián)機(jī)制（2.3.9），兩個(gè)或多個(gè)芐基四氫異喹啉單元可連接在一起,29,(S)-N-甲基烏藥堿,粉防己堿,2分子的(S)-N-甲基烏藥堿偶聯(lián) 產(chǎn)生雙芐基四氫異喹啉類生物堿 每個(gè)芳環(huán)上的一

10、個(gè)游離酚羥基經(jīng)單電子氧化生成雙自由基， 兩個(gè)雙自由基相互偶聯(lián)形成醚橋，再經(jīng)甲基化生成粉防己堿,筒箭毒堿,30,(S)-N-甲基烏藥堿,(R)-N-甲基烏藥堿,筒箭毒堿,防己科植物箭毒中的成分，含量4-7%,它是由一分子的（S）-N-甲基烏藥堿和一分子的（R）-N-甲基烏藥堿經(jīng)另外一種偶聯(lián)方式生成,箭毒通過(guò)與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)煙堿型膽堿受體，阻斷神經(jīng)肌接點(diǎn)的神經(jīng)沖動(dòng)，引起隨意肌麻痹、松弛、軟弱無(wú)力，最終因呼吸肌停止收縮而導(dǎo)致死亡。 抗膽堿酯酶藥物如毒扁豆堿和新斯的明是中度箭毒中毒的特異性解毒藥。 箭毒可用作肌肉松弛劑，尤其適用于需要放松緊張肌肉的外科手術(shù)中，如腹部外科手術(shù)、扁桃體摘除手術(shù)等。 箭毒也可

11、暫時(shí)放松僵硬的肌肉并能抑制抽搐，對(duì)治療一些神經(jīng)性疾病也很有價(jià)值，如多發(fā)性硬化癥、破傷風(fēng)和帕金森氏病，但并不能治愈這些疾病。,31,其他雙芐基四氫異喹啉類生物堿,32,(+)-筒箭毒堿,(-)-箭毒堿(-)-(R,R)-比比林,(+)-(R,R)-異荔枝堿,33,米庫(kù)溴銨,維庫(kù)溴銨,雙哌雄雙酯,順阿曲庫(kù)銨,阿曲庫(kù)銨 立體異構(gòu)體混合物,乙酰膽堿,十烷雙銨,琥珀膽堿,6.4.2 修飾的芐基四氫異喹啉類生物堿,鴉片,34,在由基本芐基四氫異喹啉骨架生成其它結(jié)構(gòu)類型生物堿的過(guò)程中，酚氧化偶聯(lián)至關(guān)重要。 粉防己堿（圖6-46）和筒箭毒堿（圖6-47）由兩個(gè)芐基四氫異喹啉分子通過(guò)醚鍵偶聯(lián)生成，但這種偶聯(lián)形式

12、可能不如芳環(huán)間碳-碳偶聯(lián)常見(jiàn)。 主要的鴉片類生物堿嗎啡（morphine）、可待因（codeine）和蒂巴因（thebaine）（圖6-50）就是通過(guò)由芳環(huán)間碳-碳偶聯(lián)得到的，但隨后一個(gè)芳環(huán)被還原在一定程度上掩飾了它們的芐基四氫異喹啉生源途徑。 （R）-網(wǎng)狀番荔枝堿（R）-reticuline（圖6-45）被證實(shí)是這些嗎啡烷生物堿的關(guān)鍵前體。,35,36,嗎啡（morphine）,強(qiáng)效止痛藥和麻醉劑，在緩解重度疼痛方面應(yīng)用價(jià)值極高。 嗎啡可引起欣快感和靈魂出殼感，還會(huì)伴有惡心、嘔吐、便秘，易產(chǎn)生耐受性和成癮性。 因此，嗎啡主要用于緩解晚期病人的疼痛。盡管口服有效，但通常是注射給藥，可快速緩解急

13、性疼痛。,37,嗎啡在體內(nèi)代謝成為葡萄糖酸苷易于排泄，雖然嗎啡3-O-葡萄糖苷酸可拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，但實(shí)際上嗎啡6-O-葡萄糖苷酸的鎮(zhèn)痛活性比嗎啡更強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，并且副作用較少。,38,那碎因,可待因（codeine）,嗎啡的3-O-甲基醚，并且是應(yīng)用最廣的阿片生物堿。 由于在阿片中的含量相對(duì)較少，大多數(shù)可待因是由嗎啡半合成得到。 可待因可在肝中發(fā)生部分去甲基化生成嗎啡，產(chǎn)生嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，但是幾乎不產(chǎn)生欣快感。 可待因的鎮(zhèn)痛藥效是嗎啡的十分之一。,39,可待因主要經(jīng)口服給藥，它是很多復(fù)方鎮(zhèn)痛制劑的組成成分?？纱蚴潜容^安全且無(wú)成癮性的中效鎮(zhèn)痛藥，但長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致便秘。 可待因也具有鎮(zhèn)咳

14、作用，可以緩解和防止咳嗽。它可有效地抑制咳嗽中樞，提高感覺(jué)咳嗽刺激的閾值。,40,蒂巴因（thebaine）,與嗎啡和可待因結(jié)構(gòu)的主要區(qū)別在于它含有一個(gè)共軛二烯環(huán)結(jié)構(gòu)。 蒂巴因幾乎沒(méi)有鎮(zhèn)痛活性，但可用作嗎啡拮抗藥。 它的主要價(jià)值是用于半合成其它藥物的原料。,41,罌粟堿（papaverine）,芐基異喹啉類生物堿，結(jié)構(gòu)上與嗎啡、可待因及蒂巴因類生物堿（嗎啡烷）不同。 罌粟堿幾乎沒(méi)有鎮(zhèn)痛或催眠作用，但它有解痙和擴(kuò)張血管活性。 在化痰制劑中使用，也可治療胃腸道痙攣，但其功效不怎么肯定。,42,阿片全堿（papaveretum）,純的阿片生物堿鹽酸鹽的混合物。 阿片全堿制劑分別含有 嗎啡（85.5%

15、） 可待因（7.8%） 罌粟堿（6.7%） 主要在手術(shù)過(guò)程中用于緩解疼痛。,43,類罌粟堿,半合成或全合成的類嗎啡衍生物 麻醉和鎮(zhèn)痛活性（類似嗎啡），但具有較小的成癮性 鎮(zhèn)咳活性（類似可待因），但無(wú)鎮(zhèn)痛作用。 絕大多數(shù)的可待因是由嗎啡經(jīng)半合成得到的，即在嗎啡的酸性酚羥基上發(fā)生單氧甲基化反應(yīng)。 福爾可定（pholcodine）（圖6-52）也是一種安全有效的鎮(zhèn)咳藥，它是由嗎啡與N-（氯乙基）嗎啉發(fā)生烴基化反應(yīng)生成的。,44,45,雙氫可待因,可待因的還原產(chǎn)物，也具有相似的鎮(zhèn)痛特性，可見(jiàn)雙鍵并不是其鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵。 氫嗎啡酮（hydromorphone）中，嗎啡的雙鍵被還原，并且6-位羥基被氧化成

16、酮，其鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)的同時(shí)也增加了它的副作用。,46,二乙酰嗎啡（diamorphine）海洛因（heroin）,是嗎啡的雙乙酸酯， 高成癮性的鎮(zhèn)痛藥和催眠藥。 與嗎啡相比，二醋嗎啡具有更大的脂溶性，因此更易被轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收，因?yàn)?-位酯基易被腦中的酯酶水解，其活性形式為6-醋酸酯結(jié)構(gòu)。 海洛因最初用作鎮(zhèn)咳藥，其鎮(zhèn)咳作用非常有效，但因?yàn)榫哂谐砂a性，導(dǎo)致患者對(duì)藥物產(chǎn)生精神依賴。 它廣泛用于病人的臨終關(guān)懷，如對(duì)晚期癌癥患者作為鎮(zhèn)痛藥使用，同時(shí)又具有鎮(zhèn)咳作用。注射海洛因可引起欣快感，從而導(dǎo)致了濫用，造成了世界性的毒品問(wèn)題。,47,（納絡(luò)啡）（nalorphine）,嗎啡水解可去掉嗎啡上的N-甲基再經(jīng)氰溴化

17、物處理后 通過(guò)使用相應(yīng)的烷基溴化物可以生成多種N-烷基化衍生物。 納絡(luò)啡具有一定的鎮(zhèn)痛活性和一定的嗎啡拮抗作用，因此是一個(gè)部分激動(dòng)劑。 納絡(luò)啡有時(shí)用作麻醉拮抗藥，但它主要在純阿片制劑拮抗劑如納絡(luò)酮用藥前使用。 嗎啡經(jīng)熱酸處理后會(huì)發(fā)生重排，產(chǎn)生高度變異的結(jié)構(gòu)骨架，其中阿樸菲類生物堿是其中的一類。,48,阿撲嗎啡（apomorphine）,無(wú)鎮(zhèn)痛特性，但比嗎啡有更強(qiáng)的致惡心嘔吐的副作用。 阿撲嗎啡作為強(qiáng)效催吐劑，可經(jīng)注射用于中毒急救。 阿撲嗎啡作為D1和D2多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)于控制帕金森氏病的癥狀有效，但這種治療方法有一定的危險(xiǎn)性。 阿撲嗎啡結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)二羥基苯乙胺（多巴胺）片段，使其具有多巴

18、胺受體激動(dòng)劑特性。,49,類罌粟堿的共同結(jié)構(gòu)特征,一個(gè)芳環(huán)和一個(gè)在手性中心保持立體化學(xué)構(gòu)象的哌啶環(huán)相連接。 氮原子與芳香環(huán)間的三維立體構(gòu)象使嗎啡和其它鎮(zhèn)痛藥與腦中可減輕疼痛的受體結(jié)合。 天然的激動(dòng)劑包括腦啡肽、蛋氨酸-腦啡肽和亮胺酸-腦啡肽等肽類，它們由更大的內(nèi)啡肽形成。 腦啡肽末端酪氨酸殘基與嗎啡結(jié)構(gòu)部分相似。腦啡肽在體內(nèi)很快被降解掉，不適合作為藥用。,50,全合成類阿片藥物,以嗎啡為模板全合成 左美沙芬和右美沙芬（dextromethorphan）結(jié)構(gòu)中去掉了醚橋和環(huán)己烯中的雙鍵及取代基。 左美沙芬有鎮(zhèn)痛活性同時(shí)這兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體都有類似于可待因的鎮(zhèn)咳作用。實(shí)際上，“非天然”對(duì)應(yīng)異構(gòu)體右美沙

19、芬是首選藥物，因?yàn)樗鼰o(wú)任何成癮性并且沒(méi)有鎮(zhèn)痛活性。 噴他佐辛（pentazocine）和非那佐辛（phenazocine）具有類嗎啡結(jié)構(gòu)，其中省去了醚橋，并由簡(jiǎn)單的甲基取代環(huán)己烯。 噴他佐辛和非那佐辛都是很好的鎮(zhèn)痛藥并且沒(méi)有成癮性，但噴他佐辛?xí)T導(dǎo)戒斷癥狀。,51,哌替啶（pethidine；meperidine）,結(jié)構(gòu)中只保留了芳環(huán)和哌啶環(huán)。 鎮(zhèn)痛作用比嗎啡弱，但它起效快，持續(xù)短，并且與嗎啡相比不易致便秘，但有成癮性。,52,芬太尼（fentanyl）,含有一個(gè)4-苯胺基結(jié)構(gòu)而非一個(gè)4-苯-哌啶結(jié)構(gòu)，由于它親脂性高和易轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)，其活性是嗎啡的50-100倍。 阿芬太尼（alfentanil

20、）和瑞芬太尼（remifentanil） 起效快，適合在手術(shù)過(guò)程中使用。,53,美沙酮（methadone）,不含有哌啶環(huán)，但它引入二苯基丙胺衍生物與哌啶環(huán)有一定的結(jié)構(gòu)相似性。 美沙酮口服有效，與嗎啡的活性相似，但是較少產(chǎn)生欣快感，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。 盡管與嗎啡一樣會(huì)有潛在的成癮性，但其戒斷癥狀與其它藥物如海洛因不同而且也不嚴(yán)重。 美沙酮廣泛用于海洛因成癮者的治療與恢復(fù)。 地匹哌酮（dipipanone）和右嗎拉胺（dextromoramide）是美沙酮的結(jié)構(gòu)變異體，用于緩解中重度疼痛；地匹哌酮經(jīng)常與止吐藥合用。,54,右丙氧芬（dextropropoxyphene）,較低的鎮(zhèn)痛活性，約為可待因

21、藥效的一半，并且可與阿司匹林或?qū)σ阴０被勇?lián)合用藥。 左丙氧芬（levopropoxyphene）具有鎮(zhèn)咳活性，但無(wú)鎮(zhèn)痛活性。 美普他酚（meptazinol）含有一個(gè)七元氮雜環(huán)，其結(jié)構(gòu)與其它阿片類鎮(zhèn)痛劑不同。它是一個(gè)有效的鎮(zhèn)痛藥，副作用相對(duì)較少，導(dǎo)致呼吸抑制的發(fā)生率也比較低。 曲馬多（tramadol）是一種新藥，它可通過(guò)類阿片機(jī)制和增進(jìn)5羥色胺及腎上腺素途徑來(lái)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，少有典型的阿片樣物質(zhì)副作用。,55,羥考酮（oxycodone）羥嗎啡酮（oxymorphone）,蒂巴因在過(guò)氧化氫的作用下共軛二烯發(fā)生1，4加成，再水解生成4-羥基環(huán)己烯酮結(jié)構(gòu)。然后經(jīng)還原反應(yīng)和去甲基化反應(yīng)分別生成。

22、強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑,56,57,埃托啡（etorphine）,共軛二烯也發(fā)生狄爾斯-阿德耳（DielsAlder）反應(yīng)，再生成一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)。 鎮(zhèn)痛活性太強(qiáng)，不適合人類使用，可用作獸藥。 埃托啡的藥效是嗎啡的5，000-10，000倍。,58,丁丙諾啡（buprenorphine）,埃托啡的類似物， 含有一個(gè)N-環(huán)丙甲基取代基，并且用叔丁基代替了側(cè)鏈上的N-丙基。 同時(shí)具有阿片受體激動(dòng)劑和拮抗劑雙重特性。 丁丙諾啡的藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，僅有很小的依賴性，但可以抑制病人類罌粟堿的戒斷癥狀。 現(xiàn)在丁丙諾啡用作美沙酮的替代藥物來(lái)治療類罌粟堿依賴癥。,59,納布啡（nalbuphine）,由蒂巴因半合成得到，部分激動(dòng)

23、劑。 納洛酮（naloxone），強(qiáng)效拮抗劑，用于治療阿片中毒，包括用于那些對(duì)海洛因上癮的新生兒童。 納曲酮（naltrexone）與納洛酮有相似的拮抗劑活性。 這些藥物都是與羥嗎啡酮或羥考酮有關(guān)的N-烷基衍生物。,60,61,可待因的合成,首先是在酸的催化下蒂巴因烯醇醚官能團(tuán)水解生成可待因酮（這是優(yōu)先生成的, -不飽和酮的互變異構(gòu)體），然后硼氫化物選擇性還原羰基，生成可待因（阿片生物堿中應(yīng)用最廣泛的藥物）。該過(guò)程不經(jīng)嗎啡。 目前應(yīng)用的可待因是通過(guò)嗎啡的甲基化反應(yīng)合成的。 使用蒂巴因的優(yōu)點(diǎn)是不再將嗎啡和阿片作為原料，這將有利于減少非法嗎啡的生產(chǎn)，從而減少海洛因的生產(chǎn)，因?yàn)橛傻侔鸵蜣D(zhuǎn)化成嗎啡和海

24、洛因則非常困難，并且產(chǎn)率很低。這樣，可以更多地種植大紅罌粟而不是罌粟。大紅罌粟主要含有蒂巴因，只含極少量的可待因，但不含嗎啡。,62,63,大紅罌粟具有將可待因酮轉(zhuǎn)化成可待因的酶，但它缺少催化圖6-50中下一步脫甲基化反應(yīng)的酶。 大紅罌粟蒴果中的蒂巴因含量可達(dá)到3%，但遺憾的是，這種替代途徑存在很多障礙。 罌粟科中其它種類的植物似乎都缺乏將薩盧它定還原成薩盧它定諾（圖6-50）的酶，因此不能合成嗎啡類生物堿。 值得注意的是，現(xiàn)在有大量證據(jù)表明許多動(dòng)物包括人和其它哺乳動(dòng)物都能在體內(nèi)合成少量的嗎啡及其相關(guān)生物堿?？稍诎ù竽X、肝臟、脾臟、腎上腺和皮膚等在內(nèi)的許多組織中檢測(cè)到這些物質(zhì)。內(nèi)源性嗎啡可能

25、與腦啡肽共同作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。,64,65,異波爾定堿（isoboldine）,其它罌粟屬植物，如Papaver orientale和P. pseudoorientale的主要成分是阿樸菲類生物堿，而不是嗎啡烷類生物堿。 很明顯，（S）-異波爾定堿是（S）-網(wǎng)狀番荔枝堿的氧化偶聯(lián)產(chǎn)物，即四氫異喹啉環(huán)上酚羥基的鄰位與芐基取代基酚羥基的對(duì)位發(fā)生鄰-對(duì)偶聯(lián)（圖6-58）。,66,異蒂巴因（isothebaine）,生成途徑則不同 （S）-東罌粟靈（S）-orientaline是異蒂巴因的前體（圖6-59），它與網(wǎng)狀番荔枝堿的甲基化模式不同，該化合物發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng)，并在轉(zhuǎn)化過(guò)程中失去一個(gè)酚羥基。 在

26、此途徑（圖6-59）中發(fā)生了一個(gè)意想不到的重排反應(yīng)，導(dǎo)致酚羥基的鄰-對(duì)位氧化偶聯(lián)生成二烯酮東罌粟酮（orientalinone。 東罌粟酮經(jīng)還原后，發(fā)生重排反應(yīng)，脫掉羥基（起初是酚羥基）再芳構(gòu)化，最終生成異蒂巴因（isothebaine）。 同樣，在其它一些生物堿的生物合成途徑中，當(dāng)偶聯(lián)的位置已被取代時(shí)，不能通過(guò)正常的酮式-烯醇式互變異構(gòu)再芳構(gòu)化，而需要經(jīng)這種重排反應(yīng)再芳構(gòu)化。 此過(guò)程已得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，并從P. orientale分離的東罌粟酮和東罌粟醇（orientalinol）也進(jìn)一步證明了這一點(diǎn)。,67,68,S）-網(wǎng)狀番荔枝堿,千金藤堿（stephanine）,分布于千金藤屬（防己科）植

27、物，結(jié)構(gòu)與異蒂巴因類似，其合成途徑也相似， 它來(lái)源于(R)-東罌粟靈(R)-orientaline。 與異蒂巴因相比，千金藤堿的取代模式由二烯醇中間體發(fā)生烴基遷移而非芳基遷移所致。,69,70,馬兜鈴酸（aristolochic acid）,千金藤堿經(jīng)氧化開(kāi)環(huán)生成，它含有一個(gè)硝基，新阿樸菲型結(jié)構(gòu)。 馬兜鈴酸分布于馬兜鈴屬（馬兜鈴科）多種傳統(tǒng)藥物植物中。 馬兜鈴酸具有腎毒性，可導(dǎo)致急性腎衰竭，所以現(xiàn)在許多國(guó)家尤其是中國(guó)已經(jīng)禁止將馬兜鈴屬植物作為草藥使用。,71,72,小檗堿（berberine）,分布于小檗科（如小檗屬, 十大功勞屬）、毛茛科（如白毛茛屬）和其它科植物中的 具有抗阿米巴、抗細(xì)菌和

28、抗炎特性，并且含有小檗堿的植物作為傳統(tǒng)藥物有很長(zhǎng)的應(yīng)用歷史。 （S）-腺苷蛋氨酸經(jīng)N-甲基提供一個(gè)碳原子與芐基四氫異喹啉環(huán)相連形成小檗堿的四環(huán)骨架。,73,新引入的骨架碳原子被稱作“小檗堿橋”碳原子，該過(guò)程是一氧化過(guò)程，在此過(guò)程中，N-甲基先被氧化成亞胺離子，在酚羥基的作用下與芳環(huán)成環(huán)。 氧化成環(huán)過(guò)程與亞甲二氧基的形成過(guò)程相似，其成環(huán)機(jī)制與生成四氫異喹啉環(huán)的機(jī)制完全相同，即類曼尼西反應(yīng)過(guò)程。 (S )-網(wǎng)狀番荔枝堿酶催化轉(zhuǎn)化生成原小檗堿 (S )-金黃紫堇堿，小檗堿橋酶以氧分子作為氧化劑并釋放H2O2。成環(huán)后，金黃紫堇堿中的酚羥基甲基化生成四氫非洲防己堿，再進(jìn)一步氧化生成季胺異喹啉生物堿非洲防

29、己堿。 該過(guò)程包括兩步氧化反應(yīng)，都需要氧分子參與，兩個(gè)連續(xù)的氧化反應(yīng)分別生成H2O2和H2O。最后在O2和NADPH參與下，依賴細(xì)胞色素P-450酶催化鄰酚甲氧基轉(zhuǎn)化成亞甲二氧基，生成小檗堿（berberine）。,74,小檗堿的生物合成,75,具有原小檗堿骨架的金黃紫堇堿可以發(fā)生進(jìn)一步變化 在雜環(huán)中，與氮原子相連的鍵發(fā)生開(kāi)裂可生成新的骨架類型： 原阿片堿，如來(lái)源于白屈菜（chelidonium majus）（罌粟科）的普托品（protopine）； 苯酞異喹啉（phthalide- isoquinoline），如來(lái)源于白毛茛（毛茛科）的白毛茛堿； 苯并啡啶堿(benzophenanthrid

30、ine)，如來(lái)源于白屈菜（Chelidonium majus）（罌粟科）的白屈菜堿（chelidonine）等。 罌粟中分離生物堿那碎因（narceine）不含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)，應(yīng)認(rèn)為這是與氮原子相連的兩個(gè)鍵同時(shí)發(fā)生斷裂的結(jié)果。,76,那碎因,那可?。╪oscapine）,屬于苯酞異喹啉類生物堿，是阿片生物堿的結(jié)構(gòu)變異型。 它具有與可待因相似的鎮(zhèn)咳活性，但是沒(méi)有止痛和麻醉作用。 將原名“那可汀”（narcotine）改為“那可丁”（noscapine）就是指它沒(méi)有麻醉活性。 盡管那可丁作為鎮(zhèn)咳藥已經(jīng)使用了很多年，但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)其具有致畸特性（即可使胎兒畸變），因此取消了那可丁制劑。 最近的研究發(fā)現(xiàn)，那

31、可丁有抗腫瘤活性，可像鬼臼毒素和秋水仙堿一樣與微管蛋白結(jié)合，阻止細(xì)胞的有絲分裂。 那可丁口服有效，其化療效果及應(yīng)用前景值得進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。,77,一些苯肽類生物堿有很重要的藥用價(jià)值: 那可?。╪oscapine是鴉片生物堿，無(wú)鎮(zhèn)痛活性，但它是一種強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥。 白毛茛堿（hydrastine）是一種抑制子宮出血的傳統(tǒng)藥物。白毛茛中也含有小檗堿，這表明這兩種類型的生物堿有很近的生源關(guān)系。 紫堇屬和荷包牡丹屬（紫堇科）植物中的荷包牡丹堿（bicuculline)及其季甲碘化物是強(qiáng)效的GABA（-氨基丁酸）受體拮抗劑，作為GABA神經(jīng)受體致驚厥作用的藥理學(xué)探針有廣泛的應(yīng)用。,78,6.4.3苯乙基異喹啉

32、類生物堿,百合科植物含有芐基四氫異喹啉類生物堿類似物,79,秋麗堿（autumnaline）,在其四氫異喹啉結(jié)構(gòu)和芳環(huán)之間多一個(gè)的碳原子。 秋麗堿骨架的生源途徑類似于由苯乙胺和醛生成芐基四氫異喹啉的途徑 ，只是參與反應(yīng)的醛是一個(gè)C6C3單元而不是C6C2單元。,80,81,大體過(guò)程是，多巴胺（來(lái)源于酪氨酸）和4-羥基二氫肉桂醛（來(lái)源于苯丙氨酸）發(fā)生縮合反應(yīng)，再進(jìn)一步發(fā)生羥基化反應(yīng)和甲基化反應(yīng)生成秋麗堿骨架結(jié)構(gòu)。酚環(huán)氧化偶聯(lián)可生成高阿樸菲類生物堿，如多花科麗亭（floramultine）和苛麗堿（kreysigine）。,秋水仙堿（colchicine）,生源前體物是(S )- 秋麗堿，含有罕見(jiàn)

33、的卓酚酮環(huán)。 秋麗堿的結(jié)構(gòu)發(fā)生較大的重排和重組 同位素標(biāo)記試驗(yàn)表明來(lái)源于酪氨酸的芳環(huán)通過(guò)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)并入鄰位上的芐基碳生成了七元卓酚酮環(huán)。 在重排反應(yīng)前，秋麗堿兩苯環(huán)酚羥基對(duì)位發(fā)生氧化偶合反應(yīng)生成具有高嗎啡烷骨架。,82,83,秋麗堿,isoandrocymbine發(fā)生甲基化反應(yīng)生成O-methylandrocymbine，酶促氧化生成烯胺并進(jìn)一步反應(yīng)，生成環(huán)丙烷環(huán)結(jié)構(gòu) 生成環(huán)丙烷環(huán)再裂環(huán)并入原酪氨酸中的芐基碳形成七元環(huán)，斷開(kāi)苯乙胺碳原子之間的連接，生成帶有6電子的芳香卓酚酮環(huán)，另一個(gè)碳原子以甲酰胺形式與氮原子相連并可水解失去。 然后經(jīng)氧化去甲基反應(yīng)和乙酰輔酶A的乙?；磻?yīng)，最后N-乙?；鎿QN-

34、甲基生成秋水仙堿（colchicine）。 秋水仙胺（demecolcine）和去乙酰秋水仙堿（deacetylcolchicine）是此過(guò)程中的中間體。,84,作用,秋水仙堿具有潛在的抗腫瘤作用，但它們的毒性都很大。 與鬼臼毒素和長(zhǎng)春新堿相同，秋水仙堿可與有絲分裂紡錘體中的微管蛋白結(jié)合，阻止其聚合、裝配形成微管。 秋水仙堿還是一種有用的生物化學(xué)探針。,85,秋水仙,秋水仙子和秋水仙球莖來(lái)源于秋水仙（百合科），秋水仙又名秋臧紅花或番紅花。 其主要生物堿是秋水仙堿，它在種子中的含量約為0.8%，球莖中的含量約為0.6。 作為N-乙酰衍生物，秋水仙堿不具有明顯的堿性，也不與酸成鹽。 秋水仙胺（N-去乙酰-N-甲基秋水仙堿）是種子和球莖中的微量成分。,86,藥用價(jià)值,治療痛風(fēng) 痛風(fēng)是由嘌呤代謝缺損導(dǎo)致關(guān)節(jié)中尿酸結(jié)晶累積引起。 秋水仙堿可以有效治療急性痛風(fēng)發(fā)作，但是它本身毒性很大，限制了其應(yīng)用。 秋水仙堿主要作用是抗炎，本身并不影響尿酸代謝，治療痛風(fēng)還需要用別的藥物，如黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌醇等。,87,6.4.4 萜類四氫異喹啉類生物堿,吐根堿 吐根酚堿 2，3-去氫依米丁,88,吐根堿