1、第十章 生化遺傳學,基因決定蛋白質(zhì)的合成,基因突變,基因突變導致蛋白質(zhì)合成異常引起的疾病,蛋白缺陷,機體病變,分 子 病,基因決定蛋白質(zhì)的合成,血紅蛋白病,血漿蛋白病,酶蛋白病,受體蛋白病,膜轉(zhuǎn)運載體蛋白病,10.1 血紅蛋白及其基因突變導致的疾病,發(fā)病率較高,地 位 特 殊,估計全世界血紅蛋白致病基因攜帶者超過5%,蛋白結(jié)構(gòu)最早被揭示，人類珠蛋白基因最早被克隆，分子和生化變異機制被清楚揭示。,10.1.1 正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,6種: 、（G、A）、,血紅蛋白功能,血紅蛋白結(jié)構(gòu),珠蛋白肽鏈類型,機體輸送氧氣,肽鏈+血紅素 血紅蛋白單體4 血紅蛋白,10.1.1 正常人體血紅蛋白的

2、結(jié)構(gòu)和遺傳控制,高度保守 鏈42位苯丙氨酸和鏈92位組氨酸,珠蛋白肽鏈,珠蛋白肽鏈,和鐵相結(jié)合的位置,鏈長141個氨基酸,、類鏈長146個氨基酸,10.1.1 正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,血紅蛋白類型,10.1.1 正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因結(jié)構(gòu), 基因, 基因, 基因, 基因,基因,基因,10.1.1 正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,珠蛋白基因結(jié)構(gòu),10.1.1 正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇,10.1.1 正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,位點控制區(qū) (-LCR)： 16號染色體短臂基因5端上游40kb處。

3、,位點控制區(qū) (-LCR)：11號染色體短臂基因上游20kb處。,LCR作用：調(diào)控基因正常表達量和表達時相,10.1.1 正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,提供一個開放的染色質(zhì)區(qū)域，使轉(zhuǎn)錄因子與基因簇中調(diào)節(jié)元件接觸； 它是基因簇中基因轉(zhuǎn)錄的超級增強子,LCR調(diào)控機制：,10.1.1 正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制,和珠蛋白基因簇中53基因的排列順序與它們在個體發(fā)育中的表達順序相同。,10.1.2 血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型的遺傳效應,引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型 影響氧轉(zhuǎn)運的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型 造成地中海貧血樣表現(xiàn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,血 紅 蛋 白 病,血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型

4、類型,血紅蛋白基因突變后改變珠蛋白的結(jié)構(gòu),1000多個血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型，近半數(shù)可致病,10.1.2.1 引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,HbS即鐮狀細胞血紅蛋白,鐮狀紅細胞變形能力下降，單個細胞不能通過毛細血管，血流被阻斷，局部缺血。,溶解度只有正常的1/5，在低氧分壓狀態(tài)下HbS分子聚集成桿狀多聚體或纖維狀，使紅細胞鐮變,AR遺傳病，雜合子個體兼有兩種血紅蛋白HbA （ 2A 2）和HbS（ 2S 2）,主要分布在非洲，散發(fā)于地中海和印度,鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代(GAGGTG: 谷纈),10.1.2.1 引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,溶解度降低，結(jié)晶析出，降低了細胞的變形功能

5、，不能通過毛細血管，引起中等程度溶血。,AR遺傳疾病，純合子罹患HbC病。,C的頻率在西非很高,鏈第6位密碼子單個堿基突變造成，使 谷氨酸被賴氨酸取代（谷賴）,HbC,10.1.2.1 引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,四聚體不可溶解，沉淀形成包涵體，即Heinz小體(Heinz body)，破壞紅細胞膜引起溶血,取代后，血紅素易脫離，造成不穩(wěn)定，Hb Hammersmith 的氧親和力也降低，會引起青紫(cyanosis)。,Hb Hammersmith,鏈第42位苯丙氨酸被絲氨酸取代,突變后鏈可形成空間結(jié)構(gòu)，但血紅蛋白很不穩(wěn)定，容易導致溶血。,10.1.2.1 引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)

6、構(gòu)變異型,基因有15 bp的缺失，珠蛋白基因開放讀碼框不變，但缺失了9195位5個氨基酸殘基。,Hb Gun Hill,10.1.2.2 影響氧轉(zhuǎn)運的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,不能攜氧的 高鐵血紅蛋白 (methemoglobin),（oxygen affinity）,增高或降低血紅蛋白的氧親和力,10.1.2.2 影響氧轉(zhuǎn)運的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,Hb Hyde park,Hb Kempsey和Hb Kansas,92位高度保守的組氨酸被酪氨酸取代，產(chǎn)生高鐵血紅蛋白。,Hb Kempsey(99天冬氨酸天冬酰胺)，血紅蛋白處疏松狀態(tài)，氧親和力很高，導致紅細胞增多癥。 Hb Kansas (99天冬氨

7、酸蘇氨酸)，血紅蛋白不能變?yōu)槭杷蔂顟B(tài)，氧親和力很低。攜帶者有青紫。,10.1.2.2 影響氧轉(zhuǎn)運的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,鏈146和147位密碼子（CACUAA）之間插入 2個堿基AC，導致移碼突變，147位終止密碼UAA 變成蘇氨酸的密碼ACU，鏈的長度延長到157個 氨基酸，肽鏈氧親和力隨之增高。,Hb Tak,10.1.2.3造成地中海貧血表現(xiàn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,HbE,大多數(shù)此類突變主要影響 mRNA 或蛋白質(zhì)的合成速率,Hb Lepore和Hb anti-Lepore,26谷賴，珠蛋白的合成速率下降，引起輕度地中海貧血樣表現(xiàn)。最常見的結(jié)構(gòu)異常的血紅蛋白,減數(shù)分裂時和基因間發(fā)生錯配和不等

8、交換，產(chǎn)生兩種不同染色體 一有融合基因，無、基因 另一有融合基因，、基因,10.1.2.3 造成地中海貧血表現(xiàn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型,10.1.3 地中海貧血,地中海貧血 (- thalassemia),地中海貧血 (- thalassemia),地中海貧血(thalassemia)是最常見的人類單基因遺傳病，突變造成血紅蛋白合成障礙或穩(wěn)定性下降，又稱珠蛋白生成障礙性貧血。,正常合成的鏈與合成受抑制的鏈相比會相對增多，在細胞中產(chǎn)生沉淀破壞紅細胞膜，使紅細胞成熟前就被破壞。,10.1.3.1 地中海貧血,地中海貧血,是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，導致珠蛋白鏈合成障礙或穩(wěn)定性下降，體內(nèi)珠蛋白鏈過剩而

9、致病。,缺失型和非缺失型,臨 床 類 型,10.1.3.1 地中海貧血,缺失,0地中海貧血,+地中海貧血,一條16號染色體上的2個基因均缺失或突變而喪失功能，使鏈的合成完全受阻,一條16號染色體只有1個基因缺失或突變，另1個基因能夠發(fā)揮功能,10.1.3.1 地中海貧血,非缺失,終止密碼、5轉(zhuǎn)錄控制信號、外顯子密碼、內(nèi)含子拼接信號和共有順序、外顯子和內(nèi)含子潛在的拼接部位、3多聚腺苷化信號等處的堿基取代、缺失、插入和移碼突變等,10.1.3.1 地中海貧血,地中海貧血基因型與臨床表現(xiàn)型,10.1.3.1 地中海貧血,地中海貧血基因型與臨床表現(xiàn)型,10.1.3.1 地中海貧血,地中海貧血基因型與臨

10、床表現(xiàn)型,10.1.3.1 地中海貧血,地中海貧血基因型與臨床表現(xiàn)型,珠蛋白基因的突變類型,10.1.3.2 地中海貧血,基因突變造成鏈合成減少或不能合成,突變、缺失,重型地中海貧血 地中海貧血性狀,地貧,概 念,分子機制,類 型,0 地中海貧血,+ 地中海貧血,單倍體的突變基因完全不能合成鏈,突變基因造成鏈合成量降低，但仍能合成部分鏈,10.1.3.2 地中海貧血,珠蛋白基因的突變類型,珠蛋白基因的突變類型,不同人種群最常見的地中海貧血突變,10.1.3.2 地中海貧血,重型地中海貧血,亦稱Cooley貧血，患者為純合子,珠蛋白鏈合成減少引起小細胞低色素性溶血性貧血,過多的鏈沉淀下來形成包涵

11、體破壞紅細胞膜,輕型地中海貧血,受累者為雜合子,通常僅有輕度小細胞低色素性貧血，但無明顯臨床癥狀。,10.1.3.2 地中海貧血,10.2血漿蛋白病,血友病A,血友病 B,血友病 C,血友病:凝血因子遺傳性缺乏引起的遺傳性出血 性疾病,反復自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止 體表、體內(nèi)任何部分均可出血。,10.2.2 血友病A,凝血因子即抗血友病球蛋白（AHG）遺傳性缺乏 c具有因子凝血活性 Ag是因子凝血活性的載體蛋白,X連鎖隱性遺傳?；蛭挥赬q28的近側(cè)，長186kb，26個外顯子，編碼2332個氨基酸 。基因突變涉及核苷酸取代、缺失、插入和移碼,累及1/5 0001/10 000的男性。治療

12、主要是輸入人血漿中提煉或通過重組技術(shù)合成的因子,成 分,遺 傳,發(fā)病及治療,10.2.2 血友病B,凝血因子，即血漿凝血活酶成分（PTC）遺傳性缺乏。其主要臨床癥狀與血友病A相同,X連鎖隱性遺傳?；蛭挥赬q27.1-q27.2，長34kb，有8個外顯子，編碼415個氨基酸。突變涉及核苷酸取代、缺失、插入和移碼，其中大部分為核苷酸取代 。,一般輸入因子,成 分,遺 傳,治 療,10.3 酶蛋白病,氨 基 酸 代謝病,糖 代 謝 病,脂 類 代 謝 病,核 酸 代 謝 病,由于基因突變導致酶蛋白分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，產(chǎn)生 先天性代謝缺陷所引起的疾病，又稱先天性代謝病。,藥 物 代 謝 病,維生素代

13、謝病,內(nèi)分泌代謝病,溶酶體沉積病,Contents 2,10.3.1 氨基酸代謝病經(jīng)典型苯丙酮尿癥,苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因發(fā)生突變 PAH缺陷 不能轉(zhuǎn)為酪氨酸 在血中堆積 轉(zhuǎn)氨酶作用下形成苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸,發(fā)生機制,癥狀及影響,皮膚、毛發(fā)和尿呈特殊的霉爛臭味,抑制酪氨酸脫羧酶活性，影響去甲腎上腺素和腎上腺素的合成 ，黑色素合成減少，患者皮膚和毛發(fā)的顏色較淺,抑制L-谷氨酸脫羧酶活性，影響r氨基丁酸的生成，損傷嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng),5-羥色胺脫羧酶活性受抑制，合成少，影響大腦發(fā)育,10.3.1 氨基酸代謝病經(jīng)典型苯丙酮尿癥,分子遺傳,本癥為AR遺傳,PAH 定位于12q24.1，迄今為止

14、已發(fā)現(xiàn)400 多種不同突變,歐洲人群中2/3的突變屬于6種類型,亞洲人群中有近80%為另6種突變,PAH 突變具有種族特異性,10.3.1 氨基酸代謝病經(jīng)典型苯丙酮尿癥,非經(jīng)典型（惡性）苯丙酮尿癥,二氫蝶呤還原酶、三磷酸鳥苷環(huán)水解酶、6-丙酮酸四氫生物蝶呤合成酶缺乏，影響四氫生物蝶呤的含量（PAH輔助因子），苯丙氨酸不能羥化為酪氨酸，苯丙氨酸在體內(nèi)累積，引起非經(jīng)典型或惡性苯丙酮尿癥。,發(fā) 生 機 制,10.3.1.2 眼皮膚白化癥,類型,病因,型遺傳性酪氨酸酶缺乏, 不能把多巴轉(zhuǎn)化為黑色素。型生化病理未明，患者可合成褐黑色素，但真黑色素的生物合成被阻斷。,白化癥有型和型，型為酪氨酸酶陰性，型為

15、酪氨酸酶陽性，型為常見,眼皮膚白化癥,缺乏黑色素，皮膚白皙，頭發(fā)呈淡黃色，眼淺藍色、羞明、視物模糊、可有眼球震顫。日曬皮膚易灼傷，暴露的皮膚易感皮膚癌。此癥的發(fā)病率為l15 000l35 000,常染色體隱性遺傳。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21。型和型不是等位關(guān)系，兩者受控于不同位點，可以互補。,癥狀,遺傳,色素痣是鑒別型酪氨酸酶陽性眼皮膚白化癥的唯一線索。,10.3.2 糖代謝病半乳糖血癥, 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-異構(gòu)酶,半乳糖血癥型,Description of the contents Description of the contents,

16、半乳糖血癥型,半乳糖血癥型,半乳糖血癥,半乳糖1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏 半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等累積 出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力發(fā)育不全等,半乳糖激酶缺乏,半乳糖尿苷-磷酸-4-表異構(gòu)酶,半乳糖血癥,10.3.2.2 粘多糖累積癥,即粘多糖累積癥型 ，遺傳性缺乏-L-艾杜糖苷酸酶導致，-L-艾杜糖苷酸酶基因位于4p16.3,即Hunter綜合征，硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶先天性缺乏，此酶基因位于Xq27.3-q28，XR遺傳。,即Sanfiloppo綜合征，由另外幾種酶缺乏引起,Hurler綜合征,粘多糖累積癥型,粘多糖累積癥型,粘多糖 積累癥,10.3.3 脂代謝病Tay-Sachs病,

17、GM2神經(jīng)節(jié)苷脂在氨基己糖苷酶A( hex A)作用下分解為GM3和N-乙酰氨基半乳糖，若此酶缺乏會導致GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積，故Tay-Sachs病又稱GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積癥或家族性黑朦性白癡。,Tay-Sachs病,脂代謝病Tay-Sachs病,GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積對腦組織的影響最明顯，患兒出生時無異常表現(xiàn)，3至6個月時表現(xiàn)出漸進性的神經(jīng)系統(tǒng)變性退化癥狀，24歲死亡。,有關(guān)基因： HEXA位于15q23-q24，編碼hex A酶的亞基；HEXB位于5q13，編碼hex A酶的亞基； 激活蛋白基因，編碼激活蛋白促進酶和底物的結(jié)合,10.3.4 嘌啉代謝病,Lesch-Nyhan綜合征,XR遺傳

18、，患者遺傳性缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶。此酶催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，形成鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸。若缺乏就使GMP和IMP不能正常合成，進而GMP和IMP對嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的負反饋作用也不能正常發(fā)揮，嘌呤合成加快，尿酸產(chǎn)生也會增多,10.3.4 嘌啉代謝病,致病相關(guān)基因HPRT定位于Xq26-q27，基因突變主要類型有核苷酸的轉(zhuǎn)換、密碼子缺失插入和移碼突變。,臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥（hyperuricacidemia）和尿酸尿（uricaciduria），可導致痛風和腎結(jié)石，患者有舞蹈樣手足徐動、痙攣、智力遲滯等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，

19、甚至強迫性的自殘行為（咬嘴唇和手指）。,10.3.5 卟啉代謝病,急性間歇性卟啉病,急性間歇性卟啉病：是 AD 遺傳疾病，主要癥狀為間歇性神經(jīng)功能障礙。,疾病的發(fā)作可由某些藥物誘發(fā)，類固醇激素和饑餓也可導致患者發(fā)病。,疾病的發(fā)生是由控制血紅素合成的酶即尿卟啉原合成酶缺乏造成的。此酶基因定位于11q23.3-qter.,10.3.6 尿素循環(huán)代謝病,。,精氨酸血癥,氨基酸的代謝產(chǎn)物大部分經(jīng)尿素循環(huán)變成尿素而排出，尿素循環(huán)主要在肝臟中進行，涉及五種酶，任何一種酶的缺乏均影響尿素循環(huán)，使新生兒期或幼嬰期顯示重癥，有昏迷、抽搐或暴死。,尿素循環(huán)最后一步：精氨酸酶分解精氨酸，形成尿素和鳥氨酸。如精氨酸酶缺乏，則血和腦脊液中精氨酸顯著增高，而致精氨酸血癥。,1,2,尿素循環(huán)代謝病,3,主要臨床癥狀是血氨增高引起智力發(fā)育障礙、驚厥、嗜睡、嘔吐。尿中有精氨酸、胱氨酸、賴氨酸、鳥氨酸和瓜氨酸排出。,4,本癥為常染色體隱性遺傳。精氨酸酶基因定位于6q23。,10.4 受體蛋白病,家族性高膽固醇血癥,家族性高膽固醇血癥是由低密度脂蛋白受體（low d