1、第十五章中藥及其制劑分析概述學(xué)習(xí)目標(biāo)1 .掌握中藥制劑中待測(cè)成分的純化方法和常用的定量分析方法2 .掌握中藥制劑分析的一般程序3、熟悉中藥制劑分析特點(diǎn)和中藥指紋圖譜技術(shù)4 .了解影響中藥制劑質(zhì)量的因素第一部分概述中藥用中醫(yī)藥學(xué)理論體系的術(shù)語(yǔ)來表現(xiàn)其性味、功效和使用規(guī)律，是遵循中醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)其臨床應(yīng)用的傳統(tǒng)藥物，中藥是祖國(guó)醫(yī)藥偉大寶庫(kù)的重要組成部分，種類繁多，臨床應(yīng)用效果顯著，有數(shù)千年的歷史，是中華名族的寶貴醫(yī)藥遺產(chǎn)。 中藥制劑是根據(jù)藥典、制劑規(guī)范和其他規(guī)定處方加工中藥原料藥物，具有一定規(guī)格，可直接用于防病治療的藥品，所以中藥制劑一般也稱為中藥。 千百年來，經(jīng)歷了歷代醫(yī)藥學(xué)家的共同努力，中藥制

2、劑品種日益增多，各種傳統(tǒng)劑型日益完善，我國(guó)現(xiàn)有35種、43種劑型修訂5000種中藥。為保證中藥制劑用藥的安全、合理、有效，必須對(duì)中藥制劑進(jìn)行合理的質(zhì)量分析。 中藥及其制劑分析是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，應(yīng)用現(xiàn)代分析理論和方法研究中藥制劑質(zhì)量的應(yīng)用學(xué)科。 近年來，我國(guó)醫(yī)藥工作者將現(xiàn)代科研技術(shù)和手段應(yīng)用于傳統(tǒng)中藥的有效成分、藥理、制劑和質(zhì)量管理等方面，中藥制劑在品種、產(chǎn)量、生產(chǎn)規(guī)模、新產(chǎn)品研發(fā)方面取得了很大發(fā)展。一、中藥制劑分析特點(diǎn)中藥作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是其中的化學(xué)成分，特別是中藥復(fù)方制劑含有很多化學(xué)成分，作用非常復(fù)雜，分析難度大，所以中藥制劑的分析與化學(xué)藥物制劑的分析相比，具有以下幾個(gè)特點(diǎn)。1、中藥制

3、劑中化學(xué)成分的復(fù)雜性和有效成分的難確定性中藥藥效發(fā)揮是多種成分協(xié)同作用的結(jié)果，應(yīng)整體控制中藥質(zhì)量。 中醫(yī)臨床藥品一般是由數(shù)味或數(shù)十味組成的復(fù)方，單味藥材本身是復(fù)雜的混合物，復(fù)方中所含化學(xué)成分更為復(fù)雜，中藥制劑所產(chǎn)生的療效是多種化學(xué)成分的協(xié)同作用，有產(chǎn)生治療作用的有效成分，也有目前認(rèn)為沒有生物活性的無效成分， 另外，中藥材中有效成分和無效成分的概念也是相對(duì)的，一種化學(xué)成分在一種藥材中是有效成分，在另一種藥材中也可能是無效成分。 因此，中藥制劑的研究難以將12中成分作為療效指標(biāo)成分，應(yīng)對(duì)中藥制劑的質(zhì)量分析進(jìn)行綜合考慮。2、中藥制劑組方的原則性和規(guī)律性中藥制劑是嚴(yán)格遵循中醫(yī)理論和用藥原則組方的，各味

4、藥材在處方中地位不同，有君、臣、佐、使分，在進(jìn)行質(zhì)量分析時(shí)，首先進(jìn)行組方分析，通過組方分析選擇君藥、貴重藥和劇毒藥確立分析方法君藥無明顯特征或有效成分不明，難以分析時(shí)，可考慮分析臣藥及其他藥物。 其次，檢測(cè)毒藥、劇藥的成分，為了達(dá)到臨床用藥的安全，現(xiàn)在多根據(jù)制劑中某些藥味有效成分的特性建立控制方法，分析主藥或藥群的有效成分進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。3、中藥制劑中原藥源與炮制差異中藥制劑中原藥源差異較大，分析時(shí)應(yīng)考慮藥源與炮制等方面的影響。 中藥種類繁多，同名異物、同物異名現(xiàn)象較多，藥材的規(guī)格、產(chǎn)地、生長(zhǎng)環(huán)境、藥用部位、采收季節(jié)和加工方法等影響藥材中有效成分的含量，影響中藥制劑的質(zhì)量和臨床治療效果。 現(xiàn)代研

5、究表明，不同采收期中藥有效成分含量差異較大，如薄荷中薄荷醇在秋葉變黃時(shí)含量最高，丹參中有效成分丹參在11、12月含量最高。 此外，中藥材經(jīng)過加工炮制，其化學(xué)成分、性味、藥理作用等方面會(huì)發(fā)生一定變化，為了保證中藥制劑的質(zhì)量，中藥材必須嚴(yán)格遵守中藥炮制規(guī)范，嚴(yán)格控制炮制工藝、成品質(zhì)量。4、中藥制劑的劑型、生產(chǎn)工藝及輔料的多樣性包括同一中草藥不同的中藥制劑，生產(chǎn)工藝的差異均影響制劑中化學(xué)成分的含量。 中藥制劑劑型很多，傳統(tǒng)的劑型有丸、散、膏、丹、酒、湯、茶、錠等現(xiàn)代新劑型有合劑、酊劑、顆粒劑、片劑、針劑等，由于各劑型制造方法不同，存在狀態(tài)不同，劑型的多樣性有些中藥制劑生產(chǎn)工藝復(fù)雜，影響因素多，即使在

6、同一批次、同一生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，如果技術(shù)有些差異，也難以保證不同批次間化學(xué)成分的一致性。 此外，中藥制劑中使用的輔料如蜂蜜、白玉粉、植物油等，對(duì)質(zhì)量分析有一定影響，多采用提取、分離、凈化等繁瑣的預(yù)處理，排除干擾，得到正確的分析結(jié)果。 因此，分析方法除考慮方法的專業(yè)性、敏銳性外，還應(yīng)注意藥劑在制劑中的存在形式、對(duì)輔料測(cè)定的影響及各成分之間的干涉。 對(duì)于不同的技術(shù)、劑型和輔料等，必須選擇合適的分析方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目。 制劑中含有中草藥粉末時(shí)，植物組織的特征仍然存在，為了進(jìn)行可以用顯微法鑒別的化學(xué)成分分析，需要從植物細(xì)胞中提取被測(cè)定成分。 制劑由藥材提取物、浸出物制成時(shí)，理化分析法是其主要分析方法。5、中藥制劑

7、分析方法的先進(jìn)性是中藥材的品種多、來源復(fù)雜，即使是同一品種，由于產(chǎn)地、生態(tài)環(huán)境、栽培技術(shù)、加工方法等的不同，品質(zhì)也有差異，中藥制劑的組成非常復(fù)雜，各成分的含量高低不同，大多數(shù)成分的含量比較低，有些成分的含量非常低，為10萬主要采用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)進(jìn)行分析，如色譜和連用技術(shù)、藥理和生物測(cè)定技術(shù)以及中藥指紋圖譜研究技術(shù)等。二、影響中藥制劑質(zhì)量的因素中藥制劑的原料中藥材多為來自自然界的植物、動(dòng)物、礦物，因此中藥處方及中藥材的原料及包裝材料、劑型和生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量監(jiān)測(cè)措施、現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施等因素均影響其質(zhì)量。1、處方是影響中藥制劑療效的主要因素，不論古方、驗(yàn)方、醫(yī)院協(xié)定處方，在制劑配方前要對(duì)處方中藥味、

8、各藥味間用量的比例及日服量進(jìn)行篩選，使處方盡量精煉、嚴(yán)格，符合中醫(yī)辨證治療、處方藥的原則因此，處方是中藥制劑研究的基礎(chǔ)和依據(jù)，但值得注意的是，尋找治百病的處方不科學(xué)，只有對(duì)某些疾病和疾病有特效的處方才是好處方。2、原料及包裝材料的原料、輔料是中藥制劑生產(chǎn)的基礎(chǔ)物質(zhì)，是制劑生產(chǎn)的首要關(guān)系。 其質(zhì)量狀況直接影響藥品的質(zhì)量。 尤其是中藥來源復(fù)雜，采集季節(jié)、產(chǎn)地、貯藏、煎劑炮制質(zhì)量等直接影響中藥制劑產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。 以中國(guó)藥典黃芪甲苷為黃芪藥材質(zhì)量指標(biāo)成分，研究表明河南產(chǎn)蒙古黃芪和甘肅產(chǎn)蒙古黃芪甲苷含量相差9倍。 因此，重視制劑的質(zhì)量，必須從生產(chǎn)制劑的基礎(chǔ)物質(zhì)中抓取，通過嚴(yán)格、科學(xué)、系統(tǒng)的

9、管理，可從采購(gòu)、檢驗(yàn)、入庫(kù)、儲(chǔ)存、分發(fā)等方面對(duì)原料、輔助材料和包裝材料進(jìn)行管理3、原料藥采收季節(jié)和時(shí)間、炮制和貯藏采收時(shí)間中藥質(zhì)量的好壞取決于有效物質(zhì)含量的多少，有效物質(zhì)含量的高低與產(chǎn)地、采收季節(jié)、時(shí)間、采收方法密切相關(guān)。 現(xiàn)代研究表明，不同采收期中藥有效成分的含量差異很大，如以總黃酮和淫羊藿苷含量為指標(biāo)成分的淫羊藿藥材，測(cè)定了吉林省臨江野生淫羊藿不同采收期地上部分總黃酮和淫羊藿苷的含量， 不同采收期淫羊藿苷含量在0.2630%至3.8133%之間，綜合考慮總黃酮含量為6.360%的淫羊藿苷含量和總黃酮含量，淫羊藿的最佳采收期最好在9月中旬。加工中藥炮制后，可以使藥材達(dá)到減少或消除毒性或副作用

10、、改變或緩解藥物性能、增強(qiáng)療效、凈制、保存制劑和藥效等目的，這是中藥用藥的特點(diǎn)，因處方、劑型而有不同炮制的要求和方法。 中藥飲片能否炮制炮制規(guī)范直接影響中藥制劑的臨床治療效果和臨床安全。煎劑貯藏保管中藥的性狀及其含有的成分是決定該藥材質(zhì)量的主要標(biāo)志。 儲(chǔ)藏保管的好壞直接影響主要成分和性狀的變化。 中藥由于含有不同的化學(xué)成分和外界氣溫、濕度、日光和空氣的影響，如果儲(chǔ)存不當(dāng)，將發(fā)生蟲蝕、霉菌、油膩、變色、氣味散失等變異現(xiàn)象，直接影響藥材的質(zhì)量，關(guān)系到臨床藥品的安全和治療效果。4、劑型和生產(chǎn)技術(shù)中藥制劑的劑型是影響中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性、有效成分的洗脫和吸收、藥物顯著效果快慢強(qiáng)弱的重要因素，即劑型與制劑

11、療效直接相關(guān)。 因此，臨床上需要防治疾病，必須根據(jù)處方藥物及有效成分的性質(zhì)和生產(chǎn)技術(shù)水平及條件選擇劑型。中藥制劑多選擇適當(dāng)?shù)娜軇┖头椒?，提取有效成分，進(jìn)一步純化制成制劑，在臨床應(yīng)用中發(fā)揮治療和調(diào)節(jié)作用。 提取過程中，藥材的浸漬、選擇的溶劑、提取方法和時(shí)間、精制的方法和操作、制備過程中的干燥方法、成型方法、包裝以及操作者的操作方式等都影響著中藥制劑的質(zhì)量，影響著臨床效果。 構(gòu)成制劑工藝的要素很多，如粉碎、提取、分離除去、濃縮、干燥以及制劑造型的對(duì)象方法、工藝條件等，必須不斷地通過實(shí)驗(yàn)選擇工藝。 目前如何將低溫萃取、超臨界萃取、微膠囊、微球、脂質(zhì)體技術(shù)、離心分離技術(shù)、超濾技術(shù)等應(yīng)用于中藥制劑是中藥

12、制劑工藝現(xiàn)代化的關(guān)鍵，生產(chǎn)工藝對(duì)藥物制劑療效的影響也可概括在以下三個(gè)方面25、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量監(jiān)測(cè)措施的質(zhì)量是療效的保證，是技術(shù)的體現(xiàn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品質(zhì)量?jī)?yōu)劣的指標(biāo)，中藥的生產(chǎn)現(xiàn)代化和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)化是中藥發(fā)展的關(guān)鍵，中藥的有效成分復(fù)雜，療效通過傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的積累，作用于人體強(qiáng)調(diào)整體性、互補(bǔ)性、協(xié)調(diào)性， 并且由于目前中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平相對(duì)較低，結(jié)合現(xiàn)代分析技術(shù)手段和傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒定，指導(dǎo)生產(chǎn)操作，制定反映產(chǎn)品內(nèi)質(zhì)量均一性、有效性、穩(wěn)定性、重現(xiàn)性的多元化控制指標(biāo)，是提高中藥制劑質(zhì)量，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化的重點(diǎn)和難點(diǎn)。 現(xiàn)代分析方法和技術(shù)在中藥制劑質(zhì)量管理方面得到了擴(kuò)大應(yīng)用，中國(guó)藥典 2010年版對(duì)部分常用飲片和

13、毒性藥材制定了相應(yīng)的內(nèi)在質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)。 中藥指紋圖譜技術(shù)的應(yīng)用，可以對(duì)中藥制劑生產(chǎn)用原料、中間體、成品進(jìn)行定性、定量檢測(cè)，有效鑒別中藥材的產(chǎn)地和真?zhèn)危O(jiān)督生產(chǎn)過程規(guī)范的有無，良好地控制制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。6、現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施滿足質(zhì)量要求的現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施是提高中藥制劑質(zhì)量的保證，現(xiàn)場(chǎng)設(shè)置的修訂、空氣凈化技術(shù)的應(yīng)用、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的設(shè)置和管理以及設(shè)備的選擇、安裝、維護(hù)不影響中藥制劑的質(zhì)量。 中藥制劑生產(chǎn)單位要不斷更新設(shè)備，采用比較成熟的現(xiàn)代噴霧干燥技術(shù)、高速離心技術(shù)及先進(jìn)的檢測(cè)儀器等手段，除去更完整的無效成分，使中藥制劑三效(高效、速效、長(zhǎng)壽命)、三小(服用量少、毒性小、副作用小)、五便利因此，生產(chǎn)企業(yè)必須堅(jiān)定按照GMP

14、組織生產(chǎn)質(zhì)量第一的思想，生產(chǎn)中嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)技術(shù)規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的質(zhì)量管理部門要加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)，控制有效成分的穩(wěn)定性，保證最終產(chǎn)品批次間的質(zhì)量統(tǒng)一。三、中藥指紋圖譜中藥指紋圖譜(traditionalchinesemedicinefingerprint )是在中藥材或中藥制劑經(jīng)過適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段得到可標(biāo)定該中藥材或中藥制劑特性共有峰的圖像，即采用現(xiàn)代分析技術(shù)進(jìn)行中藥化學(xué)中藥指紋圖譜是現(xiàn)代中藥鑒別新技術(shù)，是一種綜合、可量化的鑒定手段，在中藥化學(xué)成分系統(tǒng)的研究基礎(chǔ)上，主要用于評(píng)價(jià)中藥材及中藥制劑半成品的質(zhì)量真實(shí)性、優(yōu)良性和穩(wěn)定性，進(jìn)行藥材的栽培、栽培、引

15、進(jìn)、 為提供從中藥生產(chǎn)過程中技術(shù)規(guī)范和優(yōu)化到制定產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全方位質(zhì)量保證，中藥指紋圖譜是研究道地草藥、珍稀草藥替代品和草藥真?zhèn)舞b別的依據(jù)。指紋圖譜技術(shù)是目前技術(shù)條件下進(jìn)行中藥材、中藥質(zhì)量控制的最佳解決方案。 現(xiàn)代分析技術(shù)有光譜、色譜、光譜、核磁共振、x射線衍射等和各種連用技術(shù)。(1)、中藥指紋圖譜特點(diǎn)；中藥指紋圖譜是一種綜合定量的鑒別手段。 “整體性”和“曖昧性”是其特征。 所謂整體性，就是將得到的指紋圖像作為整體進(jìn)行考察，不能根據(jù)其中各個(gè)峰的有無、峰的高低以及峰面積的大小來判斷檢查品的質(zhì)量。 所謂模糊性，是指?jìng)€(gè)體樣品本身存在差異，難以正確測(cè)定，大部分指紋圖像本身也存在模糊性，不能保證所得

16、指紋圖像中不重疊每一個(gè)峰值，也不保證所得圖像中包含樣品的所有特征，而且根據(jù)實(shí)驗(yàn)條件得到的圖像存在很大差異。 但是，如果圖像中的重要部分能夠被包圍，則可以進(jìn)行樣本的質(zhì)量管理。 因此，中藥指紋圖譜不僅可以發(fā)展為中藥質(zhì)量控制模式和技術(shù)，還可以發(fā)展為利用各種指紋圖譜進(jìn)行中藥理論(復(fù)雜系統(tǒng))和新藥開發(fā)的研究系統(tǒng)和研究模式。(二)、制定中藥指紋圖譜的原則和意義；1、制作中藥指紋圖譜原則在系統(tǒng)化學(xué)成分研究和藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)上，制作中藥指紋圖譜應(yīng)遵循以下三項(xiàng)原則：(1)系統(tǒng)性：指紋圖譜反應(yīng)的化學(xué)成分應(yīng)包括中藥中多種成分的分類或指標(biāo)成分的全部。 人參中的有效成分如果是人參皂苷，在指紋圖譜考察中必須盡可能多地反應(yīng)其中的皂苷成分，有效成分復(fù)雜，如銀杏葉中的有效成分是黃酮和銀杏內(nèi)酯類，對(duì)這兩種成分指紋圖譜可以用兩種方法分析，最終(2)特異性：指紋圖譜是中藥自身的“化學(xué)編碼”，其反映的化學(xué)信息(表現(xiàn)為保留時(shí)間或比位移值)具有很高的選擇性，能夠根據(jù)指紋圖譜的特異性有效地鑒別中藥的真?zhèn)巍?yōu)劣或產(chǎn)地。(3)重現(xiàn)性(操作性):指制作的指紋圖像、不同的操作者、不同的實(shí)驗(yàn)室，如果在規(guī)定的方法和條件下在允許的誤差范圍內(nèi)，可以得到相同的結(jié)果，指紋圖像的通用性和實(shí)用性得到保證。2 .制定指紋圖譜意義指紋圖譜是對(duì)中藥質(zhì)量管理的補(bǔ)充和提高。 理想的指紋圖譜不僅可用于定性鑒別，也可用于正確的定量