1、關注糖尿病用藥安全 解析降糖藥不良反應 宋慧玲 山東大學第二醫(yī)院內分泌科,警示！,據國家衛(wèi)生部門統計，中國每年平均因用藥失誤而致死的人數多達19萬 據國外有關文獻報道、藥物不良反應(ADR)的發(fā)生率如下： 1、住院病人：1020% 2、住院病人因ADR死亡率0.242.9% 3、因ADR而住院的病人0.35.0%,我國處于藥品安全問題高發(fā)期,*中國藥監(jiān)局網,2006年國家藥監(jiān)局藥品不良反應監(jiān)測中心共收到藥品不良反應病例報告近37萬份，全國每百萬人口平均藥品不良反應病例報告284份 2009年4月22日，國家藥監(jiān)局發(fā)布2009年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告。報告顯示，2009年全國共收到藥品不良

2、反應事件報告表638996份。,我國處于藥品安全問題高發(fā)期,其中來自醫(yī)療機構540,717份，占84.6%； 來自藥品生產經營企業(yè)78,665份，占12.3%； 來自個人19,614份，占3.1%。 化學藥品的病例報告數占總報告數的86.7%，共涉及3100余個品種， 其中生物制品的病例報告占化學藥品報告的1.1%；中藥的病例報告占總報告數的13.3%，涉及2600余個品種， 其中中成藥占99.5%，湯劑和飲片不足0.5%?；瘜W藥品報告是構成主體，,我國處于藥品安全問題高發(fā)期,我國藥品不良反應/事件報告中最常見的藥物是抗感染藥，2009年此類藥物的報告數量仍然占首位，達到了化學藥品的55.2%

3、；其次是心血管系統用藥，占化學藥品的7.6% 事件發(fā)生最多的劑型為注射劑 2009年藥品不良反應/事件報告的劑型分布以注射劑為主，占59%，口服制劑占37%，其他制劑占4%。化學藥、中成藥的藥品不良反應/事件報告中，注射劑占有比例分別為61%和52%，,藥品的不良反應（ADR）,WHO對藥物不良反應做了如下定義： 在疾病的預防、診斷、治療或調節(jié)生理機能時應用合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應，稱為藥物的不良反應（排除用藥過量、用藥不當所致的藥物反應）,藥品的不良反應（ADR）,分類： 1、副反應：藥物在治療劑量時與治療目的無關的藥理學作用所引起的反應。即使劑量并不過

4、大，仍屬治療劑量，也可引起某些與治療目的無關的作用。如阿托品治療胃腸絞痛，可以緩解疼痛，可是同時又引起口干；氯丙嗪有抗精神病作用，但長期應用可引起39的病人出現震顫、肌肉抽搐等反應。這就叫做“副作用”。 2、毒性反應：指藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產生的有害作用。一般是由于病人的個體差異，病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加而引起的。 劑量過大引起的毒性反應稱急性中毒，長期應用引起的毒性反應稱慢性中毒.如：如保太松有時可引起肝炎、血尿；鏈霉素對第八對顱神經的損害引起耳聾。這就叫做“毒性反應”。,藥品的不良反應（ADR）,3、后遺效應：停藥后仍殘留在體內的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥

5、物效應稱為后遺效應，如催眠藥于次晨出現的乏力、困倦現象。 4、特異質反應/特異反應性:是指藥物引起的一類遺傳學性異常反應，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應變異的個體，是指個體對某些藥品特有的異常敏感性。該反應與遺傳有關，與藥理作用無關，大多是由于機體缺乏某種酶，使藥品在體內代謝受阻而致。如乙?；溉狈φ?，服用異煙肼后易出現多發(fā)性神經炎，服用肼屈嗪后易出現全身性紅斑狼瘡樣綜合征。乙酰膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長了肌肉松馳作用而常出現呼吸暫停反應。,藥品的不良反應（ADR）,5、變態(tài)反應/過敏反應:藥物的過敏反應是指機體因事先致敏而對某藥或結構與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應，它與藥物的劑

6、量無關，見于有特異體質的患者。如青霉素僅用幾十單位，在少數病人卻可以引起皮疹、發(fā)熱、甚至發(fā)生休克，這就是抗原抗體結合的變態(tài)反應 6、停藥反應/撤停反應:指突然停藥后原有疾病加劇。見于長期使用某種藥品，機體對藥品產生了適應性，一旦停藥或減量過快使機體調節(jié)功能失調，而導致的功能紊亂，病情或癥狀反復，病情加重等現象，稱為撤藥反應。 如長期應用糖皮質激素的病人.。,藥品的不良反應（ADR）,7、特殊毒性:致畸、致癌和致突變作用,是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質或遺傳物質在細胞的表達所發(fā)生的相互作用的結果。 如：長期服用解熱鎮(zhèn)痛藥并引起腎肝損害的患者中，腎盂癌或膀胱癌的發(fā)病率約為95，這種情

7、況在老年人身上尤其容易發(fā)生。 廣泛用于婦科病、前列腺肥大或前列腺癌等病癥治療的乙烯雌酚，可誘發(fā)卵巢癌，男性患者如每日服用05毫克以上，連服數年可誘發(fā)腎上腺瘤。 鎮(zhèn)靜安眠藥物中的魯米耶，男性激素中的甲基睪丸酮、蛋白質同化激素中的苯丙酸諾龍和康復龍與被黃曲霉素污染的食物或酒類并用可以誘發(fā)肝癌。 保太松，能抑制骨髓造血功能，可能造成白血病。,藥品安全問題是患者死亡的重要原因,不良 反應,WHO數據顯示： 全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致,住院患者ADR死亡率0.32%1,每年致死性ADR超過1萬例1,居人口死亡原因排名第4位1,ADR中處方藥占97.4%2,每年因不良反應入

8、院250萬3,每年因不良反應死亡19.3萬3,美 國,中 國,1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200. 2.國家食品藥品監(jiān)督管理局官方數據 3.楊建哲等. 延安大學學報（醫(yī)學科學版）,2006;4:79.,ADR：不良反應,反應停導致的海豹兒,糖尿病患者關注藥品安全,終身服藥,老年人居多數,并發(fā)癥,服用多種藥物,關 注,患 者,降糖藥中的嚴重不良反應事件,心血管死亡風險增加,甲磺丁脲1,2,嚴重乳酸酸中毒,苯乙雙胍3,肝衰竭,曲格列酮4,心血管死亡風險,Muraglitazar5,1.王燕燕，中華內分泌代謝雜志 2002;18(1):76-77. 2.

9、 Meinert CL. Diabetes 19 (Suppl.2):785830, 1970. 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466. 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6.,重視降糖藥安全性迫在眉睫,2004年美國毒物控制中心協會（AAPCC）毒副作用數據,解析降糖藥ADR,雙胍類苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍 促胰島素分泌劑:磺脲類

10、、非磺脲類（格列奈類）優(yōu)降糖、達美康等，瑞格列奈、那格列奈 噻唑烷二酮類（TZD）-胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮 胰島素 a-糖苷酶抑制劑拜糖平（阿卡波糖）,作用機制 改善周圍組織胰島素受體與胰島素的結合，改善胰島素抵抗 增加基礎狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用 抑制肝糖的產生和輸出 增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝 適應癥：2型糖尿病、可聯合磺脲類及胰島素治療糖尿病,雙胍類,乳酸性酸中毒是雙胍類最嚴重的不良反應 苯乙雙胍由于出現嚴重的乳酸酸中毒，國外已退市 二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率為3/10萬人年，死亡率是50。 胃腸道反應最常見 血管內造影前后48小時暫停服用 肝功能不全患者禁用

11、腎功能不全患者禁用 嚴重心肺疾病患者慎用 心衰患者禁用,雙胍類的不良反應,血清肌酐水平1 男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/L) 肌苷清除率60ml/min2,腎功能不全患者禁用二甲雙胍,禁用二甲雙胍,肝功能不全患者禁用二甲雙胍,禁用二甲雙胍,雙胍類藥物引起乳酸酸中毒,增加葡萄糖在組織的利用，降低血糖 抑制肌細胞中微粒體膜的磷酸化作用，提高糖的無氧酵解 阻止肝細胞胞漿中丙酮進入微粒體，抑制肝臟和肌肉等組織攝取乳酸，導致乳酸增加 伴有肝、腎功能不全的糖尿病患者更易發(fā)生,雙胍其他注意事項,不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應慎用 65歲以上老年患者慎

12、用 不推薦80歲以上的患者使用 與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加 地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉運系統，二者合用時應密切監(jiān)測腎功能 二甲雙胍可增加華法令的抗凝傾向,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（TZD,作用機制： 增加對胰島素的反應 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放 常用藥物： 1、曲格列酮 2、羅格列酮（文迪亞） 3、吡格列酮：艾可拓、頓靈,曲格列酮因肝衰竭而退出市場（2000）,死亡 肝移植 重度肝炎 死亡 美 國 日 本,2007年羅格列酮事件,2007年6月5日，英國最大的制藥企業(yè)葛蘭素史克對外公布“羅格列酮對糖尿病患者的心血管影響和血糖控制”臨床研究（RECORD）的階段性分析結果，

13、提出服用文迪亞的糖尿病患者有很高的心衰和死亡風險。這一結果發(fā)表在6月5日出版的新英格蘭醫(yī)學雜志NEJM上 以后繼續(xù)進行中期臨床試驗結論顯示：在因心臟病事件住院和死亡方面羅格列酮組和對照組之間沒有顯著差異；但是，在羅格列酮組出現顯著高的充血性心衰，與藥物已知的導致液體儲留有關。,TZD的不良反應水鈉潴留,機制不明,血管擴張,直接血管活性效應,毛細血管內皮細胞通透性,可能原因1,水腫和體重增加 加重心衰風險,水腫患者慎用 心衰NYHA分級和級密切監(jiān)測 有心衰危險的患者密切監(jiān)測 心功能NYHA、級心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,水鈉潴留,水鈉潴留,干細胞,脂肪細胞,脂肪組織增加,體重增加,T

14、ZD,TZD的不良反應體重增加,TZD不良反應,肝毒性是嚴重不良反應 常見不良反應是水鈉潴留 增加心血管風險 心衰患者禁用 肝功能不全患者禁用 腎功能不全患者慎用 嚴重心臟疾病患者慎用,胰島素促分泌劑,磺脲類:優(yōu)降糖（消渴丸）、達美康、糖適平、 美吡達、格列美脲等 格列奈類:瑞格列奈（苯甲酸衍生物）、那格列奈 （D-苯丙氨酸衍生物）,電壓依賴的 Ca2+ 通道開放,促泌劑誘導的胰島素分泌,促泌劑直接阻斷KATP通道,胰島素釋放,胰腺B細胞,只要是促泌劑，就要通過刺激細胞起作用； 只要是促泌劑，就會引起低血糖。,促泌劑,胰島細胞,分泌,胰島素,促進,腎臟或肝臟功能不全 年紀較大,低血糖,促泌劑不

15、良反應：低血糖,營養(yǎng)不良 身體狀態(tài)有改變患者 腎上腺功能不全 垂體機能減退患者 不按時用餐,血糖下降,慎用促泌劑,促泌劑,胰島細胞,分泌,胰島素,促進,糖得到充分的利用 脂肪和蛋白質的合成量增加,促泌劑不良反應：體重增加,體重增加,UKPDS研究結果顯示，磺脲類藥物使患者平均體重增加約1.7 kg ADOPT研究6年結果顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%,-糖苷酶抑制劑阿卡波糖,僅12的活性制劑經腸道吸收入血 幾乎不經腎臟排泄，對肝、腎影響小 輕、中度肝、腎損傷的患者無需調整劑量 與其他藥物的相互作用較少 副作用胃腸道腹脹、腹瀉等 手術后及孕婦禁用,降糖,增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝,增

16、加脂肪的合成和葡萄糖的代謝,胰島素,增加肝糖原的生成,胰島素的作用機制,胰島素,胰島素,血糖穩(wěn)態(tài)失衡,胰島素的不良反應：低血糖,胰島素能否增加腫瘤的風險,2009年6月26日歐洲糖尿病研究學會（EASD）的官方期刊糖尿病學（Diabetologia）刊登了4項回顧性隊列研究，其中3項研究的結果提示胰島素類似物-甘精胰島素可能與糖尿病患者的腫瘤風險增加相關。 引發(fā)了醫(yī)學界和公眾對于甘精胰島素安全性的關注。歐洲糖尿病學會（EASD）、美國糖尿病協會（ADA）、國際糖尿病聯盟（IDF）、歐盟藥品管理局（EMEA）和美國食品藥品管理局（FDA）等權威組織相繼發(fā)表聲明，認為這些研究方法存在缺陷，結果不一

17、致，因此不具結論性 中華醫(yī)學會糖尿病學分會在同年7月份也發(fā)表聲明。,胰島素能否增加腫瘤的風險,胰島素自二十年代開始用于糖尿病的治療迄今已經八十多年的歷史，研發(fā)經歷了兩次飛躍，一次從動物胰島素到人胰島素的飛躍，第二次，是從人胰島素到胰島素類似物的飛躍。 胰島素的安全性是研發(fā)過程中要考慮的一個非常重要的方面，它包括分子安全性和代謝安全性，分子安全性是指促有絲分裂和遺傳毒性必須至少和人胰島素一樣，代謝安全性是指低血糖的風險必須低于或等于人胰島素。 目前有關胰島素促有絲分裂作用的研究僅限于體外細胞系的研究，而體外細胞學試驗結果不能代表在體內具有相似的作用機制，臨床中這種安全性和相關性有待于進一步的研究。,胰島素：其它不良反應,水腫（4-6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人體重增加 皮下脂肪萎縮或肥大 過敏 胰島素耐藥,胰島素列藥物不良事件和用藥錯誤首位,引起不良事件排名前10位藥物 1. 胰島素(8%) 2. 抗凝藥(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧芐氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氫可酮/對乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 對乙酰氨基酚(1.8%) 9. 頭孢氨芐(1.6%) 10